Prospect Nexodal 0,4 mg/ml soluție injectabilă sau perfuzabilă
Producator:
Clasa ATC: antidoturi, codul ATC: V03AB15
AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 6064/2014/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nexodal 0,4 mg/ml soluție injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare fiolă de 1 ml soluție injectabilă sau perfuzabilă conține 0,4 mg clorhidrat de naloxonă (sub
formă de clorhidrat de naloxonă dihidrat).
Excipient: 1 ml conține sodiu 3,54 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă sau perfuzabilă
Soluție limpede, incoloră.
pH = 3,0 – 4,0
osmolalitate = 0,3 osmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Inversarea completă sau parțială a efectelor deprimante ale SNC, în special deprimare respiratorie,
determinate de opioide naturale sau de sinteză și agoniști/antagoniști parțiali ai opioidelor.
Confirmarea diagnosticului în cazul suspiciunii supradozajului acut sau intoxicației cu opioide.
4.2 Doze și mod de administrare
Mod de administrare
Medicamentul poate fi administrat intravenos (i.v.), intramuscular (i.m.) sau sub formă de perfuzie
intravenoasă.
Pentru incompatibilități și instrucțiuni referitoare la diluarea medicamentului înainte de administrare,
vezi pct. 6.2 și 6.6.
Administrarea i.m. a clorhidratului de naloxonă trebuie efectuată numai în cazurile în care
administrarea i.v. nu este posibilă.
Cel mai rapid efect este obținut prin administrare i.v., motiv pentru care aceasta reprezintă metoda de
administrare recomandată în cazurile acute.
În cazurile în care clorhidratul de naloxonă este administrat i.m., este necesar să fie luat în considerare
faptul că instalarea acțiunii este mai lentă decât în cazul injectării i.v.; totuși, în cazul administrării
i.m., durata de acțiune este mai lungă decât în cazul administrării i.v. Durata de acțiune depinde de
doză și de calea de administrare a clorhidratului de naloxonă, variind între 45 de minute și 4 ore.
În plus, trebuie luat în considerare faptul că dozele necesare în cazul administrării i.m. sunt, în general,
mai mari decât dozele necesare în cazul administrării i.v. și că schema terapeutică trebuie ajustată
individual, în funcție de pacient.
Având în vedere că este posibil ca durata de acțiune a unor opioide să fie mai lungă decât cea a
clorhidratului de naloxonă, pacientul trebuie monitorizat constant și trebuie administrate doze repetate,
dacă este necesar.
Doze
Inversarea completă sau parțială a efectelor deprimante ale SNC, în special deprimare respiratorie,
determinate de opioide naturale sau de sinteză și agoniști/antagoniști parțiali ai opioidelor.
Adulți
Doza este stabilită pentru fiecare pacient în parte pentru a obține răspunsul optim respirator în timpul
menținerii unei analgezii adecvate. Injectarea i.v. a unei doze de 0,1 până la 0,2 mg clorhidrat de
naloxonă este, de obicei, suficientă. Dacă este necesar, pot fi injectate i.v. doze suplimentare de 0,1
mg, la intervale de 2 – 3 minute până când se obțin respirația, precum și gradul de conștiență
satisfăcătoare. O doză suplimentară administrată injectabil poate fi necesară ulterior, într-un interval
de 1 până la 2 ore, în funcție de tipul substanței active care trebuie antagonizată (efect pe termen scurt
sau eliberare prelungită), cantitatea administrată, timpul și modul de administrare.
Nexodal 0,4 mg/ml poate fi administrat alternativ și prin perfuzie i.v., dacă durata de acțiune a unor
opioide este mai lungă decât cea a clorhidratului de naloxonă administrat în bolus i.v..
Viteza de perfuzare este determinată individual, în funcție de pacient, depinzând de răspunsul
pacientului la administrarea în bolus i.v. și de reacția acestuia la perfuzia i.v. (vezi pct. 6.6).
Copii și adolescenți
Inițial, este necesară administrarea i.v. a unei doze de 0,01- 0,02 mg clorhidrat de naloxonă pe kg, la
intervale de 2-3 minute, până se obțin respirația și gradul de conștiență satisfăcătoare. Poate fi
necesară administrarea de doze suplimentare la interval de 1 până la 2 ore, în funcție de răspunsul
pacientului, de doza și durata de acțiune a opioidului administrat.
Doza la copii și adolescenți poate fi diferită, datorită recomandărilor locale.
Vârstnici
La pacienții vârstnici cu afecțiuni cardiovasculare preexistente sau la cei cărora li se administrează
medicamente cu potențial cardiotoxic, clorhidratul de naloxonă trebuie utilizat cu precauție, deoarece
la pacienții la care a fost administrat clorhidrat de naloxonă postoperator au apărut reacții adverse
cardiovasculare grave, cum sunt tahicardia ventriculară și fibrilația.
Confirmarea diagnosticului și tratamentul în cazul suspiciunii supradozajului acut sau intoxicației cu
opioide
Adulți
Doza uzuală inițială pentru adulți este de 0,4 – 2 mg clorhidrat de naloxonă, administrată intravenos.
Dacă gradul dorit de inversare și îmbunătățirea funcției respiratorii nu se obțin imediat după injectarea
i.v., poate fi repetată injectarea i.v., la intervale de 2-3 minute. Clorhidratul de naloxonă poate fi, de
asemenea, injectat i.m., dacă administrarea i.v. nu este posibilă.
Dacă administrarea a 10 mg clorhidrat de naloxonă nu determină o îmbunătățire semnificativă, acest
lucru sugerează că deprimarea este determinată complet sau parțial de alte condiții patologice sau alte
substanțe active decât opioidele.
Copii și adolescenți
Doza uzuală inițială este de 0,01 mg clorhidrat de naloxonă /kg administrată i.v. Dacă nu se obține un
răspuns clinic satisfăcător, poate fi administrată o doză suplimentară mai mare, de 0,1 mg/kg.
Individual, în funcție de pacient, poate fi necesară și perfuzarea i.v. Dacă administrarea i.v. nu este
posibilă, Nexodal 0,4 mg/ml poate fi injectat i.m. (doza inițială 0,01 mg/kg), divizată în mai multe
doze.
Dozele la copii și adolescenți pot fi diferite, datorită recomandărilor locale.
Nou-născuții ale căror mame au fost tratate cu opioide
Doza uzuală este de 0,01 mg clorhidrat de naloxonă per kg administrată i.v. Dacă funcția respiratorie
nu este inversată la un nivel satisfăcător cu această doză, administrarea injectabilă poate fi repetată la
intervale de 2 -3 minute. De asemenea, dacă administrarea i.v. nu este posibilă, Nexodal 0,4 mg/ml
poate fi injectat i.m. (doza inițială 0,01 mg/kg).
Dozele la nou-născuți pot fi diferite, datorită recomandărilor locale.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Nexodal 0,4 mg/ml trebuie administrat cu precauție la pacienții cărora li s-au administrat doze mari de
opioide sau care prezintă dependență fizică de opioide (inclusiv nou-născuții ale căror mame au
dependență de opioide). În aceste cazuri, o inversare promptă și completă a efectelor opioidelor
prin administrarea unei doze prea mari de Nexodal poate accelera apariția simptomatologiei de sevraj
acut. Au fost descrise hipertensiune arterială, aritmii cardiace, edem pulmonar și stop cardiac. Acestea
sunt valabile și în cazul nou-născuților acestor paciente.
Pacienții care au răspuns satisfăcător la tratamentul cu clorhidrat de naloxonă trebuie monitorizați cu
atenție. Efectul opioidelor poate fi mai lung decât efectul clorhidratului de naloxonă și pot fi necesare
administrări injectabile ulterioare.
Administrarea de doze prea mari de clorhidrat de naloxonă la pacienții în stare postoperatorie poate
determina inversarea netă a analgeziei, excitației și creșterea tensiunii arteriale. Inversarea prea rapidă
a efectelor opioidelor poate determina greață, vărsături, transpirații sau tahicardie.
Clorhidratul de naloxonă nu este eficace în deprimarea sistemului nervos central determinată de alte
medicamente, cu excepția opioidelor. Inversarea deprimării respiratorii induse de buprenorfină poate fi
incompletă. Dacă apare un răspuns incomplet, respirația trebuie asistată mecanic.
Naloxona trebuie administrată cu precauție la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare preexistente sau la
pacienții care utilizează medicamente cu potențial cardiotoxic relativ (de exemplu, blocante ale
canalelor calciului, beta-blocante, digoxină) (vezi pct. 4.8).
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine
sodiu”. Fiecare fiolă cu 1 ml de soluție conține sodiu 3,54 mg.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul naloxonei se bazează pe interacțiunea dintre opioide și agoniștii opioidelor. La doze uzuale,
naloxona nu interacționează cu barbiturice și tranchilizante. Datele privind interacțiunea cu alcoolul nu
sunt invariabile. La pacienții cu intoxicație polimedicamentoasă cu opioide și sedative sau alcool,
rezultatele administrării naloxonei poate fi întârziate, în funcție de cauza intoxicației.
În cazul utilizării de naloxonă la pacienții cărora li s-a administrat buprenorfină ca analgezic, poate fi
restabilită analgezia completă. Se presupune că acest efect este determinat de forma arcuită a curbei
doză-răspuns a buprenorfinei, cu scăderea analgeziei la doze (prea) mari. Totuși, inversarea deprimării
respiratorii determinate de buprenorfină este limitată.
În cazul administrării naloxonei în coma determinată de supradozajul cu clonidină, a fost raportată
hipertensiune arterială gravă.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de naloxonă la femeile gravide.
Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potențial pentru om nu este cunoscut. Medicamentul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția
cazurilor în care este absolut necesar.
Clorhidratul de naloxonă poate determina simptome de sevraj la nou-născut (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă clorhidratul de naloxonă se excretă în laptele matern și nu s-a stabilit dacă sugarii
alăptați sunt afectați de clorhidratul de naloxonă. De aceea, alăptarea trebuie evitată timp de 24 de ore
după tratament.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Pacienții cărora li s-a administrat clorhidrat de naloxonă în scopul inversării efectelor opioidelor
trebuie avertizați să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje sau să fie angajați în alte activități
care necesită efort fizic sau mintal pentru cel puțin 24 de ore, deoarece efectele opioidelor pot reveni.
4.8 Reacții adverse
Următoarele reacții adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de
frecvență.
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare
a gravității:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥1/100 și < 1/10)
Mai puțin frecvente (≥1/1000 și < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 și < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacții alergice (urticarie, rinită, dispnee, edem Quincke), șoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: amețeli, cefalee
Mai puțin frecvente: tremor, transpirații
Rare: convulsii, stare de tensiune
Convulsiile au apărut foarte rar în timpul administrării clorhidratului de naloxonă; totuși, nu a fost
stabilită o relație cauzală cu administrarea medicamentului. Postoperator, administrarea unei doze mai
mari decât cea recomandată poate determina stare de tensiune.
Tulburări cardiace
Frecvente: tahicardie
Mai puțin frecvente: aritmie, bradicardie
Foarte rare: fibrilație, stop cardiac
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială, hipertensiune arterială
Hipotensiunea arterială, hipertensiunea arterială și aritmiile cardiace (inclusiv tahicardia ventriculară și
fibrilația) au apărut și în cazul utilizării postoperatorii a clorhidratului de naloxonă. Reacțiile adverse
cardiovasculare au apărut mai frecvent postoperator la pacienții cu o afecțiune cardiovasculară
preexistentă sau la cei cărora li s-au administrat alte medicamente care determină reacții adverse
cardiovasculare similare.
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale:
Foarte rare: edem pulmonar
Edemul pulmonar a apărut și în cazul utilizării postoperatorii a clorhidratului de naloxonă.
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: greață
Frecvente: vărsături
Mai puțin frecvente: diaree, xerostomie
Greața și vărsăturile au fost raportate postoperator la pacienții cărora li s-au administrat doze mai mari
decât cele recomandate. Totuși, nu a fost stabilită o relație cauzală, iar simptomele pot fi semne ale
antagonizării prea rapide a efectului opioid.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat:
Foarte rare: eritem polimorf
Eritemul polimorf a dispărut imediat după întreruperea administrării clorhidratului de naloxonă.
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Frecvente: durere postoperatorie
Mai puțin frecvente: hiperventilație, iritație a peretelui vascular (după administrarea i.v.)
Postoperator, administrarea unor doze mai mari decât cele recomandate poate determina reinstalarea
durerii.
O inversare rapidă a efectului opioid poate determina hiperventilație.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Având în vedere indicația terapeutică și indicele terapeutic larg, nu este de așteptat producerea
supradozajului.
Administrarea intravenoasă a unor doze unice de 10 mg clorhidrat de naloxonă și administrarea
subcutanată de doze repetate de până la 90 mg pe zi au fost tolerate fără reacții adverse sau modificări
ale parametrilor de laborator.
Până în prezent, nu sunt cunoscute cazuri de intoxicație.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidoturi, codul ATC: V03AB15
Clorhidratul de naloxonă este un antagonist opioid specific care acționează competitiv asupra
receptorilor opioizi. Prezintă o afinitate foarte mare pentru situsurile receptorilor opiozi și, ca urmare,
deplasează atât agoniștii opioizi, cât și antagoniștii opioizi parțiali.
Clorhidratul de naloxonă nu contracarează deprimarea sistemului nervos central determinată de
hipnotice sau alte non-opioide și nu are proprietățile „agoniste” sau de tip morfinic caracteristice altor
antagoniști opioizi. Chiar și administrarea unor doze mari de medicament (de 10 ori doza terapeutică
uzuală) determină analgezie nesemnificativă, doar ușoară somnolență, și nu determină deprimare
respiratorie, efecte psihotomimetice, modificări circulatorii sau mioză.
În absența efectelor opioide sau a efectelor agoniste ale altor antagoniști ai opioidelor, clorhidratul de
naloxonă nu exercită, în principiu, nicio activitate farmacologică. Deoarece clorhidratul de naloxonă,
spre deosebire de nalorfină, nu accentuează deprimarea respiratorie determinată de alte substanțe,
acesta poate fi utilizat și pentru diagnosticul diferențial.
Clorhidratul de naloxonă nu a dovedit că determină toleranță sau dependență fizică sau psihică. În
cazul dependenței de opioide, administrarea clorhidratului de naloxonă va exacerba simptomele
dependenței fizice.
Atunci când se administrează intravenos, efectul farmacologic al clorhidratului de naloxonă apare în 2
minute.
Durata efectului antagonist depinde de doză, dar, în general, se situează în intervalul de la 45 de
minute până la 4 ore.
Necesitatea administrării unor doze repetate depinde de cantitatea, tipul și calea de administrare a
opioidului care trebuie antagonizat.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
După administrarea orală, clorhidratul de naloxonă este rapid absorbit la nivelul tractului gastro-
intestinal, dar este metabolizat intensiv la nivelul primului pasaj hepatic și este rapid inactivat. Cu
toate că administrarea orală a medicamentului este eficace, pentru antagonizarea completă a
receptorilor opioizi sunt necesare doze mult mai mari decât cele utilizate în administrarea parenterală
(biodisponibilitatea este de aproximativ 1/50 în comparație cu administrarea parenterală). Prin urmare,
clorhidratul de naloxonă se administrează parenteral.
Distribuție
După administrarea parenterală, clorhidratul de naloxonă se distribuie rapid în țesuturile și lichidele
organismului, în special la nivelul creierului, deoarece medicamentul este foarte lipofil. După
atingerea concentrației plasmatice maxime (la 15 minute după administrarea injectabilă), concentrația
cerebrală este de 1,5 ori mai mare decât concentrația plasmatică.
La adulți, volumul de distribuție la starea de echilibru este de aproximativ 2 l/kg.
Legarea de proteinele plasmatice variază între 32 și 45 %.
Clorhidratul de naloxonă traversează rapid placenta; cu toate acestea, nu se cunoaște dacă clorhidratul
de naloxonă se distribuie în laptele matern.
Metabolizare
Clorhidratul de naloxonă se metabolizează rapid la nivelul ficatului, în principal prin conjugare cu
acidul glucuronic și dezalchilare, cu reducerea cetogrupului-6. Clorhidratul de naloxonă și metaboliții
săi se excretă în urină (70 % în 72 de ore).
Eliminare
Clorhidratul de naloxonă are un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 1-1,5 ore după
administrarea parenterală. Timpul de înjumătățire plasmatică la nou-născuți este de aproximativ 3 ore.
Clearance-ul corporal total este de 22 ml/min/kg.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele preclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenționale
privind evaluarea toxicității după doză unică sau după doze repetate.
Clorhidratul de naloxonă a fost slab pozitiv la testul Ames de mutagenitate și in vitro la testele de
aberații cromozomiale pe limfocite umane și a fost negativ in vitro la testul de mutagenitate HGPRT
pe celulele V79 de hamster chinezesc și in vivo în studiile de aberații cromozomiale la nivelul
celulelor de măduvă osoasă efectuate la șobolan.
Până în prezent, nu au fost efectuate studii care să evalueze potențialul carcinogen al clorhidratului de
naloxonă.
La șobolani, după expunerea in utero au fost raportate schimbări ale vitezei de dezvoltare
neurocomportamentale postnatale dependente de doză și anormalități la nivel cerebral. În plus, la
șobolani, au fost descrise creșterea mortalității neonatale și reducerea greutății corporale după
expunerea în timpul ultimei perioade de gestație.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Clorură de sodiu
Acid clorhidric diluat (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menționate la pct. 6.6.
Nexodal este incompatibil cu medicamente care conțin bisulfit, metabisulfit, anioni cu „catenă lungă”
sau cu greutate moleculară mare. De asemenea, este incompatibil cu soluțiile alcaline.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere:
Medicamentul trebuie utilizat imediat.
Perioada de valabilitate după diluare:
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, perioada de valabilitate în timpul administrării și condițiile dinaintea utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să aibă o durată mai mare de 24 ore la 2° până la 8 °C, cu
excepția situațiilor în care reconstituirea se desfășoară în condiții aseptice, controlate și validate.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 C.
Păstrați fiolele în cutie pentru a fi protejate de lumină.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Fiole din sticlă incoloră, transparentă, de tip I.
O cutie conține 10 fiole a câte 1 ml.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Acest medicament este numai pentru utilizare unică. Eliminați orice soluție neutilizată.
Medicamentul trebuie inspectat vizual înainte de folosire.
A se utiliza numai soluțiile limpezi și incolore, lipsite de particule.
Pentru perfuzia i.v., Nexodal 0,4 mg/ml se diluează cu soluție de clorură de sodiu 0,9 % masă/volum
sau cu soluție de glucoză 5 % masă/volum.
5 fiole de Nexodal 0,4 mg/ml (2 mg) diluate în 500 ml determină obținerea unei concentrații finale de
4 micrograme/ml.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
ORPHA-DEVEL HANDELS und GmbH
Wintergasse 85/1B, 3002, Purkersdorf, Austria
8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
6064/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Reînnoirea autorizației – Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2020