Prospect Montelukast Teva 4 mg comprimate masticabile
Producator: Teva B.V.
Clasa ATC: antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene, codul ATC: R03DC03.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8419/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Teva 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil de Montelukast Teva 4 mg conţine montelukast sodic, echivalent la
montelukast 4 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut
Fiecare comprimat masticabil de Montelukast Teva 4 mg conţine lactoză monohidrat 3,6 mg şi
aspartam 1,2 mg.
Fiecare comprimat masticabil de Montelukast Teva 4 mg conţine sulfiți mai puțin de 0,001 % în
componenta aromatizantă.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate masticabile ovale, biconvexe, marmorate, de culoare roz, de dimensiuni 7,8 mm x 11
mm, gravate cu “M4” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Teva este indicat pentru tratamentul astmului bronşic, ca terapie adăugată la pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent uşor până la moderat, insuficient controlat de
tratamentul cu corticosteroizi inhalatori şi la care beta-agoniştii cu durată scurtă de acţiune
administraţi „la nevoie” asigură un control clinic insuficient al astmului bronşic.
De asemenea, Montelukast Teva poate fi utilizat ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de
corticosteroizi inhalatori la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent uşor,
care nu au prezentat în antecedentele recente crize de astm bronşic grave care să necesite administrarea
de corticosteroizi pe cale orală şi care nu sunt capabili să utilizeze corticosteroizi pe cale inhalatorie
(vezi pct. 4.2).
Montelukast Teva este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic la copii cu vârsta de 2 ani
şi peste, la care componenta predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult. Pentru copiii care au
probleme în a consuma un comprimat masticabil, este disponibilă o formă farmaceutică sub formă de
granule. Doza recomandată pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani este de un comprimat
masticabil de 4 mg, zilnic, administrat seara. În cazul în care este administrat împreună cu alimente,
Montelukast Teva trebuie administrat cu o oră înainte sau 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea
dozei la această grupă de vârstă. Montelukast Teva 4 mg comprimate masticabile nu este recomandat
la copii cu vârsta sub 2 ani.
Recomandări generale:
Efectul terapeutic al montelukastului asupra parametrilor de evaluare a astmului bronşic apare din
prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu montelukast atât în perioada
în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare.
Montelukast Teva ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi inhalatori în
astmul bronşic persistent uşor:
Nu se recomandă administrarea montelukast în monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent
moderat. Utilizarea montelukastului ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de
corticosteroizi inhalatori, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent uşor
trebuie luată în considerare numai la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize de astm
bronşic grave care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care nu sunt capabili să
utilizeze corticosteroizi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent uşor este definit
prin simptome de astm bronşic care apar mai frecvent decât o dată pe săptămână, dar mai puţin decât o
dată pe zi, simptome nocturne care apar mai frecvent decât de două ori pe lună, dar mai puţin decât o
dată pe săptămână, cu funcţie respiratorie normală între episoade. Dacă prin continuarea tratamentului
nu se obţine controlul acceptabil al astmului bronşic (de regulă după o lună de tratament), trebuie
evaluată necesitatea administrării concomitente sau schimbarea tratamentului cu un alt antiinflamator,
ţinând cont de etapele de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi periodic în ceea ce
priveşte controlul astmului bronşic.
Montelukast Teva ca tratament profilactic al astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani:
La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent care necesită tratament cu corticosteroizi
inhalatori. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu montelukast. În cazul
în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare administrarea un tratament
suplimentar sau schimbarea tratamentului.
Tratamentul cu montelukast în relaţie cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul astmului
bronşic
În cazul în care montelukast este utilizat ca tratament adăugat la terapia cu corticosteroizi inhalatori,
tratamentul cu montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi administraţi
inhalator (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienți
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Doza este similară atât la pacienţii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin.
Copii şi adolescenţi
A nu se administra Montelukast Teva 4 mg comprimate masticabile la copii cu vârsta mai mică de 2
ani. Siguranţa şi eficacitatea Montelukast Teva 4 mg comprimate masticabile la copii cu vârsta mai
mică de 2 ani nu au fost stabilite.
Pentru alte grupe de vârstă, sunt disponibile alte forme farmaceutice şi concentraţii de montelukast.
Sunt disponibile comprimate filmate 10 mg pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Sunt disponibile comprimate masticabile 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani.
Sunt disponibile granule 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatul trebuie mestecat înainte să fie înghițit.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Diagnosticul de astm bronşic persistent la copii foarte mici (6 luni- 2 ani) trebuie stabilit de un
pediatru sau pneumolog.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală pentru tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicamentele pentru situaţii de urgenţă adecvate pentru acest
scop. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu durată
scurtă de acţiune. Pacienţii trebuie să solicite cât mai repede posibil sfatul medicului curant dacă
necesită mai multe administrări decât în mod obişnuit ale beta-agonistului cu durată scurtă de acţiune
administrat inhalator.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze faptul că doza de corticosteroizi administraţi pe cale orală poate fi
redusă în cazul în care montelukast este administrat concomitent.
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice incluzând montelukast, poate să apară
eozinofilie sistemică, uneori însoţită de simptome clinice de vasculită caracteristice sindromului
Churg-Strauss, o afecţiune care este tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste
cazuri au fost asociate uneori cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroizi
administraţi oral. Totuşi o relaţie cauzală cu antagoniştii receptorilor pentru leucotriene nu a fost
stabilită, medicii trebuie să fie atenţi la apariţia eozinofiliei, erupţiei vasculitice, agravării simptomelor
respiratorii, complicaţiilor cardiace şi/sau a neuropatiei. Pacienţii care dezvoltă astfel de simptome
trebuie reexaminaţi, iar tratamentul reevaluat.
Tratamentul cu montelukast nu influenţează necesitatea ca pacienţii cu astm bronşic declanşat de acid
acetilsalicilic să evite administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor antiinflamatoare nesteroidiene.
Au fost raportate reacții adverse neuropsihice, cum sunt modificări de comportament,
depresie și ideație suicidară la toate grupele de vârstă care au utilizat montelukast (vezi
pct. 4.8). Simptomele pot fi grave și pot continua dacă tratamentul nu este întrerupt. Prin
urmare, tratamentul cu montelukast trebuie întrerupt dacă apar simptome neuropsihice în
timpul tratamentului.
Sfătuiți pacienții și/sau îngrijitorii să fie atenți la evenimente neuropsihice și instruiți-i să se
adreseze medicului care îi îngrijește dacă apar aceste modificări de comportament.
Excipienți
Aspartam
În cazul administrării orale, aspartamul este hidrolizat la nivelul tractului gastrointestinal. Unul dintre
cei mai importanți produși ai hidrolizei este fenilalanina.
Poate fi dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie (FCU).
Lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat masticabil, adică practic
„nu conţine sodiu”.
Sulfiți
Poate provoca rar reacţii de hipersensibilitate grave şi bronhospasm.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat concomitent fenobarbital. Deoarece montelukastul
este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4, 2C8 şi 2C9 este necesară prudenţă în special la
copii, atunci când montelukastul este administrat concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP3A4,
2C8 şi 2C9 cum sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea,
datele obţinute dintr-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre montelukast şi
rosiglitazonă (un substrat test reprezentativ pentru medicamentele metabolizate în principal prin
intermediul CYP2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8. Prin urmare, nu se
anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care sunt
metabolizate prin intermediul acestei izoenzime (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 şi într-o proporţie mai mică
al 2C9 şi 3A4. În studiul clinic privind interacţiunile medicamentoase, dintre montelukast şi
gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP 2C8 cât şi 2C9), gemfibrozilul creşte concentraţia sistemică a
montelukastului de 4,4 ori. În mod normal nu se ajustează doza de montelukast la administrarea
concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici al CYP2C8, dar medicul trebuie să fie atent la
un potenţial crescut al reacţiilor adverse.
Bazat pe datele in vitro, nu sunt de aşteptat interacţiunile medicamentoase cu inhibitori mai slabi ai
CYP 2C8 (de ex. trimetoprim). Administrarea concomitentă cu itraconazol, un inhibitor puternic a
CYP 3A4 nu duce la mărirea concentraţiei sistemice a montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele disponibile din studiile de cohortă prospective și retrospective publicate cu utilizarea
montelukast la femeile gravide care evaluează defecte majore la naștere nu au stabilit un risc asociat
cu medicamentul. Studiile disponibile au limitări metodologice, inclusiv dimensiuni mici ale
eșantionului, în unele cazuri, colectarea datelor retrospective și grupuri de comparare inconsecvente.
Montelukast Teva poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă se consideră că este absolut necesar.
Alăptarea
Studiile efectuate la şobolani au arătat faptul că montelukastul se excretă în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast/metaboliții acestuia se elimină în laptele uman.
Montelukast Teva poate fi utilizat la femeile care alăptează numai dacă se consideră că este absolut
necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Montelukast nu are influență sau are influenţă neglijabilă asupra capacității pacientului de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, la unele persoane s-au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţi cu astm bronşic persistent după cum urmează:
- comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani
şi peste
- comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
- comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi
- granule 4 mg la 175 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani.
Montelukast a fost evaluat într-un studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic intermitent după cum
urmează:
- granule 4 mg şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6
luni şi 5 ani.
În studii clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent
(≥1/100 şi <1/10) şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo
următoarele reacţii adverse legate de administrarea medicamentului:
Clasificare pe Pacienţi adulţi şi Pacienţi copii şi Pacienţi copii cu Pacienţi copii
sisteme şi adolescenţi cu adolescenţi cu vârsta cuprinsă vârsta cuprinsă
organe vârsta de 15 ani vârsta cuprinsă între 2 între 6 luni şi 2
şi peste (două între 6 şi 14 ani şi 5 ani (un ani
studii clinice cu (un studiu clinic studiu clinic cu (un studiu clinic
durata de 12 cu durata de 8 durata de 12 cu durata 6
săptămâni; săptămâni;n=201) săptămâni; săptămâni;
n=795) (două studii n=461) n=175)
clinice cu durata (un studiu clinic
de 56 săptămâni; cu durata de 48
n=615) săptămâni;
n=278)
Tulburări ale cefalee cefalee hiperkinezie
sistemului
nervos
Tuburări astm bronşic
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tulburări dureri abdominale dureri diaree
gastro- abdominale
intestinale
Afecţiuni dermatită
cutanate şi ale eczematiformă,
ţesutului erupţii cutanate
subcutanat tranzitorii
Tulburări sete
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care s-a administrat tratament de lungă durată, până la 2 ani la pacienţi adulţi şi de până la 12 luni în
cazul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu
montelukast timp de cel puţin 3 luni, 338 timp de 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi timp de 12 luni
sau mai mult. Profilul de siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului de
lungă durată.
Profilul de siguranţă la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani nu s-a modificat în cazul
tratamentului cu durata până la 3 luni.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
Clasificarea pe Sisteme și Organe și Reacţiile Adverse specifice. Categoriile de frecvenţă au fost
estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Clasificare pe Reacţii adverse Categorie de frecvenţă*
sisteme şi organe
Infecţii şi infestări infecţie la nivelul căilor Foarte frecvente
respiratorii superioare†
Tulburări hematologice şi creşterea tendinţei de sângerare Rare
limfatice trombocitopenie Foarte rare
Tulburări ale sistemului reacţii de hipersensibilitate Mai puţin frecvente
imunitar incluzând anafilaxia
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice tulburări de somn incluzând Mai puţin frecvente
coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate,
agitaţie incluzând
comportament agresiv sau
ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(inclusiv iritabilitate, nelinişte,
tremor**)
Tulburări de atenţie, afectarea Rare
memoriei, tic
halucinaţii, comportament şi Foarte rare
ideaţie suicidară (sinucidere),
simptome obsesiv-compulsive,
disfemie
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă, Mai puţin frecvente
parestezie/hipoestezie,
convulsie
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi epistaxis Mai puţin frecvente
mediastinale
Sindromul Churg-Strauss (SCS) Foarte rare
(vezi pct. 4.4), eozinofilie
pulmonară
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepato-biliare valori crescute ale Frecvente
transaminazelor serice (ALT,
AST)
hepatită (incluzând colestatică, Foarte rare
hepatocelulară şi afectare
hepatică de tip mixt)
Afecţiuni cutanate şi ale erupţie cutanată tranzitorie‡ Frecvente
ţesutului subcutanat echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi artralgie, mialgie incluzând Mai puţin frecvente
ale ţesutului conjunctiv crampe musculare
Tulbrări renale și urinare enurezis la copii Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul febr㇠Frecvente
locului de administrare astenie/fatigabilitate, stare Mai puţin frecvente
generală de rău, edem
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare reacţie adversă prin incidenţa raportată bazată pe datele din
studiile clince: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), Rare (≥1/10,000 şi <1/1000), Foarte Rare (<1/10,000).
** Categorie de frecvenţă: rare
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat montelukast, au fost
raportate de asemenea ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii la care s-a administrat montelukast, au fost
raporate de asemenea ca Frecvente la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat în doze
de până la 200 mg/zi la pacienţi adulţi timp de 22 săptămâni, iar în cadrul studiilor de scurtă durată, a
fost administrat timp de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg/zi, fără reacţii adverse
consecutive importante din punct de vedere clinic.
După punerea pe piaţă şi în cadrul studiilor clinice cu montelukast au fost raportate cazuri de
supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii şi adolescenţi cu doze de până la 1000 mg
(aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Simptomele clinice şi rezultatele analizelor de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.
Simptomele supradozajului
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate
psihomotorie.
Managementul supradozajului
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. Nu se
cunoaşte dacă montelukastul este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene, codul ATC: R03DC03.
Mecanism de acțiune
Cisteinil-leucotrienele (LTC , LTD , LTE ) sunt eicosanoide inflamatorii puternice, eliberate din
4 4 4
diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de
receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte la
nivelul căilor respiratorii incluzând bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate
vasculară şi recrutarea eozinofilelor.
Efecte farmacodinamice
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT . În studii clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de LTD
1 4
inhalată chiar la doze de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea orală.
Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast.
Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi pe cea tardivă a bronhoconstricţiei
produse de stimularea antigenică. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi
şi copii şi adolescenţi a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un alt studiu clinic,
tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor de la nivelul căilor respiratorii
(măsurat în spută) şi din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului
bronşic. La pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a
scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp
controlul clinic al astmului bronşic.
Eficacitate și siguranță clinică
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat o îmbunătăţire
semnificativă a VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%),
debitului expirator maxim (PEFR) măsurat înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de valoarea iniţială
24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti
(modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%) comparativ cu placebo.
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor de astm bronşic din timpul zilei şi al nopţii raportate de către
pacient a fost semnificativ superioară comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectului clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială a VEMS pentru
beclometazona administrată inhalator în asociere cu montelukast comparativ cu administrarea de
beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: – 8,70% comparativ cu
2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi,
administrată cu ajutorul unui dispozitiv de tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai
rapid, deşi în în timpul studiului cu durata de 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un
efect terapeutic mediu mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a VEMS pentru montelukast
comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28%
comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au
prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu 50% dintre pacienţii
trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a VEMS cu aproximativ 11% sau mai mult faţă
de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut
acelaşi răspuns).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control
ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu tratament
concomitent de control (corticosteroizi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu
inhalator/prin nebulizare). 60% dintre pacienţi nu erau trataţi cu niciun alt tratament de control.
Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomele din timpul zilei (incluzând tusea,
wheezingul, dificultăţile la respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomele din timpul nopţii. De
asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” şi administrarea de
corticosteroizi pentru situaţii de urgenţă în cazul agravării astmului bronşic, comparativ cu placebo.
Pacienţii trataţi cu montelukast au avut mai multe zile fără simptome de astm bronşic decât cei la care
s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după prima doză.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, controlat placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, administrarea montelukast 4 mg
o dată pe zi a redus semnificativ (p≤0,001) incidenţa anuală a episoadelor de exacerbare a astmului
bronşic (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE faţă de 2,34 EE), [EE se defineşte ca ≥3 zile
consecutive cu simptome în timpul zilei necesitând administrarea de beta-agonişti sau corticosteroizi
(oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a incidenţei anuale a
EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% de 16,9, 44,1.
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5
ani care au avut astm bronşic intermitent dar nu au avut astm bronşic persistent, tratamentul cu
montelukast a fost administrat timp de 12 luni, fie în priză unică zilnică de 4 mg, fie în serii de cicluri
de 12 zile care au fost iniţiate când a început un episod cu simptome intermitente. Nu s-a observat o
diferenţă semnificativă între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg şi cei cărora li s-a administrat
placebo în ceea ce priveşte numărul episoadelor de astm bronşic culminând cu o criză de astm bronşic,
definită ca un episod astmatic care necesită asistenţă medicală, cum ar fi o vizită neprogramată la
medic, prezentare la camera de urgenţă sau spital, sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral,
intravenos sau intramuscular.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, administrarea de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ
funcţia respiratorie comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a VEMS
comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8
l/min) şi a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
cu astm bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea eficacităţii montelukast cu cea a
fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului bronşic, montelukast nu a fost
inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal, creşterea procentului de
zile fără simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de
12 luni, procentul de zile fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
creşterea medie a procentului de zile fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici
pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9), dar în cadrul limitei
predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, atât montelukast cât şi fluticazona au
îmbunătăţit controlul astmului bronşic în ceea ce priveşte parametrii secundari evaluaţi pe durata celor
12 luni de tratament:
VEMS a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul
tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a VEMS, utilizând metoda celor
mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea medie % faţă de valoarea
iniţială a VEMS a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa modificărilor % medii ale VEMS faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS,
a fost semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7.
Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză de astm bronşic (o criză de astm bronşic fiind definită ca o perioadă de
agravare a astmului bronşic care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită
neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de gardă sau spitalizare) a fost 32,2 în grupul
tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ estimat (odds ratio) (IÎ 95%)
fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală) în
timpul perioadei de studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă:
7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7.
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a VEMS de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a VEMS măsurat
înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată durata de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu clinic cu durată
scurtă efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a
VEMS de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a VEMS măsurat
înainte de efort 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat
înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţii cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi concomitent cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie şi/sau orală, tratamentul cu montelukast, comparativ cu placebo, a
determinat îmbunătăţirea semnificativă a controlului simptomelor astmului bronşic (8,55% modificare
a VEMS faţă de valoarea iniţială comparativ cu -1,74% şi -27,78% scăderea cantităţii totale de beta-
agonişti utilizaţi faţă de valoarea iniţială comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare pe cale orală, montelukast este absorbit rapid. La adulţi, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C ) este atinsă la 3
max
ore (T ) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
max
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C nu sunt influenţate de o masă standard. Siguranţa şi
max
eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C este atinsă la 2 ore după administrare la adult în condiţii
max
de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi scade la 63% după
o masă standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5
ani în condiţii de repaus alimentar, C este atinsă la 2 ore după administrare. C este cu 66% mai
max max
mare, în timp ce valoarea medie a C este mai mică decât la adulţii la care s-a administrat
min
comprimatul de 10 mg.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul de distribuţie al
montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolani la care s-a
administrat montelukast marcat radioactiv indică o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În
plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate
celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru,
atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Citocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukast. În
plus, CYP3A4 şi 2C9 pot avea o contribuţie minoră, cu toate că itraconazol, un inhibitor al CYP3A4,
nu a fost demonstrat să schimbe proprietăţile farmacocinetice ale montelukastului la subiecţii sănătoşi
cărora li s-a administrat 10 mg montelukast zilnic. Rezultatele altor studii efectuate in vitro utilizând
microzomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale
citocromului P450 nu sunt inhibate de concentraţiile plasmatice terapeutice de montelukast.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale colectate timp de 5 zile şi <0,2% s-a regăsit în urină. Această constatare corelată cu
estimarea biodisponibilităţii montelukastului după administrare orală, indică faptul că montelukastul şi
metaboliţii săi se elimină aproape exclusiv pe cale biliară.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi
metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (scor Child-Pugh >9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 ori şi de 60 ori mai mari comparativ cu doza
recomandată la adult), a fost observată scăderea concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a
fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
concentraţiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost tranzitorii. La
animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastrointestinale, scaune
moi şi dezechilibre electrolitice. Acestea au apărut la doze care au determinat expuneri sistemice de 17
ori mai mari comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La
maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze începând cu 150 mg/kg şi zi (care au determinat o
expunere sistemică de 232 ori mai mare decât cea observată la doze clinice). În studiile efectuate la
animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la expuneri sistemice mai
mari de 24 ori decât expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Într-un studiu
privind efectele asupra fertilităţii la femelele de şobolan s-a observat o scădere uşoară a greutăţii a
puilor la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori decât expunerea sistemică clinică). În studiile efectuate la
iepuri s-a observat o incidenţă mai mare a osificării incomplete comparativ cu animalele din lotul de
control, la o expunere sistemică >24 ori decât expunerea sistemică observată la administrarea de doze
clinice. Nu au fost observate malformaţii la şobolani. La animale s-a demonstrat că montelukastul
traversează bariera placentară şi se elimină în lapte.
Nu s-au înregistrat decese după administrarea orală de montelukast sodic, în doză unică de până la
5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la şobolani), reprezentând
doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la un om
adult (raportat la un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori faţă de expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la specii de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină PH 102
Hidroxipropilceluloză uşor substituită
Croscarmeloză sodică
Manitol
Aspartam (E 951)
Stearat de magneziu
Amestec pigmentat PB-24880:
Lactoză monohidrat
Oxid roşu de fer (E 172)
Aromă de cireşe Silarom:
Componente aromatizante
Substanţe aromatizante asemănătoare celor naturale
Substanţe aromatizante naturale
Maltodextrină (din cartof)
Gumă arabică (acacia) (E414)
Triacetină (E1518)
Etilmaltol
Maltol
α-Tocoferol (E307)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al:
Mărimi de ambalaj: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 98, 100 comprimate masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva B.V.
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem
Țările de Jos
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8419/2015/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Autorizaţie – Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2024