Noliterax 10 mg/2,5 mg comprimate filmate

Prospect Noliterax 10 mg/2,5 mg comprimate filmate

Producator: Les Laboratoires Servier

Clasa ATC: inhibitori ai ECA, în combinaţii, codul ATC: C09BA04.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11146/2018/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11 Anexa 2

Rezumatul Caracteristicilor Produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Noliterax 10 mg/2,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conţine perindopril 6,79 mg echivalent cu perindopril arginină 10 mg şi

indapamidă 2,5 mg .

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de 8 mm și raza de curbură de 11 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Noliterax 10 mg/2,5 mg este indicat ca terapie de substituţie pentru tratamentul hipertensiunii arteriale

esenţiale, la pacienţii deja controlaţi cu perindopril şi indapamidă, administrate concomitent, în aceleaşi

doze.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Un comprimat Noliterax 10 mg/2,5 mg pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte

de masă.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici (vezi pct. 4.4)

La vârstnici, creatininemia trebuie ajustată în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Pacienţii vârstnici pot fi

trataţi dacă funcţia renală este normală şi după luarea în considerare a răspunsului la tratament al

tensiunii arteriale.

Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)

Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei

sub 60 ml/min).

Urmărirea medicală de rutină include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi kaliemiei.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)

Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată nu este necesară ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Noliterax 10 mg/2,5 mg la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu sunt

disponibile date. Noliterax 10 mg/2,5 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

Cu privire la perindopril

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare alt inhibitor al ECA
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociate terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA (vezi

pct. 4.4)

• Angioedem ereditar/idiopatic
• Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Administrarea concomitentă a Noliterax 10 mg/2,5 mg cu medicamente care conțin aliskiren este

contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2)

(vezi pct. 4.5 și 5.1)

• Administrarea concomitentă cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan. Tratamentul cu

Noliterax 10 mg/2,5 mg nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze

a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5)

• Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi

pct. 4.5)

• Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic

funcțional (vezi pct. 4.4).

Cu privire la indapamidă

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare altă sulfonamidă
• Insuficiență renală severă sau moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min)
• Encefalopatie hepatică
• Insuficienţă hepatică severă
• Hipokaliemie

Cu privire la Noliterax 10 mg/2,5 mg

• Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Noliterax 10 mg/2,5 mg nu trebuie utilizat la:

• Pacienţi care efectuează ședințe de dializă
• Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Comune perindoprilului şi indapamidei

Litiu

Asocierea între litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este, de obicei, recomandată (vezi

pct. 4.5).

Cu privire la perindopril

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron ( SRAA )

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei

II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkalemiei și de diminuare a

funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a

SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau

aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată necesară, aceasta trebuie administrată numai sub

supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor

electroliților și tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu

nefropatie diabetică.

Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin

potasiu

De obicei, nu se recomandă asocierea dintre perindopril şi medicamente care economisesc potasiu,

suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu (vezi pct. 4.5).

Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,

trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia

apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţii cu colagenoză vasculară, la

cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau în cazul unei combinaţii a acestor factori

de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat

infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă

perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului

leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu dureri în gât,

febră) (vezi pct. 4.5. și 4.8).

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială si insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză de

arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori

ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor. Pierderea funcției

renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză

de arteră renală unilaterală.

Hipersensibilitate/angioedem

Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii

trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta

poate să apară în orice moment în cursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat

administrarea perindoprilulului şi, înainte de externarea pacientului, trebuie instituită monitorizarea

adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În general, în cazurile în care edemul s-a limitat la

nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis fără tratament, cu toate că antihistaminicele s-au dovedit

utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau

laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituită imediat terapia adecvată, ce

poate include administrarea subcutanată de soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) şi/sau măsuri

care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.

La pacienţii din rasa neagră trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a

angioedemului, comparativ cu celelalte rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot prezenta un risc

crescut de angioedem în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au

prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior

angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C erau în limita valorilor normale.

Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau

intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA.

Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA,

care prezintă dureri abdominale.

Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este

contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu

combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după

administrarea ultimei doze de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt,

terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a

combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitorii NEP (de exemplu, racecadotril), cu

inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu,

linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a

angioedemului (de exemplu, inflamarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență

respiratorie) (vezi pct. 4.5). Inițierea racecadotril, a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus,

everolimus, temsirolimus) și a gliptinelor (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină,

vildagliptină) trebuie să se efectueze cu precauție la un pacient deja tratat cu inhibitor ECA.

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării

Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la

pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de himenoptere

(albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care urmează tratament

de desensibilizare şi trebuie evitată utilizarea acestora la pacienţii la care se administrează imunoterapia

cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA, cât şi tratament

de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului

ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare.

Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei

Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL) cu

dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate

prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare afereză.

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare (de

exemplu AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La

aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte

clase de medicamente antihipertensive.

Aldosteronism primar

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive

care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui

medicament nu este recomandată.

Sarcină

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care

continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o

sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, tratament care trebuie să aibă un profil de

siguranţă dovedit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai

ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi

4.6).

Cu privire la indapamidă

Encefalopatie hepatică

Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice

asemănătoare tiazidelor pot determina encefalopatie hepatică ce poate evolua spre comă hepatică, în

special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă apar aceste reacţii, administrarea diureticului trebuie

întreruptă imediat.

Fotosensibilitate

În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare

tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul

tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea terapiei. Dacă se consideră necesară

reluarea administrării diureticelor, se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la radiaţiile

ultraviolete artificiale UVA.

Precauţii pentru utilizare

Comune perindoprilului şi indapamidei

Insuficienţă renală

În cazurile de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), tratamentul

este contraindicat.

La anumiţi pacienţi hipertensivi fără leziuni renale pre-existente diagnosticate şi la care investigaţiile

diagnostice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale arată insuficienţă renală funcţională, tratamentul

trebuie întrerupt şi poate fi reiniţiat fie cu doze mai mici, fie cu o singură substanţă activă.

La aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a kaliemiei şi

creatininemiei, după două săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de două luni, în timpul perioadei

de stabilitate terapeutică. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă

severă sau insuficienţă renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală.

De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de rinichi

unic funcţional.

Hipotensiune arterială şi depleţie hidroelectrolitică

În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală) există risc

de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice de

depleţie hidroelectrolitică, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături. La

aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor.

Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie salină

izotonă.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.

După reechilibrarea volemică şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reiniţiat, fie cu o doză mai

mică, fie doar cu una dintre substanţele active.

Kaliemie

Combinaţia în doză fixă perindopril cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la

pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricărui medicament antihipertensiv

administrat concomitent cu un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.

Excipienţi

Noliterax 10 mg/2,5 mg nu trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la

galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

Natriemie

Noliterax 10 mg/2,5 mg conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic, ”nu

conține sodiu”.

Cu privire la perindopril

Tuse

Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Tusea

este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui simptom

trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă este preferată, cu toate acestea, administrarea de

inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în

monoterapie sau în asociere.

Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie

hidroelectrolitică etc.)

La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă

cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită a fost observată stimularea în exces a sistemului renină-

angiotensină-aldosteron, în special în decursul depleţiei hidroelectrolitice marcate (regim alimentar

strict restricționat privind sodiul sau tratament diuretic prelungit).

Ca urmare, blocarea acestui sistem cu inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate determina,

în special la prima administrare şi în decursul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a

tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, arătând o insuficienţă

renală funcţională. Uneori, aceasta poate avea un debut acut, cu toate că rar, şi se poate instala după o

perioadă de timp variabilă.

În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.

Vârstnici

Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza inițială este ajustată

ulterior în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie hidroelectrolitică,

pentru a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.

Ateroscleroză

Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor

cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va fi iniţiat cu

doze mici.

Hipertensiune arterială renovasculară

Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii

enzimei de conversie a angiotensinei pot fi benefici la pacienţii cu hipertensiune renovasculară, la care

urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau atunci când această intervenţie

chirurgicală nu este posibilă.

Tratamentul cu Noliterax 10 mg/2,5 mg nu este adecvat la pacienţii cu stenoză de arteră renală

diagnosticată sau suspectată, deoarece tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mai mici decât cele

conţinute de Noliterax 10 mg/2,5 mg.

Insuficiență cardiacă/insuficiență cardiacă severă

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV), tratamentul cu Noliterax 10 mg/2,5 mg nu este

adecvat, deoarece terapia trebuie iniţiată sub supraveghere medicală şi cu doze iniţiale mici. Tratamentul

cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul

ECA trebuie adăugat la beta-blocant.

Pacienţi cu diabet zaharat

La pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent (tendință spontană de creștere a kaliemiei), tratamentul

cu Noliterax 10 mg/2,5 mg nu este adecvat, deoarece terapia trebuie inițiată sub supraveghere medicală

și cu doze inițiale mici.

Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale

sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

Diferenţe etnice

Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul poate fi mai puţin eficace

în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil

din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Chirurgie/anestezie

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de anestezie,

mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale.

Ca urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu durată

lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de intervenţia

chirurgicală.

Stenoză de valvă aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al

ventriculului stâng.

Insuficienţă hepatică

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre

necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este

înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale

valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie

supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).

Hiperkaliemie

Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând

perindopril, inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului.

Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru

dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală, degradare a funcţiei renale, vârstnici

(> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă

acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu

(de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau

substituenţi de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi trataţi cu alte medicamente asociate cu

creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparine, co-trimoxazol, cunoscut și sub denumirea de

trimetoprim/sulfametoxazol, alți inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, acid

acetilsalicilic ≥ 3 g/zi, inhibitori de COX-2 și AINS neselective, medicamente imunosupresoare cum

sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim) și în special antagoniști ai aldosteronului sau

blocantelor receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care

economisesc potasiu sau substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu

insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina

aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiu și blocantele receptorilor pentru

angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ECA și este

necesară monitorizarea potasemiei și a funcției renale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului

şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie efectuată cu

precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.5).

Cu privire la indapamidă

Echilibrul hidroelectrolitic

Natriemie

Echilibrul hidroelectrolitic şi natriemia trebuie determinate înaintea iniţierii tratamentului şi apoi la

intervale regulate. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi, iniţial, asimptomatică şi, ca

urmare, este esenţială determinarea periodică a acesteia. Testele trebuie efectuate mai frecvent la

pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Orice tratament diuretic poate determina

hiponatriemie, uneori cu consecințe foarte grave. Hiponatriemia însoțită de hipovolemie pot fi

responsabile de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă de ioni de clor

poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul sunt ușoare.

Kaliemie

Depleţia de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al

diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor. Hipokaliemia poate provoca tulburări

musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în special în contextul hipokaliemiei severe. Riscul

apariţiei valorilor scăzute ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la

anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează

sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi

pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de

ritm.

De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia este

congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, ca şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru

apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.

În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei

trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului.

Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea

acestora prin instituirea terapiei adecvate. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie

poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este

corectată.

Calcemie

Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot reduce

excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea marcată

a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri,

tratamentul trebuie întrerupt, înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.

Magneziemie

S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară

de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Glicemie

Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special în cazul în care

concentraţia plasmatică a potasiului este mică.

Acid uric

Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.

Funcţia renală şi diureticele

Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor sunt pe deplin

eficace numai în cazurile în care funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (valorile

creatininemiei mai mici de aproximativ 25 mg/l, adică 220 mol/l pentru un adult).

La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, conform

formulei Cockroft:

Cl = (140 – vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei

cr

unde:

• vârsta este exprimată în ani
• greutatea este exprimată în kg
• valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei este exprimată în mol/l

Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei, înmulţind rezultatul

cu 0,85.

Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu la începutul tratamentului cu diuretice, determină

o reducere a filtrării glomerulare. Acesta poate să determine o creştere a concentraţiilor plasmatice ale

ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la

pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava, cu toate acestea, o afecţiune renală preexistentă.

Sportivi

Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina

pozitivarea testelor antidoping.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi închis secundar

Sulfonamidele sau derivații de sulfonamidă sunt medicamente ce pot provoca o reacție idiosincratică,

manifestată prin efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu

unghi închis. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară și apar de

obicei în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la inițierea medicamentului. Netratat,

glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar este

întreruperea administrării medicamentului cât mai rapid posibil. Tratamente medicale sau chirurgicale

prompte pot fi luate în considerare în cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii

de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la

sulfonamide sau peniciline.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Comune perindoprilului şi indapamidei

Asocieri nerecomandate:

Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au observat creşteri reversibile

ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia . Nu se recomandă utilizarea combinaţiei

de perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte necesară,

trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesită prudenţă deosebită:

• Baclofen: creșterea efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizarea tensiunii arteriale şi,

dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

• Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) ( inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi ): când inhibitorii

ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în

dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX şi AINS

neselective) poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a

inhibitorilor ECA cu AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale,

incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute, şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la

pacienţii cu afectare preexistentă a funcţiei renale. Tratamentul concomitent trebuie administrat

cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată

în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent, şi, ulterior,

periodic.

Asocieri care necesită oarecare prudenţă:

• Antidepresive similare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creşterea efectului de scădere a

tensiunii arteriale şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Cu privire la perindopril

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-

angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor

receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor

adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv

insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Medicamente care cresc riscul de angioedem

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată,

deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct 4.3 și 4.4). Tratamentul cu combinația

sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de

perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei

doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitorii mTOR (de exemplu,

sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină,

vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct.4.4).

Medicamente care produc hiperkaliemie

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu Noliterax

10mg/2,5mg poate apărea hiperkaliemie. Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește riscul de

apariție a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu,

spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de

angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus,

trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) deoarece trimetoprimul este cunoscut că

acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Asocierea dintre aceste

medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a Noliterax 10

mg/2,5 mg cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este

considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.

Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3):

• Aliskiren: La pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală, risc de hiperkaliemie, agravare a

funcției renale și creștere a mortalității și morbidității cardiovasculare.

• Tratamente extracorporale: Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu

suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare

(de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor

cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3).

Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de

membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive.

Asocieri nerecomandate:

• Aliskiren: La alți pacienți decât cei cu diabet zaharat sau insuficiență renală, risc de hiperkaliemie,

agravare a funcției renale și creștere a mortalității și morbidității cardiovasculare (vezi pct. 4.4).

• Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină: În literatură

s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau

diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA

şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii

arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),

comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor

de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a

funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

• Estramustină: Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul.
• Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu: triamteren, amilorid), potasiu (săruri):

Hiperkaliemie (cu potențial letal), în special corelată cu insuficiență renală (efect aditiv de creștere

a kaliemiei). Asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus nu este recomandată

(vezi pct 4.4). Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă este indicată, aceste medicamente

trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea

spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi „Asocieri care necesită prudenţă deosebită”.

Asocieri care necesită prudenţă deosebită:

• Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale): Studiile epidemiologice au sugerat că

administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insulină,

antidiabetice orale) poate crește efectul de scădere a glicemiei, cu risc de apariție a hipoglicemiei.

Acest fenomen este mai posibil să apară în timpul primelor săptămâni de tratament asociat și la

pacienții cu insuficiență renală.

• Diuretice care nu economisesc potasiu: Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special

cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după

iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive

poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior

începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.

În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie

de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al

ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior,

fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.

În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA

trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu

economiseşte potasiu administrat concomitent.

În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni

de tratament cu inhibitor al ECA.

• Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă): Eplerenonă sau spironolactonă

la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA: În

tratamentul insuficienţei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie <40%, tratată anterior

cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de

nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului

asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea

atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi, lunar.

Asocieri care necesită oarecare prudenţă

• Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: Utilizarea concomitentă a acestor medicamente

poate creşte efectul hipotensiv al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină,

alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială.

• Alopurinol, medicamente citostatice sau imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare

sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina

creşterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4).

• Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al

anumitor anestezice (vezi pct. 4.4).

• Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
• Aur: reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi

hipotensiune arterială) au fost raportate, rar, la pacienţii trataţi injectabil cu aur (aurotiomalat de

sodiu) la care se administrează concomitent inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.

Cu privire la indapamidă

Asocieri care necesită prudenţă deosebită

• Medicamente care determină torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida

trebuie administrată cu precauţie atunci când este utilizată concomitent cu medicamente care

induc torsada vârfurilor, cum sunt, dar fără a se limita la: medicamentele antiaritmice din clasa Ia

(de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă), medicamentele antiaritmice din clasa III

(de exemplu, amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol), unele antipsihotice: fenotiazine

(de exemplu, clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină),

benzamide (de exemplu, amisulpridă, sultapridă, tiapridă), butirofenone (de exemplu, droperidol,

haloperidol), alte antipsihotice (de exemplu, pimozidă), alte substanţe (de exemplu, bepridil,

cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină,

sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadină). Se recomandă prevenirea

hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar precum şi monitorizarea intervalului QT.

• Medicamente cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului: amfotericină B

(administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă,

laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea

concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar; prudenţă deosebită

în cazul tratamentului cu digitalice. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.

• Digitalice: hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se

recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG și, dacă este necesar, ajustarea

tratamentului.

• Alopurinol: administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de

hipersensibilitate la alopurinol.

Asocieri care necesită oarecare prudenţă

• Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren): Cu toate că asocierile

raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea cu toate acestea hipokaliemie sau

hiperkaliemie (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG

trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea tratamentului.

• Metformin: acidoză lactică din cauza metforminului, determinată de o posibilă insuficienţă renală

funcţională, legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se recomandă

administrarea de metformin în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei depaşeşte

15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.

• Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut

de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate.

Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast iodate.

• Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a calciului.
• Ciclosporină, tacrolimus: risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea

concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.

• Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică): Scădere a efectului antihipertensiv

(retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării,

Noliterax 10 mg/2,5 mg nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină. Noliterax 10 mg/2,5

mg este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.

Noliterax 10 mg/2,5 mg nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de

întrerupere a tratamentului cu Noliterax 10 mg/2,5 mg trebuie luată având în vedere importanţa

tratamentului pentru mamă.

Sarcina

Cu privire la perindopril

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi

pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al

treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în

timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere

mică a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este

considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive

alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este

confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază

terapia alternativă.

La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea

şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea

osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie)

(vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al treilea de sarcină, se recomandă

verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune

arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Cu privire la indapamidă

Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin

de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul

trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-

placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârzierea creşterii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de

reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii.

Alăptarea

Noliterax 10 mg/2,5 mg nu este recomandat în timpul alăptării.

Cu privire la perindopril

Deoarece nu există informații disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării,

perindoprilul nu este recomandat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit

pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.

Cu privire la indapamidă

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman.

Pot să apară hipersensibilitate la medicamente derivate de sulfonamide, hipokaliemie. Nu se poate

exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în timpul alăptării, cu

reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei.

Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării.

Fertilitatea

Comune perindoprilului și indapamidei

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra fertilității

la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Cele două substanțe active, administrate separat sau în combinația în doză fixă Noliterax 10 mg/2,5 mg,

nu au nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi

pot să apară reacţii adverse individuale legate de tensiunea arterială mică, în special la începutul

tratamentului sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive.

Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranță

Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă pierderea

de potasiu determinată de indapamidă. Șase procente din pacienţii trataţi cu Noliterax 10 mg/2,5 mg au

prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l).

Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt :

• pentru perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, afectare a vederii, vertij, tinitus,

hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață,

vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, spasme musculare și astenie.

• pentru indapamidă: hipokaliemie, reacții de hipersensibilitate, în special dermatologice, la

pacienți cu predispoziție la reacții alergice și astmatice, și erupții maculopapulare.

b. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice și/sau în urma utilizării după

punerea pe piață şi au fost clasificate după frecvenţă, astfel:

Foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare

(1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din

datele disponibile).

Clasificarea Reacţii adverse Frecvenţă

MedDRA pe Perindopril Indapamidă

aparate, sisteme şi

organe

Infecții și infestări Rinită Foarte rare –

Tulburări endocrine Sindromul secreției inadecvate de Rare –

hormon antidiuretic (SIADH)

Tulburări Eozinofilie Mai puţin –

hematologice şi frecvente*

limfatice Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Anemie aplastică – Foarte rare

Pancitopenie Foarte rare –

Leucopenie Foarte rare Foarte rare

Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare –

Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare

Trombocitopenie (vezi 4.4) Foarte rare Foarte rare

Tulburări ale Reacții de hipersensibilitate, în – Frecvente

sistemului imunitar special dermatologice, la pacienții cu

predispoziție la reacții alergice și

astmatice

Tulburări Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) Mai puțin –

metabolice și de frecvente*

nutriție Hiperkaliemie, reversibilă la Mai puțin –

întreruperea tratamentului (vezi pct. frecvente*

4.4)

Hiponatriemie (vezi pct. 4.4) Mai puțin Mai puțin frecvente

frecvente*

Hipocloremie – Rare

Hipomagneziemie – Rare

Hipercalcemie – Foarte rare

Hipokaliemie – Frecvente

Tulburări psihice Afectare a dispoziţiei Mai puțin –

frecvente

Depresie Mai puțin –

frecvente*

Tulburări ale somnului Mai puțin –

frecvente

Confuzie Foarte rare –

Tulburări ale Ameţeli Frecvente –

sistemului nervos Cefalee Frecvente Rare

Parestezii Frecvente Rare

Disgeuzie Frecvente –

Somnolenţă Mai puțin –

frecvente*

Sincope Mai puțin Cu frecvență

frecvente* necunoscută

Accident vascular cerebral, posibil Foarte rare –

secundar hipotensiunii arteriale

excesive la pacienții cu risc crescut

(vezi pct. 4.4)

Posibilitatea apariției encefalopatiei – Cu frecvență

hepatice în caz de insuficiență necunoscută

hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4)

Tulburări oculare Afectare a vederii Frecvente Cu frecvență

necunoscută

Miopie (vezi pct. 4.4) – Cu frecvență

necunoscută

Glaucom acut cu unghi închis – Cu frecvență

necunoscută

Efuziune coroidiană – Cu frecvență

necunoscută

Vedere încețoșată – Cu frecvență

necunoscută

Tulburări acustice şi Vertij Frecvente Rare

vestibulare Tinitus Frecvente –

Tulburări cardiace Palpitații Mai puțin –

frecvente*

Tahicardie Mai puțin –

frecvente*

Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare –

Aritmii (inclusiv bradicardie, Foarte rare Foarte rare

tahicardie ventriculară, fibrilație

atrială)

Infarct miocardic, posibil secundar Foarte rare –

hipotensiunii arteriale excesive la

pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Torsada vârfurilor (potențial letală) – Cu frecvență

(vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi efecte aflate Frecvente Foarte rare

în raport cu hipotensiunea arterială)

(vezi pct. 4.4)

Vasculită Mai puțin –

frecvente*

Fenomen Raynaud Cu frecvență –

necunoscută

Hiperemie tranzitorie care apare în Rare* –

special la nivelul feței și gâtului

Tulburări Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente –

respiratorii, toracice Dispnee Frecvente –

şi mediastinale Bronhospasm Mai puțin –

frecvente

Pneumonie eozinofilică Foarte rare –

Tulburări gastro- Dureri abdominale Frecvente –

intestinale Constipaţie Frecvente Rare

Diaree Frecvente –

Dispepsie Frecvente –

Greaţă Frecvente Rare

Vărsături Frecvente Cu frecvență

necunoscută

Xerostomie Mai puțin Rare

frecvente

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Tulburări Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Cu frecvență

hepatobiliare necunoscută

Afectare a funcției hepatice – Foarte rare

Afecțiuni cutanate și Prurit Frecvente –

ale țesutului Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente –

subcutanat Erupţii cutanate maculopapulare – Frecvente

Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin Foarte rare

frecvente

Angioedem (vezi pct. 4.4) Mai puțin Foarte rare

frecvente

Purpură – Mai puțin frecvente

Hiperhidroză Mai puțin –

frecvente

Reacții de fotosensibilitate Mai puțin Cu frecvență

frecvente* necunoscută

Pemfigus Mai puțin –

frecvente*

Agravare a psoriazisului Rare* –

Eritem polimorf Foarte rare –

Necroliză epidermică toxică – Foarte rare

Sindrom Stevens-Johnson – Foarte rare

Tulburări musculo- Spasme musculare Frecvente Cu frecvență

scheletice şi ale necunoscută

ţesutului conjunctiv Posibilitatea agravării lupusului – Cu frecvență

eritematos sistemic acut diseminat necunoscută

preexistent

Artralgii Mai puțin –

frecvente*

Mialgii Mai puțin Cu frecvență

frecvente* necunoscută

Slăbiciune musculară – Cu frecvență

necunoscută

Rabdomioliză – Cu frecvență

necunoscută

Tulburări renale și Insuficiență renală Mai puțin Foarte rare

ale căilor urinare frecvente

Anurie/oligurie Rare* –

Insuficienţă renală acută Rare –

Tulburări ale Disfuncție erectilă Mai puțin Mai puțin frecvente

aparatului genital şi frecvente

sânului

Tulburări generale şi Astenie Frecvente –

la nivelul locului de Dureri toracice Mai puțin –

administrare frecvente*

Stare generală de rău Mai puțin –

frecvente*

Edem periferic Mai puțin –

frecvente*

Pirexie Mai puțin –

frecvente*

Fatigabilitate – Rare

Investigaţii Creştere a uremiei Mai puțin –

diagnostice frecvente*

Creştere a creatininemiei Mai puțin –

frecvente*

Creştere a valorilor serice ale Rare –

bilirubinei

Creștere a valorilor serice ale Rare Cu frecvență

enzimelor hepatice necunoscută

Scăderi ale valorilor hemoglobinei și Foarte rare –

hematocritului (vezi pct. 4.4)

Creștere a glicemiei – Cu frecvență

necunoscută

Creștere a uricemiei – Cu frecvență

necunoscută

Interval QT prelungit pe – Cu frecvență

electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și necunoscută

4.5)

Leziuni, intoxicaţii şi Căderi Mai puțin –

complicaţii legate de frecvente*

procedurile utilizate

*Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane

Descrierea reacțiilor adverse selectate:

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației

plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:

• Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre

pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după

4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei

plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.

• Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre

pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți,

după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei

plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu

greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate

progresa spre anurie (din cauza hipovolemiei). Poate să apară dezechilibru hidroelectrolitic

(hiponatriemie, hipokaliemie).

Abordare terapeutică

Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerat

(ingerate) prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului

hidroelectrolitic, într-o unitate medicală specializată, până la revenirea la normal.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în

supinaţie, având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă în

perfuzie intravenoasă sau se poate utiliza oricare altă metodă de expansiune volemică.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, în combinaţii, codul ATC: C09BA04.

Noliterax 10 mg /2,5 mg este o combinaţie în doză fixă de sare perindopril arginină, un inhibitor al

enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale

farmacologice derivă din cele ale fiecărui component luat separat, alături de cele datorate acţiunii

sinergice aditive a celor două substanţe active atunci când sunt combinate.

Mecanism de acţiune

Cu privire la perindopril

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care

transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează

secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradikininei, o substanţă

vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.

Consecinţele sunt:

• reducerea secreţiei de aldosteron
• creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ
• scăderea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel

muscular şi renal, fără depleţie hidroelectrolitică concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul

tratamentului cronic.

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau normale

ale reninemiei.

Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt

inactivi.

Perindoprilul reduce travaliul cardiac:

• prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului

prostaglandinelor: scăderea presarcinii

• prin scăderea rezistenţei periferice totale: scăderea postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

• o scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept
• o scădere a rezistenţei periferice totale
• o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac
• o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.

Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.

Cu privire la indapamidă

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor

tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară

a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând astfel

diureza şi având un efect antihipertensiv.

Efecte farmacodinamice

Cu privire la Noliterax10 mg/2,5 mg

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Noliterax 10 mg /2,5 mg exercită un efect antihipertensiv

dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau

clinostatism.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie

efectul combinaţiei în doză fixă perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul,

administrat în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng

(IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu

perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg, fie

în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost

ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ-

butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg,

o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţ-

butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20%

la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).

La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu

perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi

pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-11,5;-

5,0), p < 0,0001).

Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu doza de perindopril 8 mg (echivalent cu perindopril

arginină 10 mg)/indapamidă 2,5 mg.

În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost

de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de

-2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de

tratament cu perindopril/indapamidă.

Cu privire la perindopril

Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.

Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine

peste 24 ore.

Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de aproximativ

80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este

menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor principale,

corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o reducere a

hipertrofiei ventriculare stângi.

Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.

Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul

de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.

Cu privire la indapamidă

Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect

apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea

rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi

farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp

ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute

dozele.

Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen

scurt, mediu şi lung:

• nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol
• nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune

arterială.

Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat

cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată

de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi

a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-

D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau

cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare

renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor

farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi

blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi

concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale

de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării

aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină

II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.

Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul

şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul

grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar

evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi

afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat

aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date privind administrarea Noliterax 10 mg/2,5 mg la copii și adolescenți.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Cu privire la Noliterax 10 mg/2,5 mg

Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice,

comparativ cu administrarea în monoterapie.

Cu privire la perindopril

Absorbție și biodisponibilitate

Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în

decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este egal cu 1 oră.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, sarea

perindopril arginină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.

Distribuție

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de proteinele

plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este

dependentă de concentraţie.

Metabolizare

Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril

administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul

activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a

perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.

Liniaritate/non-liniaritate

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau

renală.

Insuficiență renală

Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul afectării

(clearance-ul creatininei).

Dializă

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Ciroză

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei

nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă

şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Cu privire la indapamidă

Absorbție

Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.

La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a

medicamentului.

Distribuție

Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.

Metabolizare și eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).

Administrarea de doze repetate nu determină acumulare. Eliminarea se realizează, în principal, prin

urină (70% din doza) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Combinaţia în doză fixă perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare

substanţă activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Cu toate acestea,

combinaţia în doză fixă produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, maternotoxicitate

fără efect teratogen.

Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.

Cu privire la perindopril

În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă a

fost rinichiul, cu afectare reversibilă.

În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat

semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a

angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a

fetuşilor, determinând moartea fetuşilor şi malformaţii congenitale la rozătoare şi iepuri: s-au observat

leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la şobolanii de

ambele sexe.

La şobolan şi şoarece, în studiile de lungă durată, nu s-au observat efecte carcinogene .

Cu privire la indapamidă

Cele mai mari doze administrate oral la diferite specii de animale (de 40 până la de 8000 ori mai mari

decât doza terapeutică) au arătat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. În timpul

studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal, simptomele

majore de intoxicaţie au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, adică bradipnee şi

vasodilataţie periferică.

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au arătat embriotoxicitate sau

teratogenitate, iar fertilitatea nu a fost afectată.

Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E470B)

Maltodextrină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Film

Glicerol (E422)

Hipromeloză (E464)

Macrogol 6000

Stearat de magneziu (E470B)

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Păstraţi flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

14, 20, 28, 30 sau 50 comprimate ambalate în flacoane din polipropilenă, prevăzute cu reductor de flux

din polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate, cu silicagel.

Mărimea ambalajului: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate

2 x 28, 2 x 30 sau 2 x 50 comprimate

3 x 30 comprimate

4 x 30 comprimate

10 x 50 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex, Franţa

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11146/2018/01-11

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Mai 2009

Data ultimei reînnoiri autorizației: Noiembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2023