Prospect Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate
Producator: Les Laboratoires Servier
Clasa ATC: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4828/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine perindopril 1,6975 mg, echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg şi
indapamidă 0,625 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 74,455 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de formă alungită, albe, marcate cu o linie mediană pe ambele feţe.
Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg este indicat în hipertensiunea arterială esenţială la adulți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală este de un comprimat filmat Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg pe zi, administrat în doză
unică, de preferat dimineaţa înainte de masă. Dacă tensiunea arterială nu este controlată după o lună de
tratament, doza poate fi dublată.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici (vezi pct. 4.4)
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza uzuală de un comprimat filmat Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg pe
zi.
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
În insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), doza maximă
trebuie să fie un comprimat Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg pe zi.
La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea
dozei.
În general, controalele medicale uzuale ulterioare vor include monitorizarea frecventă a concentraţiilor
plasmatice ale creatininei şi potasiului.
Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)
În insuficienţa hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei perindopril arginină/indapamidă la copii şi adolescenţi nu au fost
încă stabilite. Nu există date disponibile.
Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Legate de perindopril
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare alt inhibitor al ECA
- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA
(vezi pct. 4.4)
- Angioedem ereditar/idiopatic
- Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6.)
- Administrarea concomitentă a Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg cu medicamente care conțin
aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <
60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1)
- Administrarea concomitentă cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan. Tratamentul cu
Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea
ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5).
- Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi
pct. 4.5)
- Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic
funcțional (vezi pct. 4.4).
Legate de indapamidă
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la orice altă sulfonamidă
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)
- Encefalopatie hepatică
- Insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
Legate de Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg nu trebuie utilizat la:
- Pacienţi trataţi prin dializă
- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată, netratată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Comune perindoprilului şi indapamidei
Pentru combinaţia cu doză mică de Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg nu s-a observat o reducere
semnificativă a reacţiilor adverse, în comparaţie cu cele mai mici doze aprobate ale celor două
componente administrate în monoterapie, cu excepţia hipokaliemiei (vezi pct. 4.8). O creştere a
frecvenţei reacţiilor idiosincrazice nu poate fi exclusă dacă pacientul este expus simultan la cele două
medicamente antihipertensive, în cazul administrării acestora pentru prima dată. Pentru a minimiza
acest risc, pacientul trebuie atent monitorizat.
Litiu
De regulă, administrarea concomitentă de litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este
recomandată (vezi pct. 4.5).
Cu privire la perindopril
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de
diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale,
valorilor electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin
potasiu
De obicei, nu se recomandă asocierea dintre perindopril şi medicamente care economisesc potasiu,
suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu multă atenţie la pacienţii cu colagenoză
vasculară, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă
o combinaţie a acestor factori, mai ales în cazul unei disfuncţii renale pre-existente. Unii dintre aceşti
pacienţi au dezvoltat infecţii severe care, în câteva cazuri, nu au răspuns la terapia intensivă cu
antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică
a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu
dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.5. și 4.8).
Hipertensiune renovasculară Formatted: Romanian
Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză
Formatted: Romanian
de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu
inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor.
Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la
pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală.
Hipersensibilitate/angioedem
Cazuri de angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui au fost
raportate rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acestea pot
apărea în orice moment al tratamentului. În asemenea cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie
întrerupt imediat şi se recomandă o monitorizare adecvată, pentru a se asigura dispariţia completă a
simptomelor, înaintea externării pacientului. În cazurile în care edemul s-a limitat la nivelul feţei şi
buzelor, starea pacientului s-a corectat fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile pentru
ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edemul laringelui poate fi letal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota
sau laringele, cu posibilitate de obstrucţie a căilor respiratorii, trebuie administrat imediat tratamentul
adecvat, care poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 – 0,5 ml)
şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
În cazul pacienţilor aparţinând rasei negre trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare
a angioedemului, comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inbitori ai ECA, pot avea un risc
crescut de angioedem în cazul utilizării inhibitorilor ECA (vezi pct.4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
acuzat dureri abdominale (cu sau fără greţuri sau vărsături); în unele cazuri, pacienţii nu au prezentat
anterior angioedem facial, iar concentraţia plasmatică a esterazei C-1 a fost normală. Angioedemul a
fost diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-
au ameliorat după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus
în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care acuză dureri abdominale.
Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este
contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Formatted: French (France)
combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea
ultimei doze de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, terapia cu perindopril
nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a combinației
sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitorii NEP (de exemplu, racecadotril), cu
inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu,
linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a
angioedemului (de exemplu, inflamarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență
respiratorie) (vezi pct. 4.5). Inițierea racecadotril, a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus,
everolimus, temsirolimus) și a gliptinelor (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină,
vildagliptină) trebuie să se efectueze cu precauție la un pacient deja tratat cu inhibitor ECA.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA, în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi), au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot
pune viaţa în pericol. Tratamentul cu un inhibitor al ECA trebuie efectuat cu prudenţă la pacienţii
alergici care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitat la pacienţii la care se efectuează
imunoterapie cu venin. Totuşi, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA, cât şi
tratament de desensibilizare, aceste reacţii adverse pot fi evitate prin întreruperea temporară a
administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de iniţierea tratamentului de
desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL
Au fost raportate cazuri rare de reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol, la pacienţii trataţi cu
inhibitori ai ECA, în timpul aferezei LDL cu dextran sulfat. Aceste reacţii pot fi evitate prin
întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă cu membrane cu flux mare (cum ar fi AN 69), trataţi în
acelaşi timp cu un inhibitor al ECA, au fost raportate cazuri de reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi
se poate lua în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de
antihipertensive.
Aldosteronism primar Formatted: Romanian
În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea
acestui medicament nu este recomandată.
Sarcina
În timpul sarcinii nu trebuie iniţiat tratamentul cu inhibitori ai ECA. Cu excepţia cazurilor în care
tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute
pe un alt tratament antihipertensiv, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când
sarcina s-a confirmat, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar,
se iniţiază o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Cu privire la indapamidă
Encefalopatie hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot
determina encefalopatie hepatică ce poate evolua spre comă hepatică, în special în caz de dezechilibru Formatted: Romanian
electrolitic. Dacă apar aceste reacţii, administrarea diureticelor trebuie întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu
tiazidele (vezi pct. 4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă
oprirea acestuia; dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă
protejarea zonelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Precauţii speciale
Comune perindoprilului şi indapamidei
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
La unii pacienţi hipertensivi fără leziuni renale aparente pre-existente şi la care evaluarea
hematologică arată o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt şi poate fi reluat fie
cu doze mici, fie cu o singură substanţă activă.
La aceşti pacienţi, urmărirea medicală uzuală include monitorizarea frecventă a concentraţiilor
plasmatice ale creatininei şi potasiului, după două săptămâni de tratament şi apoi la intervale de două
luni, în timpul perioadei stabile terapeutic. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă cu stenoză de arteră renală.
De regulă, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau în caz de
rinichi unic funcţional.
Hipotensiune arterială şi depleţie hidroelectrolitică
Există risc de hipotensiune arterială apărută brusc în prezenţa depleţiei de sodiu pre-existentă (în
special la pacienţii cu stenoză de arteră renală). De aceea, trebuie monitorizate sistematic semnele
clinice de depleţie de apă şi electroliţi, care pot apărea în cazul unui episod intercurent de diaree sau
vărsături.
La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale
electroliţilor.
Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie
salină izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.
După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat, fie
cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.
Kaliemie
Asocierea perindoprilului cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu
diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar altor medicamente antihipertensive
administrate în asociere cu un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.
Excipienţi
Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg nu trebuie administrat la pacienţi cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
Natriemie
Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg conține mai puțin de 1mmol sodiu (23mg) per comprimat, adică practic,
„nu conține sodiu”.
Cu privire la perindopril
Tuse
După utilizarea de inhibitor al ECA a fost raportată tusea seacă. Tusea este caracterizată prin
persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui simptom, trebuie avută în
vedere etiologia iatrogenă. Dacă este totuşi preferată administrarea de inhibitor al ECA, poate fi luată
în considerare continuarea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului administrat în
monoterapie sau în asociere.
Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie
de apă şi electroliţi, etc.)
La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial scăzută, în caz de stenoză de arteră renală,
insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită, a fost observată stimularea marcată a
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în special în timpul depleţiei marcate de apă şi electroliţi
(dietă strictă fără sare sau tratament diuretic prelungit).
Ca urmare, blocarea acestui sistem cu un inhibitor al ECA poate determina, în special la prima
administrare şi în timpul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale
şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, fapt ce denotă o insuficienţă renală
funcţională. Uneori, aceasta poate avea un debut acut, deşi rar, şi se poate instala după o perioadă de
timp variabilă.
În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, ce va fi crescută progresiv.
Vârstnici
Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza iniţială este ajustată
ulterior, în funcţie de răspunsul la tratament al valorilor tensiunii arteriale, în special în cazurile de
depleţie de apă şi electroliţi, pentru a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.
Ateroscleroză
Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită
pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va fi
iniţiat cu doze mici.
Hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii
ECA pot fi benefici la acei pacienţi cu hipertensiune renovasculară, la care urmează să se efectueze
intervenţia chirurgicală de corectare sau când această intervenţie chirurgicală nu este posibilă.
Dacă Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg este prescris la pacienţi cu stenoză de arteră renală diagnosticată
sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mici şi trebuie monitorizate funcţia renală
şi kaliemia, deoarece unii pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, reversibilă la
întreruperea tratamentului.
Insuficiență cardiacă/insuficiență cardiacă severă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (gradul IV), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere
medicală, cu o doză iniţială mică. Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă
coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent (tendință spontană de creștere a concentrației de
potasiu în sânge), tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, cu o doză inițială redusă.
La pacienţii trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie monitorizată atent, mai
ales în timpul primei luni de tratament cu inhibitor ECA (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA, perindoprilul are o eficacitate antihipertensivă mai redusă la
pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu pacienţii care aparţin altor rase, posibil din cauza
prevalenţei mai mari a reninemiei reduse la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Chirurgie/anestezie
Inhibitorii ECA pot determina hipotensiune arterială în caz de anestezie, în special atunci când
anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale.
De aceea, se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai ECA cu efect de lungă
durată, cum este perindoprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Stenoză aortică sau stenoză mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu prudenţă la pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului
stâng.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este cunoscut. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau prezintă creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitor al ECA şi să fie
monitorizaţi medical adecvat (vezi pct. 4.8).
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-au observat creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale potasiului, inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă
eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală.
Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, agravarea disfuncţiei renale,
vârsta (peste 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea,
decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care
economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren, amilorid), a suplimentelor
de potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu; risc prezintă şi pacienţii care utilizează alte
tratamente care pot creşte kaliemia (de exemplu heparine, co-trimoxazol cunoscut și sub denumirea
de trimetoprim/sulfametoxazol, alți inhibitori ai ECA, blocanți ai receptorilor de angiotensină II, acid
acetilsalicilic ≥ 3 g/zi, inhibitori de COX-2 și AINS-uri neselective, medicamente imunosupresoare
cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim) și în special antagoniști ai aldosteronului sau
blocantelor receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care
economisesc potasiu, dar şi a substituenţilor de sare care conţin potasiu poate duce la creşterea
semnificativă a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală. Hiperkaliemia poate produce
aritmii severe, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiu și blocantele receptorilor pentru
angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ECA și este
necesară monitorizarea potasemiei și a funcției renale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului
cu medicamentele mai sus-menţionate este considerată necesară, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi
cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.5).
Cu privire la indapamidă
Echilibrul hidroelectrolitic
Natriemie
Aceasta trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului, şi apoi la intervale regulate. Scăderea
concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este necesară
determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
ciroză (vezi pct. 4.8 și 4.9). Orice tratament diuretic poate determina hiponatriemie, uneori cu
consecințe foarte grave. Hiponatriemia însoțită de hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și
hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă de ioni de clor poate duce la alcaloză
metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul sunt ușoare.
Kaliemie
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie consecutivă este un risc major al diureticelor tiazidice şi al
diureticelor înrudite cu tiazidicele. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate
cazuri de rabdomioliză, în special în contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariţiei concentraţiilor
plasmatice de potasiu scăzute (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum
sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii
cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu boli coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă. În
aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de
ritm.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit sunt un grup de risc, indiferent dacă etiologia este
congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant
pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.
În toate cazurile este necesară determinarea frecventă a kaliemiei. Prima testare a kaliemiei trebuie
realizată în prima săptămână după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea
terapeutică. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament,
cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată.
Calcemie
Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot
determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea marcată a calcemiei poate fi legată de
existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înaintea
investigării funcţiei paratiroidiene.
Magneziemie
S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară
de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special atunci când
concentraţia plasmatică a potasiului este mică.
Acid uric
Pacienţii cu hiperuricemie prezintă un risc crescut de apariţie a atacurilor de gută.
Funcţia renală şi diureticele
Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai când funcţia renală
este normală sau doar uşor alterată (creatininemia < aproximativ 25 mg/l, adică 220 mol/l la adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate, sex, după formula
Cockroft:
Cl = (140 – vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei
cr
unde: – vârsta este exprimată în ani
- greutatea este exprimată în kg
- creatinina plasmatică în mol/l
Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei înmulţind rezultatul
cu 0,85.
Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice,
determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la
pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina
pozitivarea testelor antidoping.
Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi închis secundar
Sulfonamidele sau derivații de sulfonamidă sunt medicamente ce pot provoca o reacție idiosincratică,
manifestată prin efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu
unghi închis. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară și apar de
obicei în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la inițierea medicamentului. Netratat,
glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar este
întreruperea administrării medicamentului cât mai rapid posibil. Tratamente medicale sau chirurgicale
prompte pot fi luate în considerare în cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii
de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la
sulfonamidă sau penicilină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Comune perindoprilului şi indapamidei
Administrări concomitente nerecomandate:
Litiu: Creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi toxicităţii acestuia s-au observat în
timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă a combinaţiei
de perindopril şi indapamidă cu litiu nu este recomandată, dar dacă această utilizare concomitentă se
dovedeşte necesară, trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:
- Baclofen: Creștere a efectului antihipertensiv. Monitorizare a tensiunii arteriale şi, dacă este
necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.
- Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi): Când inhibitorii
ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în
dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX şi AINS
neselective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a
inhibitorilor ECA şi AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale,
incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la
pacienţii cu disfuncţie renală pre-existentă. Tratamentul concomitent trebuie administrat cu
prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în
considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior,
periodic.
Administrări concomitente care necesită prudenţă:
- Antidepresive cu structură asemănătoare imipraminei (triciclice), neuroleptice: Creştere a
efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
Determinate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente care cresc riscul de angioedem
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată,
deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct 4.3 și 4.4). Tratamentul cu combinația
sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de
perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei
doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitorii mTOR (de exemplu,
sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină,
vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct.4.4).
Medicamente care induc hiperkaliemia
Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu Noliprel Arg
2,5mg/0,625mg poate apărea hiperkaliemie. Anumite medicamente sau clase terapeutice pot crește
incidența apariției hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de
exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, blocanți ai receptorilor de
angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus,
trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) deoarece trimetoprimul este cunoscut că
acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Asocierea dintre aceste
medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a Noliprel Arg 2,5
mg/0,625 mg cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este
considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.
Administrare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3):
Aliskiren: La pacienții cu diabet zaharat sau cu afectare renală cresc riscul de hiperkaliemie, de
agravare a funcției renale, precum și morbi-mortalitatea cardiovasculară.
Tratamente extracorporale: Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu
suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de
exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu
densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă
astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de
dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive.
Administrări concomitente nerecomandate:
- Aliskiren: La alți pacienți decât cei cu diabet zaharat sau cu afectare renală, cresc riscul de
hiperkaliemie, de agravare a funcției renale, precum și morbi-mortalitatea cardiovasculară (vezi
pct. 4.4).
- Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină: În
literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă
cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu
inbitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a
hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă
renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-
angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un
antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite
şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
- Estramustină: Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este edemul angioneurotic
(angioedemul).
- Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid…), potasiu (săruri):
Hiperkaliemie (potențial letală), mai ales în asociere cu insuficiența renală (efect hiperkalemic
aditiv). Nu este recomandată asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate anterior
(vezi pct. 4.4). Dacă, totuși, utilizarea concomitentă este indicată, acestea trebuie utilizate cu
precauție și cu monitorizarea frecventă a concentrațiilor plasmatice ale potasiului. Pentru
utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi secțiunea „Asocieri care necesită prudenţă
deosebită”.
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:
- Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale): Studiile epidemiologice au sugerat
că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insulină,
antidiabetice orale) poate provoca creșterea riscului de hipoglicemie. Cel mai probabil, acest
fenomen poate apărea în timpul primelor săptămâni de tratament și la pacienții cu insuficiență
renală.
- Diuretice care nu economisesc potasiu: Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special
cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după
iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive
poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare
anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de
volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA,
situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie
tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA
trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu
economiseşte potasiu administrat concomitent.
În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni
de tratament cu inhibitor al ECA.
- Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă): Eplerenonă sau
spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor
al ECA: În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%,
tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală,
mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea
începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se
recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună
de tratament, şi apoi, lunar.
Administrări concomitente care necesită prudenţă:
- Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: Utilizarea concomitentă a acestor
medicamente poate creşte efectele hipotensoare ale perindoprilului. Utilizarea concomitentă cu
nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult valorile tensionale.
- Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, glucocorticoizi cu administrare
sistemică sau procainamidă: Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina
creşterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4).
- Medicamente anestezice: Inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor anestezice
(vezi pct. 4.4).
- Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
- Aur: Au fost raportate rar reacţii de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu,
greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) la pacienţii trataţi concomitent cu aur injectabil
(aurotiomalat de sodiu) şi inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
Determinate de indapamidă
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:
- Medicamente care determină torsada vârfurilor: Din cauza riscului de hipokaliemie,
indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care induc torsada
vârfurilor, cum sunt, dar fără a se limita la:
- medicamente antiaritmice clasa Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă),
- medicamente antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu,
sotalol),
- unele antipsihotice: fenotiazine (de exemplu, clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină,
tioridazină, trifluoperazină), benzamide (de exemplu, amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă),
butirofenone (de exemplu, droperidol, haloperidol), alte antipsihotice (de exemplu, pimozidă),
alte substanţe (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină,
mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol,
terfenadină). Este necesară prevenirea concentraţiilor plasmatice mici de potasiu şi corectarea
acestora, dacă este necesar precum şi monitorizarea intervalului QT.
- Medicamente hipokaliemiante: amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi
mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de
hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului, şi,
dacă este necesar, corectarea acesteia; se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu
digitalice. Trebuie utilizate laxative de volum.
- Preparate digitalice: Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale
digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG și, dacă este
necesar, ajustarea tratamentului.
- Alopurinol: administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de
hipersensibilitate la alopurinol.
Administrări concomitente care necesită prudenţă:
- Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren): Chiar dacă
asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau
hiperkaliemie (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG
trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat.
- Metformin: Acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală
funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. A nu se utiliza
metformin când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la
bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.
- Substanţe de contrast iodate: În caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc
crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de
contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înaintea administrării substanţei de contrast.
- Calciu (săruri): Risc de creştere a calcemiei determinat de scăderea eliminării renale a calciului.
- Ciclosporină, tacrolimus: Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără
modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.
- Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică): Scădere a efectului antihipertensiv
(retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării,
Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină.
Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.
Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării
sau de întrerupere a tratamentului cu Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg trebuie luată având în vedere
importanţa tratamentului pentru mamă.
Sarcina
Cu privire la perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al
treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a
riscului. Cu excepţia cazurilor când tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientelor
care planifică o sarcină le va fi recomandat un alt tratament antihipertensiv care poate fi utilizat în
siguranţă în timpul sarcinii. Când sarcina s-a confirmat, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt
imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază o terapie alternativă.
Se cunoaşte faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru
de sarcină induce fetotoxicitate umană (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a
osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie)
(vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs din al doilea trimestru de sarcină, este recomandată
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi atent pentru hipotensiune
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Cu privire la indapamidă
Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin
de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul
trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern şi fluxul sanguin utero-
placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii.
Alăptarea
Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg nu este recomandat în timpul alăptării.
Cu privire la perindopril
Deoarece nu există informaţii disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării,
perindoprilul nu este recomandat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit
pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.
Cu privire la indapamidă
Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman.
Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide și hipokaliemie. Nu se poate
exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.
Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în
timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei.
Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării.
Fertilitatea
Comune pentru perindopril și indapamidă
Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra
fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra
fertilității la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cele două substanțe active, separat sau în combinația fixă Noliprel Arg 5 mg/0,625 mg, nu au nicio
influență asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară
anumite reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului
sau în cazul terapiei asociate cu alte medicamente antihipertensive.
Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi influenţată.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranță
Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă
pierderea de potasiu determinată de indapamidă. 2% dintre pacienţii trataţi cu Noliprel Arg 2,5
mg/0,625 mg au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l).
Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt:
- La perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus,
hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață,
vărsături, prurit, erupții cutanate, spasme musculare și astenie.
- La indapamidă: hipokaliemie, reacții de hipersensibilitate, în special dermatologice, la pacienți
cu predispoziție la reacții alergice și astmatice, și erupții maculopapulare.
b. Lista tabelară a reacțiilor adverse
Următoarele reacţii adverse s-au observat în timpul studiilor clinice și/sau după punerea pe piață
şi au fost clasificate din punct de vedere al frecvenţei:
Foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100); rare
(>1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificarea Reacţii adverse Frecvenţă
MedDRA pe aparate, Perindopril Indapamidă
sisteme şi organe
Infecții și infestări Rinită Foarte rare –
Tulburări endocrine Sindromul secreției inadecvate de Rare –
hormon antidiuretic (SIADH)
Eozinofilie Mai puţin –
frecvente*
Tulburări Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
hematologice şi Anemie aplastică – Foarte rare
limfatice Pancitopenie Foarte rare –
Leucopenie Foarte rare Foarte rare
Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare –
Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Reacții de hipersensibilitate, în special – Frecvente
Tulburări ale dermatologice, la pacienții cu
sistemului imunitar predispoziție la reacții alergice și
astmatice
Hipokaliemie – Frecvente
Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) Mai puțin –
frecvente*
Hiperkaliemie, reversibilă după Mai puțin –
Tulburări metabolice întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) frecvente*
și de nutriție Hiponatriemie (vezi pct. 4.4) Mai puțin Mai puțin
frecvente* frecvente
Hipocloremie – Rare
Hipomagneziemie – Rare
Hipercalcemie – Foarte rare
Tulburări ale dispoziţiei Mai puțin –
frecvente
Tulburări psihice Depresie Mai puțin –
frecvente*
Tulburări ale somnului Mai puțin –
frecvente
Confuzie Foarte rare –
Ameţeli Frecvente –
Cefalee Frecvente Rare
Parestezii Frecvente Rare
Disgeuzie Frecvente –
Somnolenţă Mai puțin –
frecvente*
Tulburări ale Sincope Mai puțin Cu frecvență
sistemului nervos frecvente* necunoscută
Accident vascular cerebral, posibil Foarte rare –
secundar hipotensiunii arteriale excesive
la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
În caz de insuficienţă hepatică există – Cu frecvență
posibilitatea instalării encefalopatiei necunoscută
hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Tulburări de vedere Frecvente Cu frecvență
necunoscută
Tulburări oculare Miopie (vezi pct. 4.4) – Cu frecvență
necunoscută
Glaucom acut cu unghi închis – Cu frecvență
necunoscută
Efuziune coroidiană – Cu frecvență
necunoscută
Vedere încețoșată – Cu frecvență
necunoscută
Tulburări acustice şi Vertij Frecvente Rare
vestibulare Tinitus Frecvente –
Palpitații Mai puțin –
frecvente*
Tahicardie Mai puțin –
frecvente*
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare –
Tulburări cardiace Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie Foarte rare Foarte rare
ventriculară, fibrilație atrială)
Infarct miocardic, posibil secundar Foarte rare –
hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Torsada vârfurilor (potențial letală) – Cu frecvență
(vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută
Hipotensiune arterială (şi reacţii Frecvente Foarte rare
Tulburări vasculare datorate hipotensiunii arteriale) (vezi
pct. 4.4)
Vasculită Mai puțin –
frecvente*
Hiperemie tranzitorie a feței și gâtului Rare* –
Fenomen Raynaud Cu frecvență –
necunoscută
Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente –
Tulburări Dispnee Frecvente –
respiratorii, toracice Bronhospasm Mai puțin –
şi mediastinale frecvente
Pneumonie eozinofilică Foarte rare –
Dureri abdominale Frecvente –
Constipaţie Frecvente Rare
Diaree Frecvente –
Dispepsie Frecvente –
Tulburări gastro- Greaţă Frecvente Rare
intestinale Vărsături Frecvente Cu frecvență
necunoscută
Xerostomie Mai puțin Rare
frecvente
Pancreatită Foarte rare Foarte rare
Tulburări Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Cu frecvență
hepatobiliare necunoscută
Afectare a funcției hepatice – Foarte rare
Prurit Frecvente –
Erupţii cutanate Frecvente –
Erupţii cutanate maculopapulare – Frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin Foarte rare
frecvente
Angioedem (vezi pct. 4.4) Mai puțin Foarte rare
frecvente
Purpură – Mai puțin
Afecțiuni cutanate și frecvente
ale țesutului Hiperhidroză Mai puțin –
subcutanat frecvente
Reacții de fotosensibilitate Mai puțin Cu frecvență
frecvente* necunoscută
Pemfigus Mai puțin –
frecvente*
Agravare a psoriazisului Rare* –
Eritem polimorf Foarte rare –
Necroliză epidermică toxică – Foarte rare
Sindrom Stevens-Johnson – Foarte rare
Spasme musculare Frecvente Cu frecvență
necunoscută
Tulburări musculo- Posibilitatea agravării lupusului – Cu frecvență
scheletice şi ale eritematos sistemic acut diseminat necunoscută
ţesutului conjunctiv preexistent
Artralgii Mai puțin –
frecvente*
Mialgii Mai puțin Cu frecvență
frecvente* necunoscută
Slăbiciune musculară – Cu frecvență
necunoscută
Rabdomioliză – Cu frecvență
necunoscută
Tulburări renale și Insuficiență renală Mai puțin Foarte rare
ale căilor urinare frecvente
Anurie/oligurie Rare* –
Insuficienţă renală acută Rare –
Tulburări ale Disfuncție erectilă Mai puțin Mai puțin
aparatului genital şi frecvente frecvente
sânului
Astenie Frecvente –
Dureri toracice Mai puțin –
frecvente*
Tulburări generale şi Stare generală de rău Mai puțin –
la nivelul locului de frecvente*
administrare Edem periferic Mai puțin –
frecvente*
Pirexie Mai puțin –
frecvente*
Fatigabilitate – Rare
Creştere a uremiei Mai puțin –
frecvente*
Creştere a creatininemiei Mai puțin –
frecvente*
Creştere a bilirubinei serice Rare –
Creștere a enzimelor hepatice Rare Cu frecvență
Investigaţii necunoscută
diagnostice Scădere a hemoglobinei și scădere a Foarte rare –
hematocritului (vezi pct. 4.4)
Creștere a glicemiei – Cu frecvență
necunoscută
Creștere a uricemiei – Cu frecvență
necunoscută
Interval QT prelungit pe – Cu frecvență
electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută
Leziuni, intoxicaţii şi Căderi Mai puțin –
complicaţii legate de frecvente*
procedurile utilizate
*Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
Descrierea reacțiilor adverse selectate:
În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației
plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:
- Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre
pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după
4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei
plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.
- Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre
pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți,
după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei
plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate:
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate
evolua spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot să apară tulburări de retenţie hidrosalină
(hiponatriemie, hipokaliemie).
Tratament
Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric
şi/sau administrare de cărbune activat, apoi restabilirea balanţei hidroelectrolitice într-o unitate
medicală specializată, până la normalizare.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în
clinostatism, având capul poziţionat sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie
salină izotonă în perfuzie i.v. sau oricare alte soluţii de expansiune volemică.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi eliminat prin dializă (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04
Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg este o combinaţie de perindopril sare de arginină, un inhibitor al
enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale
farmacologice derivă din cele ale fiecărei componente luate separat, alături de cele datorate acţiunii
sinergice aditive ale celor două substanţe active.
Mecanism de acţiune
Cu privire la Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg
Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg exercită efectele antihipertensive sinergice, aditive, ale celor două
componente.
Cu privire la perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care
transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează
secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi metabolizarea bradikininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Consecinţele sunt:
- reducere a secreţiei de aldosteron
- creştere a activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ
- scădere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vascularizaţiei de la nivel
muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă în cazul tratamentului
cronic.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului este evidentă şi la pacienţii cu valori mici sau normale ale
reninemiei.
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.
Perindoprilul scade travaliul cardiac:
- prin efect venodilatator, determinat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor:
scădere a presarcinii
- prin scăderea rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o scădere a presiunilor de umplere ale ventriculului stâng şi drept
- o scădere a rezistenţei periferice totale
- o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac
- o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.
Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.
Cu privire la indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia
urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând
astfel excreţia urinară şi având un efect antihipertensiv.
Efecte farmacodinamice
Cu privire la Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg exercită un efect
antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în
ortostatism sau clinostatism. Acest efect antihipertensiv durează 24 ore. Scăderea tensiunii arteriale se
obţine în mai puţin de o lună, fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu are efect de rebound. În
studiile clinice, administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat un efect
antihipertensiv de natură sinergică, comparativ cu administrarea fiecarei substanţe active în
monoterapie.
Nu s-a studiat efectul combinaţiei cu doză mică de Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg asupra morbidităţii
şi mortalităţii cardiovasculare.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb, a evaluat din punct de vedere
ecocardiografic efectele combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS comparativ cu administrarea
de enalapril în monoterapie.
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indexul de masă al ventriculului stâng
(IMVS) >120g/m² la bărbaţi şi >100g/m² la femei) au fost incluşi prin randomizare fie în grupul de
tratament cu perindopril terţbutilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă
0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, fiind urmăriţi pe parcursul unui an
de terapie. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al tensiunii arteriale, până la 8 mg
perindopril terţbutilamină (echivalent cu 10 mg perindopril arginină) şi până la 2,5 mg indapamidă,
respectiv până la 40 mg enalapril o dată pe zi. Doar 34% dintre subiecţi au rămas trataţi cu 2 mg
perindopril terţbutilamină (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/0,625mg indapamidă
(comparativ cu 20% trataţi cu 10 mg enalapril).
La finalul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult în grupul tratat cu
perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²) decât în grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m²), la toţi pacienţii
randomizaţi. Diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte modificarea IMVS a fost de -8,3 (IÎ 95% (-
11,5, -5.0), p<0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins cu doze de perindopril/indapamidă mai mari decât cele
autorizate pentru Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg şi Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg.
În ceea ce priveşte tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile randomizate a fost de –
5,8 mmHg (IÎ 95% (-7.9, -3.7), p<0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2.3mmHg (IÎ 95%
(-3,6, -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului tratat cu
perindopril/indapamidă.
Cu privire la perindopril
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă.
Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism cât şi în
ortostatism.
Efectul antihipertensiv după administrarea unei singure doze este maxim între 4 şi 6 ore şi se menţine
peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie la 24 ore, de aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este
menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are efect vasodilatator şi restabileşte elasticitatea arterelor principale, corectează
modificările histomorfometrice în arterele de rezistenţă şi produce o scădere a hipertrofiei ventriculare
stângi.
Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de
administrarea doar a diureticului.
Cu privire la indapamidă
Indapamida, utilizată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect
apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea
rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
În cazul supradozajului cu diuretice tiazidice sau cu diuretice înrudite cu tiazidele, efectul
antihipertensiv atinge un platou, în timp ce incidenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Dacă
tratamentul devine ineficace, dozele nu trebuie crescute.
Mai mult, s-a demonstrat că pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:
- nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL colesterol
- nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat.
Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii și adolescenți
Nu există date disponibile privind administrarea Noliprel Arg la copii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Cu privire la Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg
Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor
farmacocinetice, comparativ cu administrarea lor în monoterapie.
Cu privire la perindopril
Absorbție și biodisponibilitate
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumătaţire plasmatică este egal cu 1 oră.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, doza
de perindopril arginină trebuie administrată oral, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar
este dependentă de concentraţia plasmatică.
Metabolizare
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în fluxul
sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai
produce cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă
în decurs de 3-4 ore.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a
fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
Liniaritate/non-liniaritate
S-a demonstrat o relație liniară între doza de perindopril și expunerea sa plasmatică.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici:
Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă cardiacă sau
renală.
Insuficiență renală:
Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul disfuncţiei
renale (clearance de creatinină).
Dializă:
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Ciroză:
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca
urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Cu privire la indapamidă
Absorbție
Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.
La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după o oră de la administrarea orală.
Distribuție
Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.
Metabolizare și eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 – 24 ore (în medie 18 ore).
Administrarea repetată nu determină acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70% din
doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală:
Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă
activă în parte. Manifestările renale nu par să fie potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia produce
toxicitate gastro-intestinală la câine, iar efectul toxic matern pare să fie crescut la şobolan (comparativ
cu perindoprilul).
Cu toate acestea, aceste reacții adverse sunt prezentate la niveluri de doză corespunzătoare unei marje
de siguranță foarte marcate în comparație cu dozele terapeutice utilizate.
Studiile non-clinice efectuate separat cu perindopril şi indapamidă nu au arătat poteţial genotoxic sau
carcinogen. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au arătat embriotoxicitate
sau teratogenitate, iar fertilitatea nu a fost afectată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu (E 470B)
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Film:
Glicerol (E 422)
Hipromeloză (E 464)
Macrogol 6000
Stearat de magneziu (E 470B)
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se ţine flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14, 20, 28, 30 sau 50 de comprimate într-un flacon alb din polipropilenă, prevăzut cu un compensator
din polietilenă cu densitate joasă şi un capac din polietilenă cu densitate joasă, opac, de culoare albă,
care conţine un gel desicant alb.
Mărimi de ambalaj: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate
2 x 28, 2 x 30 sau 2 x 50 comprimate
3 x 30 comprimate
10 x 50 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4828/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Ianuarie 2008
Reînnoirea autorizaţiei – Iulie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2022