Prospect Monkasta 4 mg comprimate masticabile
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5970/2013/01-15 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Monkasta 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast 4 mg (sub formă de montelukast sodic).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat masticabil conţine aspartam 1,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Comprimate masticabile rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz, marmorate, cu margini teşite şi
marcate cu „4” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monkasta este indicat în tratament astmului bronşic, ca terapie adjuvantă la pacienţii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu formă uşoară până la moderată de astm bronşic persistent, care nu sunt
controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi sub formă inhalatorie şi la care administrarea „la
nevoie” de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului
bronşic.
Monkasta poate reprezenta o alternativă la tratamentul cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie în
doză mică, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent, formă uşoară, care
nu au prezentat în antecedente recente crize de astm bronşic grave, care să necesite administrare de
corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale
inhalatorie (vezi pct. 4.2).
Monkasta este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic începând cu vârsta de 2 ani şi peste,
a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult.
Doza recomandată pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 2 ani și 5 ani este de un comprimat masticabil
de 4 mg pe zi, administrat seara. Dacă se administrează împreună cu alimentele, Monkasta trebuie
administrat cu o oră înainte sau 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul acestei
grupe de vârstă.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Monkasta asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în decursul
primei zile de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Monkasta atât în perioada
în care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare ale astmului bronşic.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este
aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Monkasta ca opţiune de tratament alternativ la corticosteroizi în doze mici, administraţi pe cale
inhalatorie pentru astmul bronşic persistent formă uşoară
Montelukast nu este recomandat în monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent, formă moderată.
Utilizarea montelukastului ca opţiune de tratament alternativ la corticosteroizi în doze mici, administraţi
pe cale inhalatorie la copiii cu astm bronşic persistent, formă uşoară, trebuie luată în considerare numai
la pacienţii fără antecedente recente de crize de astm bronşic grave, care să necesite administrare de
corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de a utiliza corticosteroizi pe cale
inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent, în formă uşoară, este definit prin simptome
astmatice mai frecvente decât o dată pe săptămână, dar mai rar decât o dată pe zi şi simptome nocturne
mai mult de două ori pe lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână, cu funcţie pulmonară normală
între episoade. Dacă la consultul medical nu se constată un control satisfăcător al astmului (de obicei
după o lună de tratament), trebuie evaluată necesitatea unei terapii antiinflamatorii suplimentare sau
diferite. Pacienţii cu astm bronşic trebuie evaluaţi periodic.
Monkasta ca profilaxie a astmului bronşic la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, a cărui
componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
La copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi manifestarea
principală a unui astm bronşic persistent care necesită tratament cu corticosteroizi pe cale inhalatorie.
Pacienţii trebuie evaluaţi clinic după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu montelukast. Dacă nu se
obţine un răspuns clinic satisfăcător, trebuie luată în considerare o terapie adiţională sau diferită.
Tratamentul cu Monkasta în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Când tratamentul cu Monkasta este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii administraţi inhalator,
Monkasta nu trebuie înlocuit brusc cu tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie (vezi pct. 4.4).
Pentru adolescenţii cu vârsta mai mare de 15 ani şi adulţi sunt disponibile comprimate filmate de
10 mg.
Copii și adolescenți
Nu administrați Monkasta comprimate masticabile la copii cu vârstă mai mică de 2 ani. Siguranța și
eficacitatea montelukast comprimate masticabile de 4 mg la copiii cu vârsta sub 2 ani nu a fost
stabilită.
Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg.
Pentru copiii care au probleme la administrarea comprimatelor masticabile, medicamentul este
disponibil sub formă de granule.
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele trebuie masticate înainte de înghițire.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei
unei crize de astm bronşic, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă
au nevoie de mai multe inhalaţii de beta-agonist cu acţiune de scurtă durată decât utilizează de obicei,
pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta, în cazuri rare,
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste cazuri au
fost asociate, uneori, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat oral. Cu
toate că nu a fost stabilită o relație cauzală cu antagoniştii receptorilor de leukotriene, medicii trebuie
să fie atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a
simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste
simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Tratamentul cu montelukast nu modifică necesitatea pacienților cu astm bronșic sensibil la acid
acetilsalicilic de a evita administrarea de acid acetilsalicilic și alte medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene.
Evenimente neuropsihice, cum ar fi modificări comportamentale, depresie și suicid, au fost
raportate la toate grupele de vârstă care iau montelukast (vezi pct. 4.8). Simptomele pot fi
grave și pot continua dacă tratamentul nu este întrerupt. Prin urmare, tratamentul cu
montelukast trebuie întrerupt dacă apar simptome neuropsihice în timpul tratamentului.
Sfătuiți pacienții și/sau persoanele care îi îngrijesc să fie atenți la evenimentele neuropsihice
și instruiți-i să își anunțe medicul dacă apar aceste modificări de comportament.
Informaţii speciale cu privire la unele componente
Acest medicament conţine aspartam 1,2 mg în fiecare comprimat masticabil. Aspartamul reprezintă o
sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru pacienții cu fenilcetonurie (FCU), o afecțiune genetică
rară, în care se produce acumulare de fenilalanină, deoarece organismul nu o poate elimina adecvat.
Acest medicament conține sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat masticabil, adică poate fi
considerat „fără sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de
precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi
2C9, cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast
şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin
intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidențiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, și într-o măsură mai puțin
semnificativă, substrat al CYP 2C9 și CYP 3A4. Într-un studiu clinic de interacțiune medicamentoasă
în care s-a utilizat montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 și CYP 2C9) gemfibrozilul a
crescut concentraţia plasmatică a montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei
de montelukast la administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori puternici ai CYP 2C8,
dar medicul trebuie să fie conștient de creșterea potențială a reacțiilor adverse.
Pe baza datelor obținute in vitro, nu sunt anticipate interacțiuni medicamentoase clinic importante cu
inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim). Administrarea concomitentă de
montelukast şi itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere nesemnificativă
a concentraţiei plasmatice de montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele disponibile din studiile de cohortă prospective și retrospective publicate, care au evaluat
prezența defectelor congenitale majore în cazul utilizării montelukastului la femei gravide, nu au
stabilit existența unui risc asociat utilizării medicamentului. Studiile disponibile au limitări
metodologice, incluzând dimensiunea mică a eșantionului, colectarea datelor retrospective în unele
cazuri și grupuri de comparaţie nepotrivite.
Monkasta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut
necesar.
Alăptare
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă metaboliții montelukastului sunt excretați în laptele matern uman.
Monkasta nu trebuie utilizat la femei care alăptează, cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Monkasta afectează puțin sau deloc capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienți cu astm bronșic persistent după cum urmează:
- comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4 000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de
15 ani şi peste
- comprimate masticabile de 5 mg la aproximativ 1 750 pacienţi copii cu astm bronşic cu vârsta
cuprinsă între 6 ani până la 14 ani
- comprimate masticabile de 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 până la 5 ani.
Montelukast a fost evaluat într-un studiu clinic la pacienți cu astm bronșic intermitent, în doză de 4 mg
sub formă de granule și comprimate masticabile, administrate la 1 038 copii cu vârsta de la 6 luni până
la 5 ani.
În studiile clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent (>1/100 ,
<1/10) şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo, următoarele reacţii
adverse legate de administrarea medicamentului:
Aparate, sisteme şi Pacienți adulţi şi Pacienți copii şi Pacienți copii cu
organe adolescenţi cu adolescenţi cu vârsta vârsta cuprinsă între
vârsta de 15 ani şi cuprinsă între 6 şi 14 2 şi 5 ani (un studiu
peste (două studii ani (un studiu clinic clinic cu durata de 12
clinice cu durata de cu durata de 8 săptămâni; n=461) (un
12 săptămâni; săptămâni; n=201) studiu clinic cu durata
n=795) (două studii clinice cu de 48 săptămâni;
durata de 56 n=278)
săptămâni; n=615)
Tulburări ale cefalee cefalee
sistemului nervos
Tulburări gastro- dureri abdominale dureri abdominale
intestinale
Tulburări generale şi sete
la nivelul locului de
administrare
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile, clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru o
perioadă de cel puţin 3 luni, 338 copii, pentru o perioadă de 6 luni sau mai mult şi 534 copii, pentru o
perioadă de 12 luni sau mai mult. În cazul tratamentului prelungit, profilul de siguranţă nu a fost
modificat la aceşti pacienţi.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de reacţia adversă specifică. Categoriile de frecvenţă au fost
estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Categorie de Reacţie adversă
frecvenţă*
Infecţii şi infestări Foarte frecvente infecţie a tractului respirator superior†
Tulburări hematologice şi Rare tendinţă crescută de sângerare
limfatice
Foarte rare trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, incluzând
anafilaxie
Foarte rare infiltrate hepatice cu eozinofile
Tulburări psihice Mai puţin frecvente tulburări ale viselor, incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism, anxietate,
incluzând comportament agresiv sau
ostilitate, depresie, hiperactivitate
psihomotorie (inclusiv iritabilitate,
agitație, tremor§)
Rare tulburări ale atenției, tulburări de memorie,
ticuri
Foarte rare halucinaţii, dezorientare, idei şi
comportament suicidar, simptome obsesiv-
compulsive, disfemie
Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente ameţeli, somnolenţă,
parestezie/hipoestezie, crize convulsive
Tulburări cardiace Rare palpitaţii
Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin frecvente epistaxis
mediastinale
Foarte rare sindrom Churg-Strauss (CSS) (vezi pct.
4.4)
Foarte rare eozinofilie pulmonară
Tulburări gastro-intestinale Frecvente diaree‡, greaţă‡, vărsături‡
Mai puţin frecvente xerostomie, dispepsie
Tulburări hepatobiliare Frecvente creşterea concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice (ALT, AST)
Foarte rare hepatită (incluzând colestatică,
hepatocelulară şi cu leziuni hepatice mixte)
Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţie cutanată tranzitorie‡
ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente echimoze, urticarie, prurit
Rare angioedem
Foarte rare eritem nodos, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi Mai puţin frecvente artralgie, mialgie, inclusiv crampe
ale ţesutului conjunctiv musculare
Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin frecvente enurezis la copii
urinare
Tulburări generale şi la nivelul Frecvente pirexie‡
locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie/fatigabilitate, stare generală de
rău, edem
*Reacţiile adverse clasificate în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă, după incidența de raportare
în baza de date cu studiile clinice: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente ( 1/1 000 şi < 1/100), rare ( 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000).
† Această reacție adversă, raportată ca foarte frecventă la pacienții din grupul de tratament cu
montelukast, a fost raportată ca foarte frecventă și la pacienții din grupul placebo în studiile clinice.
‡ Această reacție adversă, raportată ca frecventă la pacienții din grupul de tratament cu montelukast,
a fost raportată ca frecventă și la pacienții din grupul placebo în studiile clinice.
§ Categorie de frecvență: rară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp
de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1 000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.
Simptome ale supradozării
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate
psihomotorie.
Tratament
Nu există informații specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. Nu se cunoaşte dacă
montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor
respiratorii, antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03DC03.
Mecanism de acţiune
Cisteinil-leucotrienele (LTC , LTD , LTE ) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
4 4 4
diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leukotriene (CysLT) din căile respiratorii la om şi determină efecte asupra
acestora, incluzând bronhoconstricţie, secreţie nazală, permeabilitate vasculară şi atragere de
eozinofile.
Efecte farmacodinamice
Montelukast este o substanţă activă orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul
CysLT . În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg, inhibă
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD . Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce, cât şi cea tardivă, a
bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast
la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic
separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile respiratorii
(evaluate în spută). La pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast
comparativ cu placebo a îmbunătăţit controlul clinic al astmului bronşic concomitent cu reducerea
numărului de eozinofile din sângele periferic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai
bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (modificare % faţă de valoarea
iniţială a FEV pentru beclometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70%
comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două
ori pe zi cu ajutorul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid,
cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect
terapeutic global mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV pentru montelukast
comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28%
comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au
prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi
cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de
valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi
răspuns).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, placebo-controlat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani, administrarea de montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control ai
astmului bronşic, comparativ cu placebo, indiferent de terapia concomitentă de control (corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie/nebulizaţi sau cromoglicat de sodiu administrat inhalator/nebulizat).
60% dintre pacienţi nu au utilizat tratament de control. Montelukast a ameliorat simptomatologia
diurnă (incluzând tusea, wheezingul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi
simptomatologia nocturnă, comparativ cu placebo. Montelukast a redus, de asemenea, utilizarea „la
nevoie” de beta-agonist şi necesitatea administrării în urgenţă a unui corticosteroid, datorită agravării
astmului bronşic, comparativ cu placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, au prezentat
mai multe zile fără simptome de astm bronşic decât cei care au utilizat placebo. Efectul tratamentului a
apărut după prima doză.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo-controlat, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2
şi 5 ani cu astm bronşic formă uşoară, cu episoade de exacerbare, montelukast 4 mg administrat o dată
pe zi, a redus semnificativ (p ≤ 0.001) rata anuală a episoadelor de exacerbare astmatică (EE),
comparativ cu placebo (1,60 EE, respectiv, 2,34 EE), [EE definit ca ≥ 3 zile consecutive cu simptome
pe timp de zi, care au necesitat utilizarea unui beta-agonist sau corticosteroid (oral sau inhalator), sau
spitalizare pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ
de 95% din 16,9, 44,1.
Într-un studiu placebo-controlat la copii cu vârsta de 6 luni până la 5 ani cu astm bronşic formă
intermitentă, fără formă persistentă de astm bronşic, tratamentul cu montelukast a fost administrat
timp de 12 luni, fie în doză zilnică unică de 4 mg, fie în perioade de terapie de câte 12 zile, iniţiate la
debutul fiecărui episod simptomatic de astm bronşic intermitent. Nu au fost observate diferenţe
semnificative între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg sau placebo, în ceea ce priveşte numărul
episoadelor de astm bronşic, care au culminat cu o criză de astm bronşic, definită ca episod de astm
bronşic ce necesită îngrijire medicală, de exemplu, vizită neprogramată la cabinetul medical, cameră
de gardă a unui spital de urgenţă sau tratament cu un corticosteroid pe cale orală, intravenoasă sau
intramusculară.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV comparativ cu
4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a
redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ
cu +8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, în care a fost comparată eficacitatea montelukast față de
fluticazonă, administrată inhalator, asupra funcţiei respiratorii la pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între
6 şi 14 ani, cu astm bronşic persistent, formă uşoară, montelukast nu s-a dovedit inferior fluticazonei
în creşterea proporţiei zilelor fără simptome astmatice (RFDs). În medie, în perioada celor 12 luni de
tratament, proporţia RFDs a crescut de la 61,6 până la 84,0 în grupul tratat cu montelukast, faţă de
60,9 până la 86,7, în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri privind creşterea medie a
procentului zilelor fără simptome de astm, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9), dar în limita predefinită pentru a nu fi
inferioară din punct de vedere clinic. De asemenea, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit
controlul astmatic asupra parametrilor secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
FEV a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast, şi de la 1,85 l, la 2,14 l, în grupul
tratate cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri privind creşterea medie a FEV utilizând metoda celor
mai mici pătrate (LS) a fost de -0,02 l cu IÎ de 95% din -0,06, 0,02. Creşterea procentuală medie de la
valorile bazale ale FEV a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast, şi de 2,7% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa modificărilor procentuale medii ale FEV faţă de valoarea iniţială, utilizând
metoda LS, a fost de -2,2% cu IÎ de 95% din -3,6, -0,7.
Proporţia zilelor de utilizare a unui beta-agonist a scăzut de la 38,0 până la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast, şi de la 38,5 până la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri privind
procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
de 2,7 cu IÎ de 95% din 0,9, 4,5.
Proporţia de pacienţi cu crize de astm bronşic (criza de astm bronşic fiind definită ca o perioadă de
agravare a astmului bronşic ce necesită tratament cu steroizi pe cale orală, vizite neprevăzute la medic,
la un serviciu de urgenţe sau spitalizare) a fost de 32,2 în grupul tratat cu montelukast, şi de 25,6 în
grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (cu IÎ 95%) a fost egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
Proporţia pacienţilor care au utilizat un corticosteroid sistemic (în principal pe cale orală) în perioada
studiului, a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast, şi de 10,5% în grupul tratat cu fluticazonă.
Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost de 7,3% cu IÎ de 95% din
2,9; 11,7.
Într-un studiu clinic de 12 săptămâni la pacienţi adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei indusă de efort (BIE) (scăderea maximă a FEV a fost de 22,33% în grupul tratat cu
montelukast, şi de 32,40% în grupul placebo; timpul de recuperare a 5% din valorile de bază ale FEV
a fost 44,22 minute, respectiv 60,64 minute). Acest efect a fost constant pe tot parcursul perioadei
celor 12 săptămâni de studiu. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată înt-un studiu clinic pe o
perioadă scurtă, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scăderea maximă a FEV a fost de
18,27%, comparativ cu 26,11%; timpul de recuperare a 5% din valorile de bază ale FEV a fost de
17,76 minute, comparativ cu 27,98 minute). Acest efect a fost demonstrat în ambele studii, după prima
zi de tratament.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi
inhalator şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C ) este atinsă la 3 ore (T )
max max
după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%. Biodisponibilitatea
după administrare orală şi C nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa şi eficacitatea au
max
fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat
indiferent de orarul meselor.
În cazul comprimatelor masticabile de 5 mg, C este atinsă la 2 ore după administrare la adulţi în
max
condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie este de 73% şi scade la 63% după o masă
standard.
După administrarea unui comprimat masticabil de 4 mg la pacienţii copii în vârstă cuprinsă între 2 şi
5 ani, în condiţii de repaus alimentar, C este atinsă la 2 ore după administrare. C mediu este cu
max max
66% mai mare, iar C mediu este mai mică decât la adulţii în tratament cu un comprimat de 10 mg.
min
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate celelalte
ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice, la
starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile, atât
la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Citocromul P450 2C8 este enzima majoră în metabolismul montelukastului. În plus, CYP 3A4 și 2C9
pot avea o contribuție minoră, deși itraconazolul, un inhibitor al CYP 3A4, a demonstrat că nu
modifică variabilele farmacocinetice ale montelukastului la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat
zilnic 10 mg montelukast. Pe baza studiilor efectuate in vitro , utilizând microzomi hepatici umani, s-a
constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate
de montelukast, la concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic
al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale, într-un interval de 5 zile şi < 0,2% s-a regăsit în urină. Coroborat cu
biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a
montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
spre moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece
montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei
la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu
doza recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest
efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La
animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastrointestinale, scaune
moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută
> 17 ori comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe,
reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg/zi (> 232 ori expunerea sistemică observată la doze
clinice). În studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa
reproductivă la expunerea sistemică, care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică
observată la administrarea de doze clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele
de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de
200 mg/kg/zi (> 69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost
observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la
o expunere sistemică > 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au
fost observate modificări la şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi
este excretat în laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până
la 5 000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15 000 mg/m2 şi 30 000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25 000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg/zi (aproximativ > 200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici
mutagen, nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Aspartam (E951)
Oxid roşu de fer (E172)
Aromă de cireşe negre (conţine, de asemenea, gliceriltriacetat (E1518))
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC//Al: cutie cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 sau 200
comprimate masticabile într-o cutie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5970/2013/01
5970/2013/02
5970/2013/03
5970/2013/04
5970/2013/05
5970/2013/06
5970/2013/07
5970/2013/08
5970/2013/09
5970/2013/10
5970/2013/11
5970/2013/12
5970/2013/13
5970/2013/14
5970/2013/15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2024