Nimotop 10 mg/50 ml soluţie perfuzabilă

Prospect Nimotop 10 mg/50 ml soluţie perfuzabilă

Producator: 

Clasa ATC: blocante ale canalelor de calciu, dihidropiridine derivaţi, codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9416/2016/01-02 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nimotop 10 mg/50 ml soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon de Nimotop soluţie perfuzabilă 10 mg (50 ml) conţine 10 mg nimodipină în 50 ml solvent

alcoolic.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede, de culoare slab gălbuie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Profilaxia şi tratamentul deficitului neurologic ischemic determinat de vasospasmul cerebral care apare

după hemoragie subarahnoidiană de origine anevrismală.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

În cazul în care nu este prescris altfel, se recomandă următoarele doze:

Perfuzie intravenoasă

La începutul tratamentului, doza recomandată este de 1 mg/oră nimodipină (5 ml Nimotop soluţie

perfuzabilă/oră administrată în perfuzie), timp de 2 ore (aproximativ 15 μg nimodipină/kg corp/oră).

Dacă această doză este bine tolerată şi, în special dacă nu apare o scădere semnificativă a tensiunii

arteriale, după 2 ore, doza poate fi crescută la 2 mg nimodipină/oră (10 ml Nimotop soluţie

perfuzabilă/oră) (aproximativ 30 μg nimodipină/kg corp/oră).

La pacienţii cu greutate sub 70 kg sau cu tensiune arterială necontrolată, doza de iniţiere recomandată este

de 0,5 mg nimodipină/oră (2,5 ml Nimotop soluţie perfuzabilă/oră).

Instilaţii în ventriculii cerebrali

În timpul intervenţiei chirurgicale, o soluţie diluată, proaspăt preparată (1 ml Nimotop soluţie perfuzabilă

şi 19 ml soluţie Ringer), încălzită până la temperatura sângelui, poate fi instilată în ventriculii cerebrali.

Soluţia diluată trebuie administrată imediat după preparare.

Mod de administrare

Nimotop soluţie perfuzabilă se administrează în perfuzie intravenoasă continuă prin intermediul unui

cateter central, utilizând o pompă de perfuzie. Trebuie administrat utilizând un injectomat branşat în Y, cu

o rată de 40 ml/oră, concomitent cu glucoză 5%, clorură de sodiu 0,9%, soluţie Ringer lactat, soluţie

Ringer lactat cu magneziu, soluţie dextran 40 sau cu HAES (poli(O-2-hidroxietil) amidon) 6% în raport

de 1 : 4 (nimodipină: co-perfuzie). De asemenea, manitolul, albumina umană sau sângele integral sunt

compatibile cu Nimotop soluţie perfuzabilă.

Injectomatul branşat în Y (o valvă cu 3 căi) trebuie utilizat pentru a conecta perfuzorul de polietilenă al

Nimotop soluţie perfuzabilă cu linia de co-perfuzie şi cateterul central.

Nimotop soluţie perfuzabilă nu trebuie pus în alt flacon sau pungă de perfuzie şi nu trebuie amestecat cu

alte medicamente.

Administrarea Nimotop soluţie perfuzabilă trebuie continuată în timpul anesteziei, intraoperator şi în

timpul angiografiei.

Durata administrării

Administrarea profilactică

Tratamentul intravenos trebuie început nu mai târziu de 4 zile de la hemoragie şi continuat în timpul

perioadei de risc maxim de vasospasm, de exemplu, până la 10-14 zile după hemoragie.

Dacă în timpul administrării profilactice a Nimotop soluţie perfuzabilă se face cura chirurgicală a sursei

hemoragiei, tratamentul intravenos cu Nimotop soluţie perfuzabilă trebuie continuat postoperator pentru

cel puţin 5 zile.

După terminarea tratamentului perfuzabil, se recomandă continuarea administrării orale a 6 x 60 mg

nimodipină, administrată în şase prize zilnice, la interval de 4 ore, timp de aproximativ 7 zile.

Administrarea terapeutică

Dacă deficitul neurologic ischemic determinat de vasospasmul cerebral care apare după hemoragie

subarahnoidiană de origine anevrismală există deja, tratamentul trebuie început cât mai rapid posibil şi

continuat timp de cel puţin 5 zile, până la maxim 14 zile.

În continuare se recomandă administrarea orală a 6 x 60 mg nimodipină/zi, administrată în şase prize

zilnice, la interval de 4 ore, timp de aproximativ 7 zile. Soluția și comprimatele de Nimotop nu trebuie

administrate concomitent.

Dacă în timpul tratamentului cu Nimotop soluţie perfuzabilă, se face cura chirurgicală a sursei

hemoragiei, tratamentul intravenos cu Nimotop soluţie perfuzabilă trebuie continuat postoperator pentru

cel puţin 5 zile.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării nimodipinei la pacienţii cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la nimodipină sau la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1.

Nimodipina nu trebuie administrată în prima lună după un infarct miocardic sau în cazul unui episod de

angină instabilă.

Nimotop nu trebuie administrat pacienților cu hemoragie subarahnoidiană de etiologie traumatică,

deoarece nu a fost stabilit un raport beneficiu/risc pozitiv.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale

Cu toate că nu s-a demonstrat că tratamentul cu Nimotop soluţie perfuzabilă ar fi asociat cu o creştere a

tensiunii intracraniene, în aceste cazuri sau atunci când conţinutul de apă al ţesutului cerebral este ridicat

(edem cerebral generalizat), se recomandă o monitorizare atentă.

La pacienţii cu angină instabilă sau în primele 4 săptămâni după infarct miocardic acut, medicii trebuie să

ia în considerare riscul potenţial (de exemplu: reducerea perfuziei coronariene şi ischemie miocardică)

comparativ cu beneficiile (de exemplu: îmbunătăţirea perfuziei cerebrale).

Nimotop soluție perfuzabilă trebuie administrat cu precauție la pacienții cu hipotensiune arterială

(tensiunea arterial sistolică – TAS – mai mică de 100 mmHg).

La pacienții cu ciroză poate scădea clearance-ul nimodipinei. Prin urmare, pacienții cu ciroză cărora li se

administrează nimodipină trebuie atent monitorizați din punct de vedere al tensiunii arteriale.

Funcţia renală poate fi deterioartă în cazul administrării în asociere c cu medicamente nefrotoxice (de

exemplu, aminoglicozide, cefalosporine, furosemid) şi la pacienţii la care funcţia renală este deja

deteriorată. Pacienții cu insuficiență renală sau cei cărora li se administrează în asociere medicamente

nefrotoxice, trebuie monitorizați atent în timpul tratamentului intravenos cu Nimotop (vezi pct. 4.5), iar

dacă apare deterioararea funcţiei renale, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Nimodipina este metabolizată prin intermediul citocromului P4503A4. Medicamentele inhibitoare ale

acestui sistem enzimatic, dacă sunt administrate în asociere, pot determina o creștere a concentrației

plasmatice a nimodipinei (de exemplu macrolide – eritromicină, inhibitori ai proteazei utilizaţi în

infecțiile HIV – ritonavir, antimicotice azolice – ketoconazol, unele antidepresive – nafazodonă,

fluoxetină, quiniprisin/dalfoprisin, cimetidina și acidul valproic) (vezi pct. 4.5). În cazul asocierii cu

aceste medcamente, tensiunea arterială trebuie monitorizată cu atenție.

Acest medicament conţine 23,7% vol. % etanol (alcool), ceea ce înseamnă până la 50 g pe doza zilnică

(250 ml). Acest lucru poate fi dăunător pentru pacienţii care suferă de alcoolism sau de disfuncţii în

metabolizarea alcoolului, dar şi în cazul femeilor gravide sau care alăptează, copiilor şi în cazul grupurilor

de pacienţi cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.

Acest medicament conţine 1 mmol (23 mg) de sodiu pe flacon de 50 ml şi acest aspect este de luat în

considerare pentru pacienţii care urmează o dietă hiposodată.

Conţinutul în alcool al Nimotop soluţie perfuzabilă poate modifica efectele altor medicamente (vezi pct.

4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente care afectează acțiunea nimodipinei

Fluoxetină

Starea de echilibru în cazul asocierii cu fluoxetina duce la o creștere cu 50% a concentraţiei plasmatice a

nimodipinei. Expunerea la fluoxetină a scăzut considerabil, dar concentraţia plasmatică a metabolitului

activ norfluoxetina nu s-a modificat.

Nortriptilină

Starea de echilibru în cazul asocierii nimodipinei cu nortriptilina a determinat o scădere uşoară a

expunerii la nimodipină, dar nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale nortriptilinei.

Acțiunea nimodipinei asupra altor medicamente

Medicamente antihipertensive

Nimodipina poate accentua efectul de scădere a tensiunii arteriale a următoarelor medicamente:

• diuretice
• beta-blocante
• inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)
• antagoniști A
• blocante ale canalelor de calciu
• blocante alfa-adrenergice
• inhibitori ai 5PDE
• alfa metil-dopa.

În cazul în care una dintre aceste asocieri nu poate fi evitată, pacientul trebuie atent monitorizat.

Administrarea intravenoasă în asociere cu beta-blocante poate conduce la potențarea efectului inotrop

negativ până la decompensarea insuficienței cardiace.

Funcţia renală poate fi deteriorată dacă se administrează în asociere medicamente cu potenţial nefrotoxic

(de exemplu aminoglicozide, cefalosporine, furosemid) şi, de asemenea, la pacienții cu funcţia renală deja

afectată. Funcţia renală trebuie monitorizată atent în astfel de cazuri şi dacă se constată o deteriorare,

tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5).

Zidovudină

Într-un studiu efectuat la maimuţe, administrarea intravenoasă a zidovudinei, în asociere cu nimodipină in

bolus intravenos a determinat o creștere semnificativă a ariei de sub curba (ASC) în cazul zidovudinei , în

timp ce volumul de distribuţie şi clearance-ul plasmatic al zidovudinei au scăzut semnificativ.

Alte forme de interacțiune

Deoarece Nimotop soluție perfuzabilă conține 23,7% vol-% alcool, trebuie avută în vedere interacțiunea

cu medicamentele incompatibile cu alcoolul (vezi pct. 4.4)

Interacțiuni infirmate

Haloperidol

Administrarea pe termen lung a haloperidolului în asociere cu nimodipină nu a evidențiat nicio potențială

interacțiune. Administrarea orală a nimodipinei în asociere cu diazepam, digoxin, glibenclamidă,

indometacin, ranitidină și warfarină nu a relevat niciun fel de interacțiune potențială.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există studii clinice adecvate şi bine controlate la gravide. În cazul în care este necesar ca nimodipina

soluţie perfuzabilă să fie administrată în timpul sarcinii, trebuie evaluate beneficiile şi potenţialele riscuri

în funcţie de severitatea manifestărilor clinice.

Alăptarea

Nimodipina şi metaboliţii săi se secretă în laptele matern cu aceleaşi concentraţii precum concentraţiile

plasmatice materne. Nu se recomandă alăptarea în timpul administrării acestui medicament.

Fertilitatea

În cazuri izolate de fertilizare in-vitro, utilizarea blocantelor canalelor de calciu a fost asociată cu o

modificare biochimică reversibilă la nivelul capului spermatozoizilor care are ca rezultat afectarea

funcţiei acestora. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută pentru tratamentul pe termen scurt.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

În principiu, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată datorită posibilităţii

apariţiei ameţelilor. În cazul utilizării Nimotop soluţie perfuzabilă, această influenţă nu este importantă.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse apărute în timpul studiilor clinice cu nimodipină în tratamentul hemoragiilor

subarahnoidiene de origine anevrismală (aSAH) conform clasificării categoriilor de frecvenţa CIOMS III

(în studiile controlate cu placebo: N cu nimodipină = 703, N cu placebo = 692; studii necontrolate:

nimodipină N = 2496; status: 31 august 2005) sunt enumerate mai jos.

Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în tratamentul cu nimodipină sunt enumerată mai jos. În cadrul

fiecărei grupe de frecvenţă, recţiile adverse sunt clasificate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

În funcţie de frecvenţă se utilizează următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥1/10),

frecvente (≥1/100 şi <1>

mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1>

rare (≥1/10.000 şi <1>

foarte rare (<1>

Tabel 1: Reacţii adverse

Clasificarea MedDRA pe

aparate, sisteme şi organe Mai puţin frecvente Rare

Tulburări hematologice şi

Trombocitopenie

limfatice

Tulburări ale sistemului Reacţie alergică,

imunitar Erupţie cutanată tranzitorie

Tulburări ale sistemului

Cefalee

nervos

Tahicardie

Tulburări cardiace Brahicardie

Hipotensiune arterială

Tulburări vasculare

Vasodilataţie

Tulburări gastrointestinale Greaţă Ileus intestinal

Creşterea tranzitorie a

Tulburări hepatobiliare

valorilor serice ale

enzimelor hepatice

Tulburări generale şi la Reacţii la locul de injectare

nivelul locului de şi perfuzare

administrare Reacţii la locul de injectare:

tromboflebită

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de

raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptomatologie

Simptomele supradozajului acut care pot anticipa instalarea acestuia sunt: scăderea semnificativă a

tensiunii arteriale, tahicardie sau bradicardie şi, după administarea orală, dureri abdominale şi greaţă.

Abordare terapeutică

În caz de supradozaj acut, administrarea Nimotop soluţie perfuzabilă trebuie întreruptă imediat. Măsurile

de urgenţă trebuie să fie simptomatice. Lavajul gastric şi administrarea de cărbune activat trebuie

considerate ca măsuri terapeutice de urgenţă în cazul în care substanţa a fost administrată oral. În cazul în

care există o scădere marcantă a tensiunii arteriale, pot fi administrate intravenos dopamină sau

noradrenalină. Deoarece nu se cunoaşte un antidot specific, tratamentul celorlalte manifestări clinice

trebuie să fie simptomatic, ţinând cont de simptomele cele mai grave.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu, dihidropiridine derivaţi, codul ATC:

C08CA06.

Nimodipina este un blocant al canalelor de calciu aparţinând 1,4-dihidropiridinelor. Contracţia celulelor

fibrelor musculare netede este dependentă de ionii de calciu care intră în aceste celule în timpul

depolarizării sub formă de flux ionic lent transmembranar. Nimodipina inhibă influxul ionilor de calciu în

aceste celule şi, prin urmare, inhibă contracţiile muşchilor netezi vasculari. În experimentele efectuate la

animale, nimodipina a avut un efect mai puternic asupra arterelor cerebrale decât asupra arterelor din

restul corpului. Acest lucru se datorează, probabil, faptului că este puternic lipofilă, ceea ce îi permite să

traverseze bariera hematoencefalică: la pacienţii cu hemoragie subarahnoidiană (HSA), la care se

administrează nimodipină în lichidul cefalorahidian, au fost detectate concentraţii de până la 12,5 ng

nimodipină/ml.

Nimodipina are o acţiune predominant vasodilatatoare cerebrală şi antiischemică. Vasoconstricţiile

determinate in vitro de diferite substanţe vasoactive (de exemplu, serotonină, prostaglandină şi histamină)

sau de sânge şi produşi de degradare ai sângelui pot fi prevenite sau pot să dispară sub acţiunea

nimodipinei. De asemenea, nimodipina are proprietăţi neurofarmacologice şi psihofarmacologice.

Studiile efectuate la pacienţii cu tulburări acute ale fluxului sanguin cerebral au arătat că nimodipina

dilată vasele sanguine cerebrale şi stimulează fluxul sanguin cerebral. Creşterea perfuziei cerebrale este,

în general, mai mare în regiunile cerebrale afectate iniţial sau neperfuzate decât în regiunile sănătoase.

La pacienţii cu hemoragie subarahnoidiană, afectarea neurologică ischemică şi rata mortalităţii sunt

semnificativ scăzute de către nimodipină.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală, substanţa activă nimodipină se absoarbe aproape complet. Substanţa activă

nemodificată şi metaboliţii săi rezultaţi după primul pasaj sunt detectaţi în plasmă la 10-15 minute după

administrarea orală. La vârstnici, după administrare orală în mai multe prize (3 x 30 mg/zi), concentraţiile

plasmatice maxime ale nimodipinei (C ) sunt cuprinse între 7,3 – 43,2 ng nimodipină/ml, fiind atinse

max

după 0,6 – 1,6 ore (t ). La tineri, administrarea de doze unice de 30 mg nimodipină şi 60 mg nimodipină

max

determină concentraţii plasmatice maxime medii ale nimodipinei de 16 ± 8 ng nimodipină/ml şi,

respectiv 31 ± 12 ng nimodipină/ml. Concentraţia plasmatică maximă a nimodipinei şi aria de sub curba

cresc proporţional cu doza, până la cea mai mare doză testată (90 mg nimodipină).

După administrarea în perfuzie continuă de doze de 0,03 mg nimodipină/kg corp/oră, se ating concentraţii

plasmatice medii ale nimodipinei la starea de echilibru de 17,6 – 26,6 ng nimodipină/ml. După

administrarea intravenoasă in bolus, concentraţiile plasmatice ale nimodipinei scad bifazic cu timpi de

înjumătăţire plasmatică a nimodipinei de 5 – 10 minute şi de aproximativ 60 minute. După administrarea

intravenoasă, volumul de distribuţie (Vss, model bi-compartimental) este de 0,9-1,6 l/kg corp. Clearance-

ul total sistemic al nimodipinei este 0,6 – 1,9 l/kg corp/oră.

Distribuţie şi legarea de proteinele plasmatice

Nimodipina se leagă în proporţie de 97-99% de proteinele plasmatice. În experimentele efectuate la

animale, nimodipina marcată radioactiv cu [14C] a traversat bariera feto-placentară. Se pare că o

distribuţie similară există şi la om, dar nu sunt disponibile date experimentale. La şobolan, nimodipina

şi/sau metaboliţii săi se secretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mari decât cele din plasma

maternă. Concentraţiile substanţei active în laptele matern uman au fost similare cu cele din plasma

maternă.

După administrare orală şi intravenoasă, nimodipina atinge în lichidul cefalorahidian concentraţii de 0,5%

din concentraţiile plasmatice măsurate ale nimodipinei. Acestea corespund aproximativ concentraţiilor

plasmatice libere ale nimodipinei.

Metabolizare, eliminare şi excreţie

Nimodipina se elimină prin metabolizare prin intermediul sistemului citocromului P450 3A4 în general

prin dehidrogenarea inelului dihidropiridinic şi prin clivajul oxidativ esteric. Alte căi metabolice

importante sunt clivajul oxidativ esteric, hidroxilarea grupurilor 2-metil şi 6-metil şi glucuronidarea, ca

reacţie de conjugare. Cei trei metaboliţi primari plasmatici nu au acţiune terapeutică sau au acţiune

terapeutică reziduală nesemnificativă.

Nu se cunosc efectele inductoare sau de inhibiţie asupra enzimelor hepatice. La om, metaboliţii se excretă

în proporţie de 50% renal şi 30% prin bilă.

Farmacocinetica de eliminare este lineară.

Timpul de înjumătăţire plasmatică a nimodipinei este cuprins între 1,1 şi 1,7 ore. Timpul de înjumătăţire

plasmatică terminal al nimodipinei cuprins între 0,5 şi 10 ore nu este important pentru stabilirea ritmului

de administrare al medicamentului.

Fig.1: Curbele concentraţiei plasmatice medii a nimodipinei după administrarea orală a 30 mg nimodipină

(comprimat) şi după administrarea în perfuzie intravenoasă a 0,015 mg nimodipină/kg, timp de 1 oră

(n=24 voluntari vârstnici).

Biodisponibilitate

Datorită primului pasaj hepatic semnificativ (85-95%), biodisponibilitatea absolută este de 5 – 15%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice arată că nu sunt riscuri speciale pentru om, pe baza studiilor convenționale realizate

prin administrarea de doze unice și repetate privind toxicitatea, genotoxicitatea, carcinogenicitatea şi

privind fertilitatea la masculi şi femele. La femelele gestante de şobolan, administrarea dozei de 30 mg/kg

corp/zi şi de doze mai mari a inhibat creşterea, determinând hipotrofie fetală, iar după administarea de

doze de 100 mg/kg corp/zi s-a constatat embrioletalitatea. Nu s-au evidenţiat efecte teratogene. Studii de

embriotoxicitate şi teratogenicitate efectuate la iepure, administrând oral doze de până la 10 mg/kg corp/

zi, nu au evidenţiat efecte embriotoxice sau teratogene. Într-un studiu pentru investigarea dezvoltării

perinatale şi postnatale la şobolani, după administrarea de doze de 10 mg nimodipină/kg corp/zi şi mai

mari, s-a observat mortalitatea perinatală şi postnatală crescută şi întârzierea creşterii. Aceste rezultate nu

au fost confirmate de alte studii.

Proprietăţi toxicologice

Tabelul 02: Toxicitate acută

Mod de Interval de încredere pentru

Specii Gen DL mg/kg

administrare 50 p < 0,05

Şoarece mascul orală 3562 (2746 – 4417)

Şoarece mascul intravenoasă 33 (28-38)

Şobolan mascul orală 6599 (5118-10003)

Şobolan mascul intravenoasă 16 (14-18)

Iepure femelă orală aproximativ 5000

Iepure femelă intravenoasă aproximativ 2,5

Câine Femelă şi mascul orală 1000 – 2000

Câine Femelă şi mascul intravenoasă aproximativ 4,5

Diferenţa între valorile DL după administrare orală şi intravenoasă indică faptul că după administrarea orală a unor

doze mari sub formă de suspensie orală, absorbţia orală a substanţei active este fie incompletă, fie întârziată. După

administrarea orală, au fost observate manifestări clinice de intoxicaţie doar la şoarece şi la şobolan. Aceste

manifestări clinice includ: cianoză uşoară, motilitate redusă semnificativ şi respiraţie gâfâitoare. După administrare

intravenoasă aceste simptome de intoxicaţie au fost observate la toate speciile studiate, adiţional au fost observate şi

convulsii clonico-tonice.

Studii de toxicitate subacută după 3 şi 4 săptămâni de administrare intravenoasă

La un grup de şobolani Wistar, 10 masculi şi 10 femele s-a administrat nimodipină timp de 3 săptămâni în

doze de 0,06, 0,2 şi 0,6 mg nimodipină/kg. Substanţa a fost emulsificată într-o soluţie cremoforă 10% şi

administrată intravenos în vena caudală. Toate animalele au supravieţuit tratamentului fără să prezinte

nicio reacţie adversă. Hemograma şi sumarul de urină nu au arătat niciun efect toxic al nimodipinei până

la o doză de 0,6 mg nimodipină/kg. După terminarea tratamentului, autopsiile efectuate la animalele

utilizate în experiment au arătat că, la şobolanul mascul, rinichii erau semnificativ mai grei.

Cu toate acestea, examinarea histopatologică a rinichilor, precum şi a celorlalte organe, nu a evidenţiat

nicio modificare patologică. Toleranţa locală la locul de puncţie a fost bună. Fără a ţine cont de

diferenţele între sexe, se poate afirma că în fiecare caz, doze de până la 0,2 mg nimodipină/kg

administrate intravenos în priză unică, timp de 3 săptâmâni, au fost bine tolerate, fără apariţia de efecte

toxice.

La câine, a fost efectuat un studiu de toxicitate cu durata de 4 săptămâni asupra toleranţei locale şi

sistemice după administrarea intravenoasă a nimodipinei. Substanţa a fost administrată în doze de 0,02,

0,06 şi 0,2 mg nimodipină într-o soluţie cu etanol şi polietilenglicol 400. Examenele clinice şi de

laborator, precum şi cele macroscopice şi histologice nu au evidenţiat nicio modificare determinată de

substanţă.

În alt studiu, la 2 masculi şi 2 femele de câine, rasa Beagle s-au administrat în perfuzie intravenoasă 150

μg nimodipină/kg şi oră, timp de 8 ore zilnic, de 7 ori pe săptămână pe o perioadă de 4 săptămâni.

Substanţa a fost diluată în solventul menţionat mai sus, ca înlocuitor al soluţiei Ringer; la un grup de

control format din 4 animale s-a administrat soluţia diluată în perfuzie. Nimodipina a fost bine tolerată,

fără apariţia de reacţii adverse. Într-un al doilea studiu de toxicitate subacută efectuat la câine, s-a

administrat în perfuzie intravenoasă o doză de 1,2 mg nimodipină/kg şi zi, timp de 8 ore zilnic (1,5 ml/kg

şi oră), 4 săptâmâni, ceea ce a determinat scăderi ale tensiunii arteriale şi tahicardie după o oră de la

administrarea perfuziei. Hemograma şi testele biochimice, precum şi sumarul de urină nu au evidenţiat

nicio modificare determinată de substanţa testată. Examinările macroscopice şi histopatologice nu au

evidenţiat modificări patologice.

Studii de toxicitate subcronică

Într-un studiu efectuat pe câini, administrarea orală de doze de până la 10 mg nimodipină/kg a determinat

scădere a greutăţii corporale, a hematocritului, hemoglobinei şi eritrocitelor, o creştere a frecvenţei

cardiace, iar tensiunea arterială a fost influenţată de substanţa activă.

Studii de toxicitate cronică

Într-un studiu efectuat la şobolan, s-a administrat nimodipină amestecată în alimente, în doze de până la

90 mg nimodipină/kg şi zi, timp de 2 ani. Administrarea de doze de până la 15 mg nimodipină/kg şi zi a

fost tolerată atât de masculi, cât şi de femele, fără apariţia de modificări decelabile. Nu s-au evidenţiat

efecte carcinogene ale nimodipinei. Aceleaşi doze de nimodipină amestecate cu hrană, au fost

administrate la şoarece timp de 21 luni. Nici în acest studiu nu s-a evidenţiat potenţial carcinogen.

Într-un studiu cu durata de 1 an efectuat la câine, a fost investigată toleranţa sistemică a unor doze de

până la 6,25 mg nimodipină/kg şi zi. Administrarea de doze de până la 2,5 mg nimodipină/kg nu a

determinat reacţii adverse, în timp ce dozele de 6,25 mg nimodipină/kg au determinat modificări

electrocardiografice datorită tulburărilor fluxului sanguin miocardic.

Cu toate acestea, la animale, după administrarea acestor doze, nu s-au evidenţiat modificări

histopatologice ale cordului.

Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan

După administrarea de doze de 30 mg nimodipină/kg şi zi, funcţia de reproducere la şobolanul mascul şi

femelă şi la generaţiile următoare nu a fost afectată.

Studii de embriotoxicitate

După administrarea a 10 mg nimodipină/kg şi zi la femela gestantă de şobolan în timpul embriogenezei,

nu s-au evidenţiat efecte toxice. Administrarea de doze de 30 mg nimodipină/kg şi zi şi de doze mai mari,

a determinat întârzieri de creştere determinând hipotrofie fetală iar după administrarea de doze de 100 mg

nimodipină/kg şi zi un număr mai mare de embrioni au murit în uter. Nu s-au evidenţiat efecte teratogene.

Studiile de embriotoxicitate efectuate la iepure administrând oral doze de până la 10 mg nimodipină/kg şi

zi nu au evidenţiat efecte teratogene sau embriotoxice.

Dezvoltarea perinatală şi postnatală la şobolan

La şobolan, s-au efectuat studii pentru investigarea dezvoltării perinatale şi postnatale, utilizând doze de

până la 30 mg nimodipină/kg şi zi. Într-un studiu, după administrarea de doze de 10 mg nimodipină/kg şi

zi şi mai mari, s-a observat o mortalitate perinatală şi postnatală crescută şi întârziere a creşterii.

Aceste rezultate nu au fost confirmate în alte studii.

Studii de toxicitate speciale

Studii de carcinogenitate

Într-un studiu efectuat la şobolan, pe durata întregii vieţi, s-au administrat 1800 ppm nimodipină

(aproximativ 90 mg nimodipină/kg şi zi) amestecată cu hrana, timp de 2 ani şi nu s-a evidenţiat potenţial

carcinogen. În mod similar, într-un studiu efectuat la şoarece pe termen lung, s-au administrat oral 500

mg nimodipină/kg şi zi, timp de 21 de luni şi nu s-a evidenţiat niciun potenţial carcinogen.

Studii de mutagenitate

S-au efectuat studii extensive de mutagenitate cu nimodipină. Testele pentru evidenţierea inducţiei

mutaţiilor genice şi cromozomiale au avut rezultate negative privind efectele mutagene.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor:

Etanol 96%

Macrogol 400

Citrat de sodiu

Acid citric

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Deoarece substanţa activă din Nimotop soluţie perfuzabilă este absorbită de clorura de polivinil (PVC),

trebuie utilizate doar perfuzoare de polietilenă (PE).

Substanţa activă din Nimotop soluţie perfuzabilă este uşor fotosensibilă, de aceea trebuie evitată

expunerea directă la lumina solară. În cazul în care nu poate fi evitată expunerea directă la lumina solară,

este necesară utilizarea de seringi din sticlă şi perfuzoare de culoare neagră, maro, galbenă sau roşie sau

injectomatul şi perfuzoarele trebuie protejate cu un înveliş opac. Totuşi, până la 10 ore nu trebuie luate

măsuri speciale de protecţie dacă Nimotop soluţie perfuzabilă este administrat la lumină difuză de zi sau

la lumină artificială.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 1 flacon din sticlă, tip II, de culoare brună, închis cu dop de cauciuc clorobutilic, de culoare gri

mat, siliconat, a 50 ml soluţie perfuzabilă şi 1 perfuzor din polietilenă.

Ambalaj multiplu (folie de plastic etichetată) cu 5 cutii a câte 1 flacon din sticlă tip II, de culoare brună,

închis cu dop de cauciuc clorobutilic, de culoare gri mat, siliconat, a 50 ml soluţie perfuzabilă şi câte 1

perfuzor din polietilenă.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual înaintea utilizării. Nimotop soluţie perfuzabilă nu

trebuie utilizat în cazul în care prezintă modificare accentuată a culorii sau apariţia unor particule în

soluţia perfuzabilă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINATORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BAYER AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen, Germania

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9416/2016/01 – Cutie cu 1 flacon din sticlă, tip II, de culoare brună, închis cu dop de cauciuc clorobutilic,

de culoare gri mat, siliconat, a 50 ml soluţie perfuzabilă şi 1 perfuzor din polietilenă.

9416/2016/02 – Ambalaj multiplu (folie de plastic etichetată) cu 5 cutii a câte 1 flacon din sticlă tip II, de

culoare brună, închis cu dop de cauciuc clorobutilic, de culoare gri mat, siliconat, a 50 ml soluţie

perfuzabilă şi câte 1 perfuzor din polietilenă.

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Octombrie 2016.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie, 2020