Prospect Monkasta 10 mg comprimate filmate
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5972/2013/01-15 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Monkasta 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine montelukast 10 mg sub formă de montelukast sodic.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 81,94 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoarea caisei, cu margini teşite.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monkasta este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie adjuvantă la acei pacienţi cu formă
uşoară până la moderată de astm bronşic, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu
corticosteroizi sub formă inhalatorie şi la care administrarea “la nevoie” de beta-agonişti cu acţiune de
scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, la pacienţii cu astm bronşic, la care s-a indicat Monkasta pentru tratamentul astmului
bronşic, medicamentul poate determina ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră.
Monkasta este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată pentru adulți și adolescenți cu vârsta de peste 15 ani cu astm bronșic sau cu astm
bronșic și rinită alergică sezonieră concomitentă, este un comprimat de 10 mg pe zi, administrat seara.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Monkasta asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în decursul
primei zile de tratament.
Monkasta poate fi utilizat cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu
Monkasta atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul perioadelor de
agravare.
Monkasta nu trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă,
montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu Monkasta în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Monkasta poate fi asociat schemei existente de tratament a pacienţilor.
Corticosteroizi administraţi inhalator
Tratamentul cu Monkasta poate fi utilizat ca terapie asociată la pacienţii la care corticosteroizii
administraţi inhalator împreună cu beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată, administraţi “la nevoie”,
nu oferă un control clinic adecvat al astmului bronşic. Monkasta nu trebuie înlocuit brusc cu
corticosteroizi administraţi inhalator (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Nu se administrează Monkasta 10 mg copiilor și adolescenților cu vârsta sub 15 ani. Siguranța și
eficacitatea montelukast 10 mg comprimate filmate la copiii și adolescenții cu vârsta sub 15 ani nu au
fost stabilite.
Pentru copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 6 și 14 ani sunt disponibile comprimate
masticabile a 5 mg.
Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani sunt disponibile comprimate masticabile a 4 mg.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei
unei crize astmatice, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă au
nevoie de mai multe inhalaţii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât utilizează de obicei,
pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost
asociate uneori cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat oral. Cu toate
că nu s-a putut stabili o relație cauzală cu antagoniştii receptorilor de leukotriene, medicii trebuie să fie
atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a
simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste
simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Tratamentul cu montelukast nu modifică indicaţia de evitare a administrării de acid acetilsalicilic şi a
altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, pentru pacienții cu astm bronșic cu sensibilitate la
acid acetilsalicilic.
Evenimente neuropsihice, cum ar fi modificări comportamentale, depresie și suicid, au fost
raportate la toate grupele de vârstă care utilizează montelukast (vezi pct. 4.8). Simptomele pot
fi grave și pot continua dacă tratamentul nu este întrerupt. Prin urmare, tratamentul cu
montelukast trebuie întrerupt dacă apar simptome neuropsihice în timpul tratamentului.
Sfătuiți pacienții și/sau persoanele care îi îngrijesc să fie atenți la evenimentele neuropsihice și
instruiți-i să își anunțe medicul dacă apar aceste modificări de comportament.
Informaţii speciale cu privire la unii excipienţi
Monkasta conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total
de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conține sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică poate fi considerat
„fără sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de
precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi
2C9, cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast
şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin
intermediul acestei enzime (de exemplu, paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidențiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, și într-o măsură mai puțin
semnificativă, substrat al CYP 2C9 și CYP 3A4. Într-un studiu clinic de interacțiune medicamentoasă
în care s-a utilizat montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 și CYP 2C9), gemfibrozilul a
crescut concentraţia plasmatică a montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei
de montelukast la administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori puternici ai CYP 2C8,
dar medicul trebuie să fie conștient de creșterea potențială a reacțiilor adverse.
Pe baza datelor obținute in vitro, nu sunt anticipate interacțiuni medicamentoase clinic importante cu
inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim). Administrarea concomitentă de
montelukast şi itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere nesemnificativă a
concentraţiei plasmatice de montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele disponibile din studiile de cohortă prospective și retrospective publicate, care au evaluat
prezența defectelor congenitale majore în cazul utilizării montelukastului la femei gravide, nu au
stabilit existența unui risc asociat utilizării medicamentului. Studiile disponibile au limitări
metodologice, incluzând dimensiunea mică a eșantionului, colectarea datelor retrospective în unele
cazuri și grupuri de comparaţie nepotrivite.
Monkasta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut
necesar.
Alăptarea
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă metaboliții montelukastului sunt excretați în laptele matern uman.
Monkasta nu trebuie utilizat în perioada de alăptare, cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Monkasta afectează puțin sau deloc capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
− comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4 000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15
ani şi peste, cu astm bronşic,;
− comprimatele filmate de 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15
ani şi peste, cu astm bronşic şi rinită alergică sezonieră,;
− comprimate masticabile de 5 mg la 1 750 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani până la 14
ani, cu astm bronşic.
În studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent (≥1/100 până la
<1/10) şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo, următoarele reacţii
adverse legate de administrarea medicamentului.
Pacienți adulţi şi Pacienți copii şi adolescenţi
adolescenţi cu vârsta cu vârsta cuprinsă între 6 şi
Aparate, sisteme şi organe de 15 ani şi peste 14 ani (un studiu clinic cu
(două studii clinice cu durata de 8 săptămâni; n=201)
durata de 12 săptămâni; (două studii clinice cu durata
n=795) de 56 săptămâni; n=615)
Tulburări ale sistemului nervos cefalee cefalee
Tulburări gastrointestinale dureri abdominale
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de reacţia adversă specifică. Categoriile de frecvenţă au
fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Categorie de Reacţie adversă
frecvenţă*
Infecţii şi infestări Foarte frecvente infecţie a tractului respirator superior†
Tulburări hematologice şi Rare tendinţă crescută de sângerare
limfatice
Foarte rare trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, incluzând
anafilaxie
Foarte rare infiltrate hepatice cu eozinofile
Tulburări psihice Mai puţin frecvente tulburări ale viselor, incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism, anxietate,
agitaţie, incluzând comportament agresiv
sau ostilitate, depresie, hiperactivitate
motorie (inclusiv iritabilitate, agitație,
tremor§)
Rare tulburări ale atenției, tulburări de memorie,
ticuri
Foarte rare halucinaţii, dezorientare, idei şi
comportament suicidar, simptome obsesiv-
compulsive, disfemie
Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente ameţeli, somnolenţă,
parestezie/hipoestezie, crize convulsive
Tulburări cardiace Rare palpitaţii
Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin frecvente epistaxis
mediastinale
Foarte rare Sindrom Churg-Strauss (CSS) (vezi pct.
4.4), eozinofilie pulmonară
Tulburări gastrointestinale Frecvente diaree†, greaţă†, vărsături†
Mai puţin frecvente xerostomie, dispepsie
Tulburări hepatobiliare Frecvente creştere a concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice (ALT, AST)
Foarte rare hepatită (incluzând colestatică,
hepatocelulară şi cu leziuni hepatice
mixte).
Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţie cutanată tranzitorie†
ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente echimoze, urticarie, prurit
Rare angioedem
Foarte rare eritem nodos, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi Mai puţin frecvente artralgie, mialgie, inclusiv crampe
ale ţesutului conjunctiv musculare
Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin frecvente enurezis la copii
urinare
Frecvente pirexie†
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Mai puţin frecvente astenie/fatigabilitate, stare generală de rău,
edem
Reacţiile adverse clasificate în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă, după incidența de raportare
în baza de date cu studiile clinice: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (1/1 000 şi <1/100), rare (1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare (<1/10 000).
† Această reacție adversă, raportată ca foarte frecventă la pacienții din grupul de tratament cu
montelukast, a fost raportată ca foarte frecventă și la pacienții din grupul placebo în studiile clinice.
§ Categorie de frecvență: rară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În studiile cu privire la astmul bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp
de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1 000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţii adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.
Simptome ale supradozării
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate
psihomotorie.
Tratament
Nu există informații specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. Nu se cunoaşte dacă
montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor
respiratorii, antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03DC03.
Mecanism de acţiune
Cisteinil-leucotrienele (LTC , LTD , LTE ) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
4 4 4
diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leukotriene (CysLT). Receptorul CysLT tip 1 (CysLT ) se găsește în căile
respiratorii umane (inclusiv celulele musculare netede ale căilor respiratorii și macrofagele din căile
respiratorii) și pe alte celule pro-inflamatorii (inclusiv eozinofile și anumite celule stem mieloide).
CysLTs au fost corelate cu fiziopatologia astmului bronșic și a rinitei alergice. În astmul bronșic,
efectele mediate de leucotriene includ bronhoconstricția, secreția mucoasă, permeabilitatea vasculară
și atragerea eozinofilelor. În rinita alergică, CysLTs sunt eliberate din mucoasa nazală după expunerea
la alergeni în timpul reacțiilor de fază timpurie și tardivă și sunt asociate cu simptome de rinită
alergică. S-a demonstrat că testul intranazal cu CysLT crește rezistența nazală a căilor respiratorii și
simptomele obstrucției nazale..
Efecte farmacodinamice
Montelukast este o substanţă activă orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul
CysLT . În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg, inhibă
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD . Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast
la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic
separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene
(evaluate în spută) și din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului
bronşic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai
bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (modificare % faţă de valoarea
iniţială a FEV pentru beclometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70%
comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două
ori pe zi cu ajutorul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid,
cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect
terapeutic global mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV pentru montelukast
comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28%
comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au
prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi
cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de
valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi
răspuns).
S-a efectuat un studiu clinic pentru a evalua montelukastul sodic în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere, la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic, care
au prezentat manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră. În acest studiu montelukastul, sub
formă de comprimate filmate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire
semnificativă statistic a scorului simptomelor zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul
simptomelor zilnice de rinită este media scorului simptomelor nazale diurne (media dintre congestia
nazală, rinoree, strănut, senzaţia de mâncărime nazală) şi a scorului simptomelor nazale nocturne
(media scorurilor dintre congestia nazală la trezire, de dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de
noapte). Evaluările globale ale rinitei alergice, efectuate de către medici şi de pacienţi, au fost
îmbunătăţite în mod semnificativ, comparativ cu placebo. Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a
fost un criteriul principal de evaluare al acestui studiu.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV comparativ cu
4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a
redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ
cu +8,2%).
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efortul fizic (BIE) (scădere maximă a FEV de 22,33% pentru
montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
înregistrat înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată
perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu
clinic pe termen scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
(scădere maximă a FEV de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5%
a FEV înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost
demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe
zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi
inhalator şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C ) este atinsă la 3 ore (T )
max max
după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%. Biodisponibilitatea
după administrare orală şi C nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa şi eficacitatea au
max
fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat
indiferent de orarul meselor.
În cazul comprimatelor masticabile de 5 mg, C este atinsă la 2 ore după administrare la adulţi în
max
condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie este de 73% şi scade la 63% după o masă
standard.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate celelalte
ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice, la
starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile, atât
la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Citocromul P450 2C8 este enzima majoră în metabolismul montelukastului. În plus, CYP 3A4 și 2C9
pot avea o contribuție minoră, deși itraconazolul, un inhibitor al CYP 3A4, a demonstrat că nu
modifică variabilele farmacocinetice ale montelukastului la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat
zilnic 10 mg montelukast. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in vitro, utilizând microzomi hepatici
umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt
inhibate de montelukast, la concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul
terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale, într-un interval de 5 zile şi <0,2% s-a regăsit în urină. Coroborat cu
biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a
montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece
montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei
la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh >9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu
doza recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest
efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La
animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastrointestinale, scaune
moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută
>17 ori comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe,
reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg/zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze
clinice). În studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa
reproductivă la expunere sistemică, care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată
la administrarea de doze clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan,
a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg/zi (>69
ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai
mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică >24
ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la
şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele
animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până
la 5 000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15 000 mg/m2 şi 30 000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25 000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg/zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză pudră
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză (E464)
Dioxid de titan (E171)
Talc
Propilenglicol
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 sau 200
comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5972/2013/01
5972/2013/02
5972/2013/03
5972/2013/04
5972/2013/05
5972/2013/06
5972/2013/07
5972/2013/08
5972/2013/09
5972/2013/10
5972/2013/11
5972/2013/12
5972/2013/13
5972/2013/14
5972/2013/15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2024