MISYO 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală

Prospect MISYO 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală

Producator: INN-FARM d.o.o.

Clasa ATC: Medicament utilizat în tratamentul dependenţei faţă de opioide

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10898/2018/01-02-03-04 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

MISYO 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de concentrat pentru soluţie orală conţine clorhidrat de metadonă 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare ml de concentrat pentru soluţie orală conţine sorbitol 300,00 mg (E420), în formă lichidă

necristalizată (care este echivalentul a 210,00 mg de sorbitol) și benzoat de sodiu 3,0 mg (E211).

Fiecare ml de concentrat pentru soluție orală conține sodiu 0,478 mg (0,021 mmol).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie orală.

Soluţie limpede, de culoare albastră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul de substituţie pentru dependenţa de medicamente opioide la adulţi, în asociere cu asistenţa

medicală, socială şi psihosocială adecvată.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Numai pentru administrare orală. Înainte de a fi utilizat, acest medicament trebuie diluat de către un

profesionist în domeniul sănătăţii. Vezi pct. 6.6 pentru instrucţiuni suplimentare.

Acest medicament trebuie întotdeauna administrat oral, cu sau fără alimente.

Acest medicament nu trebuie injectat.

Dozajul trebuie ajustat treptat, în funcţie de necesităţile fiecărui pacient. Ghidurile locale pot prezenta

diferenţe faţă de dozele descrise în continuare şi trebuie urmate.

Tratamentul de substituţie cu metadonă trebuie prescris de către un medic cu experienţă în tratamentul

pacienţilor cu dependenţă faţă de opiacee/medicamente opioide, de preferinţă în centre specializate în

tratamentul dependenţei de opiacee/medicamente opioide.

Doza trebuie administrată excusiv de către medic sau de către o persoană desemnată de către medic.

Cantitatea care trebuie administrată nu trebuie niciodată să fie măsurată de către pacient. Doza adecvată

este administrată pacientului numai pentru utilizare imediată şi în conformitate cu instrucţiunile

medicului.

Doza este stabilită pe baza apariţiei simptomelor de sevraj şi trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în

funcţie de situaţia acestuia şi de modul în care se simte. În general, după ajustarea dozei, obiectivul

terapeutic constă în administrarea dozei de întreţinere minime posibile.

Adulţi

În general, doza iniţială va fi cuprinsă între 10 mg şi 30 mg. În cazurile în care toleranţa la opioide este

crescută, doza iniţială normală va fi cuprinsă între 25 mg şi 40 mg. În scopul efectuării tratamentului de

întreţinere, se recomandă o creştere a dozei de maximum 10 mg o dată. Majoritatea pacienţilor cu

tratament de întreţinere vor necesita doze de 60 mg – 120 mg pe zi, în scopul efectuării unui tratament

eficace şi sigur; cu toate acestea, este posibil ca unii pacienţi să necesite o doză mai mare. Dozajul trebuie

stabilit în funcţie de evaluarea clinică.

Metadona se administrează de obicei o dată pe zi. Dacă se administrează mai frecvent, există risc de

acumulare şi supradozaj. Doza maximă recomandată, care trebuie utilizată rareori, este de 150 mg/zi (cu

excepţia cazului în care recomandările ghidurilor naţionale sunt diferite). Motivul acestei limitări a dozei

constă în creşterea frecvenţei de apariţie a prelungirii intervalului QT, torsadei vârfurilor şi cazurilor de

stop cardiac la doze mai mari (vezi pct. 4.4).

Dacă pacientul a fost tratat cu o asociere de agonist/antagonist (de exemplu buprenorfină), doza trebuie

redusă treptat atunci când se începe tratamentul cu metadonă. Dacă se întrerupe tratamentul cu metadonă

şi se intenţionează trecerea la tratamentul cu buprenorfină administrată sublingual (în special în asociere

cu naloxona), doza de metadonă trebuie redusă iniţial la 30 mg/zi, pentru evitarea simptomelor de sevraj

provocate de buprenorfină/naloxonă.

Întreruperea tratamentului

Întreruperea tratamentului trebuie întotdeauna efectuată progresiv, prin reducerea treptată a dozelor cu

câte 5 mg – 10 mg pe săptămână, pe parcursul mai multor săptămâni sau luni. În timpul perioadei de

reducere treptată a dozei, este necesar să se acorde atenţie reapariţiei oricăror simptome de sevraj care ar

necesita o revenire la dozajul anterior, şi reluării oricăror comportamente adictive.

Vârstnici

Se recomandă reducerea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Se recomandă reducerea dozei la pacienţii cu tulburări renale sau tulburări hepatice uşoare până la

moderate (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4 şi, de asemenea, pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Nu există date disponibile privind administrarea la pacienţi cu vârsta sub 18 ani. Prin urmare,

administrarea Misyo 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală nu este recomandată la copii şi adolescenţi

(vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Misyo 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală poate fi administrat numai oral, sub supraveghere

medicală.

Pacientul primeşte doza necesară de la medic sau de la o persoană desemnată de către medic şi o ia

imediat. Cantitatea necesară este determinată exclusiv de către medic sau de către persoana desemnată

de către medic.

Cantitatea de administrat la domiciliu trebuie prescrisă de către medic.

Prescripţia privind administrarea la domiciliu nu este acceptabilă dacă testele efectuate de către medic

sau constatările acestuia relevă faptul că pacientul consumă substanţe care sunt periculoase când sunt

asociate cu tratamentul de substituţie, ţinând cont de apariţia toleranţei, de faptul că nu a fost încă atinsă

o doză de întreţinere stabilă sau că pacientul utilizează substanţe de abuz.

Misyo 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală conţine sorbitol, care poate afecta biodisponibilitatea

metadonei la unele persoane. La aceste persoane, trecerea de la Misyo 10 mg/ml concentrat pentru soluţie

orală la alte medicamente care conţin metadonă şi care nu conţin sorbitol poate duce la modificări ale

concentraţiilor plasmatice de metadonă, relevante din punct de vedere clinic.

4.3. Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă, la benzoaţi, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.

6.1;

• Administrare în timpul unei crize de astm bronşic;
• Alcoolism acut;
• Administrare a inhibitorilor de monoaminoxidază (MAO) concomitent sau în decurs de 2

săptămâni de la întreruperea tratamentului cu aceste medicamente;

• Absenţa dependenţei faţă de substanţe opioide;
• Persoane care prezintă o prelungire a intervalului QT, incluzând sindromul de interval QT lung

congenital;

• Ca pentru toate analgezicele opioide, acest medicament nu trebuie administrat la pacienţi cu

insuficienţă hepatică severă, deoarece acest lucru poate precipita apariţia encefalopatiei porto-

sistemice la pacienţii cu funcţie hepatică sever afectată.

Nu se recomandă administrarea în timpul travaliului, durata prelungită de acţiune crescând riscul de

deprimare respiratorie neonatală.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă reducerea dozei la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu tulburări renale sau tulburări hepatice

cronice severe şi la pacienţii cu stare generală alterată.

Dependenţă/toleranţă

Metadona este o substanţă care provoacă dependenţă, prezintă un timp de înjumătăţire prelungit şi prin

urmare se acumulează. O doză unică care ameliorează simptomele poate duce la acumulare şi posibil la

deces, dacă este repetată zilnic.

Toleranţa şi dependenţa pot apărea ca şi în cazul morfinei.

Metadona poate produce somnolenţă şi reduce starea de conştienţă, deşi toleranţa la aceste efecte poate

apărea după administrări repetate.

Sevraj

Oprirea bruscă a tratamentului poate duce la simptome de sevraj care, deşi similare celor apărute în cazul

morfinei, sunt mai puţin intense dar mai prelungite. Prin urmare, întreruperea tratamentului trebuie

efectuată treptat.

Deprimare respiratorie

Ca şi în cazul altor opioide, metadona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu astm bronşic, boală

pulmonară obstructivă cronică sau cord pulmonar şi la pacienţi cu rezerve respiratorii foarte limitate,

insuficienţă pulmonară preexistentă, hipoxie sau hipercapnie. Chiar şi la doze terapeutice obişnuite

pentru narcotice, aceşti pacienţi pot prezenta o scădere a activităţii respiratorii şi o creştere concomitentă

a rezistenţei în căile respiratorii, care culminează cu apnee. La pacienţii predispuşi la apariţia unor astfel

de fenomene atopice, astmul bronşic preexistent, erupţiile cutanate tranzitorii şi modificările numărului

de globule sanguine (eozinofilie) pot fi exacerbate.

Simptomele şi semnele de supradozaj şi toxicitatea metadonei sunt în esenţă cele cunoscute în cazul

morfinei, deşi se consideră că metadona are un efect deprimant respirator mai intens şi un efect sedativ

mai slab comparativ cu o doză echianalgezică de morfină. Dozele toxice prezintă o variabilitate crescută,

administrarea regulată ducând la toleranţă. Edemul pulmonar reprezintă o consecinţă frecventă a

supradozajului, în timp ce proprietatea metadonei de eliberare a histaminei, corelată cu doza, poate fi

considerată responsabilă, cel puţin în oarecare măsură, de unele simptome cum sunt urticaria şi pruritul,

asociate cu administrarea metadonei.

Leziuni craniene şi presiune intracraniană crescută

Efectele deprimante respiratorii ale metadonei şi capacitatea acesteia de a creşte presiunea lichidului

cefalorahidian pot fi exacerbate în cazul prezenţei unor leziuni la nivelul craniului, altor leziuni

intracraniene sau presiunii intracraniene crescute preexistente. În plus, opioidele produc reacţii adverse

care pot masca evoluţia clinică a pacienţilor cu leziuni craniene. La aceşti pacienţi, metadona trebuie

utilizată cu prudenţă şi numai dacă acest lucru este considerat esenţial.

Metadona poate creşte presiunea intracraniană, în special când aceasta este deja crescută.

Risc provenit din utilizarea concomitentă a medicamentelor sedative cum sunt benzodiazepinele sau

medicamentele înrudite

Utilizarea concomitentă a Misyo 10 mg/ml concentrat pentru soluție orală împreună cu medicamente

sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele înrudite, poate duce la depresie respiratorie,

comă și deces. Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitentă cu aceste medicamente sedative

trebuie rezervată pacienților pentru care nu sunt posibile opțiuni alternative de tratament. Dacă se ia

decizia de prescriere a Misyo 10 mg/ml concentrat pentru soluție orală concomitent cu medicamente

sedative, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, iar durata tratamentului trebuie să fie cât mai

scurtă posibil.

Pacienții trebuie urmăriți cu atenție pentru semne și simptome de depresie respiratorie și sedare. În

această privință, se recomandă informarea pacienților și a îngrijitorilor acestora, pentru a fi conștienți

de aceste simptome (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică

Se impune prudenţă în caz de insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, deoarece aceşti pacienţi pot

prezenta risc de expunere sistemică crescută la metadonă, după administrarea de doze repetate.

Administrarea dozei uzuale de metadonă poate fi continuată la pacienţii cu boală hepatică cronică stabilă.

În cazul în care funcţia hepatică este afectată ca urmare a infecţiei cu hepatită B sau C sau a consumului

prelungit de alcool, doza de metadonă trebuie monitorizată cu atenţie. Trebuie acordată o atenţie

particulară ori de câte ori sunt prescrise doze mai mari de 50 mg.

Insuficienţă renală

Se impune prudenţă când se administrează metadonă la pacienţii cu insuficienţă renală. Intervalul dintre

doze trebuie să fie de cel puţin 32 ore dacă rata filtrării glomerulare (RFG) este cuprinsă între

10 ml/minut – 50 ml/minut şi de cel puţin 36 ore dacă RFG este mai mică de 10 ml/minut.

Motilitate gastro-intestinală

Opioidele, incluzând metadona, pot provoca constipaţie supărătoare, deosebit de periculoasă la pacienţii

cu insuficienţă hepatică severă, iar măsurile de evitare a constipaţiei trebuie iniţiate din timp.

Hipoglicemia

Hipoglicemia a fost constatată în contextul supradozajului de metadonă sau al creşterii

dozei de metadonă. Se recomandă monitorizarea periodică a glicemiei în timpul creşterii

dozei (vezi secţiunile 4.8 şi 4.9)

Insuficienţa suprarenală

Analgezicele pe bază de opioide pot provoca insuficienţă suprarenală reversibilă care necesită

monitorizare şi terapie de substituţie cu glucocorticoizi. Simptomele insuficienţei suprarenale pot

include greaţă, vărsături, pierderea poftei de mâncare, oboseală, slăbiciune, ameţeli sau tensiune

arterială scăzută.

Scăderea nivelurilor hormonilor sexuali şi creşterea nivelului prolactinei

Utilizarea pe termen lung a analgezicelor pe bază de opioide poate fi asociată cu scăderea nivelurilor

hormonilor sexuali şi creşterea nivelului prolactinei. Printre simptome se numără scăderea libidoului,

impotenţa sau amenoreea.

Nou-născuţi/copii şi adolescenţi

Există riscul unei deprimări respiratorii mai accentuate la nou-născuţi, iar administrarea metadonei la

copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu este recomandată din cauza lipsei datelor cu privire la

eficacitate şi siguranţă.

Atenţionări suplimentare

Copiii nou-născuţi ale căror mame au primit tratament cu metadonă pot prezenta simptome de sevraj.

Metadona trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu tulburări convulsive, hipotiroidism,

insuficienţă suprarenală, hiperplazie prostatică, hipotensiune arterială, şoc, tulburări inflamatorii sau

obstructive ale intestinului, sau miastenia gravis.

Metadona trebuie administrată cu prudenţă şi în doze scăzute la pacienţii cărora li se administrează

concomitent alte analgezice narcotice, anestezice generale, fenotiazine, alte tranchilizante, hipnotice

sedative, antidepresive triciclice şi alte deprimante ale SNC (incluzând alcool) (vezi pct. 4.5 Interacţiuni

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).

Cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsada vârfurilor au fost raportate în timpul tratamentului cu

metadonă, în special la doze mari (> 100 mg/zi). Metadona trebuie administrată cu precauţie la pacienţii

cu risc de apariţie a intervalului QT prelungit, şi anume în caz de

• anomalii ale funcţiei de conducere cardiacă în antecedente,
• cardiopatie avansată sau ischemică,
• hepatopatie,
• antecedente familiale de deces brusc,
• anomalii electrolitice, cum sunt hipokaliemie, hipomagneziemie,
• tratament concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT,
• tratament concomitent cu medicamente care pot provoca anomalii electrolitice,
• tratament concomitent cu inhibitori ai citocromului P450 CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cărora li se administrează o asociere de agonist/antagonist (de exemplu buprenorfină), doza

trebuie redusă treptat atunci când se începe tratamentul cu metadonă. Dacă se întrerupe tratamentul cu

metadonă şi se intenţionează trecerea la tratamentul cu buprenorfină administrată sublingual (în special

în asociere cu naloxona), doza de metadonă trebuie redusă iniţial la 30 mg/zi, pentru evitarea

simptomelor de sevraj provocate de buprenorfină/naloxonă.

La pacienţii cu factori de risc recunoscuţi în ceea ce priveşte prelungirea intervalului QT, sau în cazul

tratamentului concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT, se recomandă monitorizarea

ECG înaintea tratamentului cu metadonă şi efectuarea unui alt test ECG la stabilizarea dozei.

Se recomandă monitorizarea ECG la pacienţii fără factori de risc recunoscuţi în ceea ce priveşte

prelungirea intervalului QT, înaintea ajustării treptate a dozei peste 100 mg/zi şi la şapte zile după

ajustarea treptată a dozei.

Se impun precauţii la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente deprimante ale

sistemului nervos central (SNC).

Excipienţi

Acest medicament conţine 300,00 mg sorbitol, în formă lichidă, necristalizată (E420) (care este

echivalentul a 210,00 mg de sorbitol)

Efectul aditiv al administrării concomitente a medicamentelor conținând sorbitol (sau fructoză) și aportul

alimentar de sorbitol (sau fructoză) trebuie luate în considerare.

Conținutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orală poate afecta biodisponibilitatea altor

medicamente pentru administrare orală administrate concomitent.

Pacienţii(-ilor) cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să utilizeze/să li se administreze acest

medicament.

Acest medicament conține 3,00 mg benzoat de sodiu (E 211) per fiecare ml.

Deși acest medicament nu este destinat utilizării la nou-născuți, este important de știut că o creștere a

bilirubinemiei ca urmare a dislocării bilirubinei din albumină, din cauza prezenței benzoatului, poate

agrava icterul neonatal, care poate evolua către kernicter (depozite de bilirubină neconjugată la nivelul

țesutului cerebral).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per ml, adică practic „nu conține

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacocinetice

Inhibitori ai glicoproteinei P: Metadona este un substrat al glicoproteinei-P; prin urmare, toate

medicamentele care inhibă glicoproteina P (de exemplu chinidina, verapamilul, ciclosporina) pot creşte

concentraţia plasmatică a metadonei. Efectul farmacodinamic al metadonei poate fi de asemenea crescut

din cauza pasajului crescut la nivelul barierei hematoencefalice.

Inductori ai enzimei CYP3A4: Metadona este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Prin inducerea

CYP3A4, clearance-ul metadonei va creşte, iar concentraţiile plasmatice vor scădea. Inductorii acestei

enzime (barbiturice, carbamazepine, fenitoină, nevirapină, rifampicină, efavirenz, amprenavir,

spironolactonă, dexametazonă, Hypericum perforatum (sunătoare) pot induce metabolismul hepatic. De

exemplu, după trei săptămâni de tratament cu efavirenz 600 mg pe zi, valorile medii ale concentraţiei

plasmatice maximale şi ASC au scăzut cu 48 % şi, respectiv, cu 57 % la pacienţii trataţi cu metadonă

(35 mg – 100 mg pe zi).

Consecinţele inducţiei enzimatice sunt mai marcate dacă inductorul este administrat după ce a început

tratamentul cu metadonă. În urma acestor interacţiuni au fost raportate simptome de abstinenţă; prin

urmare poate fi necesară creşterea dozei de metadonă. Dacă se întrerupe tratamentul cu un inductor al

CYP3A4, doza de metadonă trebuie redusă.

Administrarea concomitentă de metadonă și metamizol care este un inductor pentru enzimele

metabolizante inclusiv CYP2B6 și CYP3A4 poate determina o diminuare a concentrațiilor plasmatice

ale metadonei cu o potențială scădere a eficacității clinic. Prin urmare, se recomandă

prudență atunci când metamizolul este administrat concomitent cu metadona; ; trebuie monitorizate

răspunsul clinic și/sau concentrațiile plasmatice ale medicamentelor, după cum se consideră adecvat.

Inhibitori ai enzimei CYP3A4: Metadona este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Prin inhibarea

CYP3A4, clearance-ul metadonei este scăzut. Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de

exemplu canabinoide, claritromicină, delavirdină, eritromicină, ciprofloxacină, fluconazol, suc de

grepfrut, cimetidină, itraconazol, ketoconazol, fluoxetină, fluvoxamină, nefazodonă şi telitromicină)

poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de metadonă. În cazul administrării concomitente de

fluvoxamină s-a demonstrat o creştere cu 40 – 100 % a raportului dintre concentraţiile plasmatice şi doza

de metadonă. Dacă aceste medicamente sunt prescrise la pacienţi cu tratament de întreţinere cu

metadonă, trebuie avut în vedere riscul de supradozaj.

Medicamente care afectează aciditatea urinii: Metadona este o bază slabă. Acidificanţii urinii (cum sunt

clorura de amoniu şi acidul ascorbic) pot creşte clearance-ul renal al metadonei. Pacienţilor cărora li se

administrează metadonă li se recomandă să evite produsele care conţin clorură de amoniu.

Tratamentul concomitent împotriva infecţiei cu HIV: Unii inhibitori de protează (amprenavir, nelfinavir,

abacavir, lopinavir/ritonavir şi ritonavir/saquinavir) par să scadă concentraţiile plasmatice ale metadonei.

Când ritonavir a fost administrat în monoterapie, s-a observat o creştere de două ori a ASC a metadonei.

Metadona creşte concentraţiile plasmatice ale zidovudinei (un analog nucleozidic) când zidovudina este

administrată atât oral, cât şi intravenos. Acest lucru este mai evident după administrarea orală decât după

administrarea intravenoasă a zidovudinei. Aceste observaţii sunt probabil determinate de inhibiţia

glucuronoconjugării zidovudinei şi, prin urmare, de clearance-ul scăzut al zidovudinei. În timpul

tratamentului cu metadonă, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea apariţiei semnelor de toxicitate

provocată de zidovudină, motiv pentru care poate fi necesară scăderea dozei de zidovudină. Din cauza

interacţiunilor reciproce dintre zidovudină şi metadonă (zidovudina este un inductor al CYP3A4), pot

apărea simptome tipice de abstinenţă la opioide în timpul administrării concomitente (cefalee, mialgie,

fatigabilitate şi iritabilitate).

Didanozină şi stavudină: Metadona întârzie absorbţia şi creşte metabolismul de prim pasaj al stavudinei

şi didanozinei, ceea ce duce la scăderea biodisponibilităţii stavudinei şi didanozinei.

Metadona poate creşte de două ori concentraţiile plasmatice ale desipraminei.

Interacţiuni farmacodinamice

Antagonişti opioizi: Naloxona şi Naltrexona contracarează efectele metadonei şi induc abstinenţă. În

mod similar, buprenorfina poate declanşa apariţia bruscă a simptomelor de sevraj.

Deprimante ale SNC: Medicamentele cu efect sedativ asupra sistemului nervos central pot determina

deprimare respiratorie crescută, hipotensiune arterială, sedare intensă sau comă; prin urmare, poate fi

necesară reducerea dozei unuia sau a ambelor medicamente. În cazul tratamentului cu metadonă,

eliminarea lentă a acesteia determină dezvoltarea lentă a toleranţei, iar orice creştere a dozei poate duce,

după 1 – 2 săptămâni, la apariţia simptomelor de deprimare respiratorie. Prin urmare, ajustările dozei

trebuie efectuate cu precauţie şi doza trebuie crescută gradual, sub observaţie atentă.

Medicamentele anestezice, sedative-hipnotice (incluzând barbiturice de tipul cloralhidrat şi

clormetiazol), anxiolitice fenotiazinice, antipsihotice şi antidepresive triciclice pot creşte efectele

deprimante generale ale metadonei când sunt administrate concomitent. (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi

precauţii speciale pentru utilizare). Medicamentele antipsihotice pot creşte efectele sedative şi

hipotensoare ale metadonei.

Medicamente sedative cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele înrudite: Utilizarea concomitentă

a opioidelor cu medicamente sedative cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele înrudite crește

riscul de sedare, depresie respiratorie, comă și deces din cauza efectului deprimant adițional asupra SNC.

Doza și durata utilizării concomitente trebuie limitate (vezi pct. 4.4).

Inhibiţia peristaltismului: Administrarea concomitentă a metadonei şi a medicamentelor care inhibă

peristaltismul (loperamidă şi difenoxilat) pot duce la constipaţie severă şi creşterea efectelor deprimante

asupra SNC. Analgezicele opioide, în asociere cu antimuscarinice, pot duce la constipaţie severă sau

ileus paralitic, în special în cazul administrării pe termen lung.

Prelungirea intervalului QT: Metadona nu trebuie asociată cu medicamente care prelungesc intervalul

QT, cum sunt antiaritmice (sotalol, amiodaronă şi flecainidă), antipsihotice (tioridazină, haloperidol,

sertindol şi fenotiazine), antidepresive (paroxetină, sertralină) sau antibiotice (eritromicină,

claritromicină).

Medicamentele serotoninergice:Sindromul serotoninergic poate să apară la administrarea concomitentă

de metadonă cu petidină, inhibitori de monoaminoxidază (MAO) şi agenţi cu serotonină, cum ar fi

inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei (SSRI), inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei şi

norepinefrinei (SNRI) şi antidepresivele triciclice (TCA). Simptomele sindromului serotoninei pot

include modificări ale stării mentale, instabilitate autonomă, anomalii neuromusculare şi/sau simptome

gastrointestinale.

Inhibitori ai MAO: Administrarea concomitentă a inhibitorilor MAO poate duce la creşterea inhibiţiei

SNC, hipotonie gravă şi/sau apnee. Metadona nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori ai MAO

şi timp de două săptămâni după un astfel de tratament (vezi pct. 4.3).

Analgezice

Nu se anticipează ca menţinerea unei doze stabile de metadonă la pacienţii care prezintă traume fizice,

durere postoperatorie sau alte cauze de durere acută să determine analgezie în cadrul schemelor

terapeutice cu doză stabilă de metadonă. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze analgezice,

incluzând opioide care ar fi indicate în cazul altor pacienţi care prezintă stimulare nociceptivă similară.

Din cauza toleranţei la opioide indusă de metadonă, atunci când opioidele sunt necesare pentru

tratamentul durerii acute la pacienţii cărora li se administrează metadonă, deseori vor fi necesare doze

ceva mai mari şi/sau mai frecvente decât în cazul altor pacienţi, care nu prezintă toleranţă.

Interacţiuni privind investigaţiile diagnostice/de laborator

Studii privind evacuarea gastrică

Analgezicele opioide pot întârzia evacuarea gastrică, anulând astfel rezultatele analizelor.

Imagistica hepatobiliară prin utilizarea de tehneţiu Tc 99m disofenin

Distribuţia tehneţiului Tc 99m disofenin la nivelul intestinului subţire poate fi blocată deoarece

analgezicele opioide pot determina constricţia sfincterului Oddi şi creşterea presiunii la nivelul tractului

biliar; aceste acţiuni determină o întârziere a vizualizării, care poate fi interpretată ca o obstrucţie a

ductului biliar comun.

Presiunea lichidului cefalorahidian

Presiunea lichidului cefalorahidian poate fi crescută; efectul este secundar retenţiei de dioxid de carbon

care induce deprimare respiratorie.

Concentraţii plasmatice ale amilazei sau lipazei

Concentraţiile plasmatice ale amilazei sau lipazei pot fi crescute deoarece analgezicele opioide pot

provoca contracţia sfincterului Oddi şi presiune crescută la nivelul tractului biliar; utilitatea diagnostică

a determinării acestor enzime poate fi compromisă timp de până la 24 ore după administrarea

medicamentului.

Teste de urină

Metadona poate modifica testele de urină şi poate determina un rezultat pozitiv în cadrul testelor

efectuate pentru controlul anti-doping.

Teste de sarcină

Metadona poate interfera cu testele de sarcină în urină.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Metadona administrată femeilor gravide pentru tratamentul dependenţei de opioide poate provoca mai

multe reacţii adverse asupra fătului şi nou-născutului. Simptomele de sevraj/deprimarea respiratorie pot

apărea la nou-născuţii ale căror mame au urmat tratament cronic cu metadonă în timpul sarcinii. Studiile

la animale au adus dovezi de toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Totuși, datele

limitate privind administrarea metadonei în sarcină la om nu evidenţiază un risc crescut de anomalii

congenitale.

Înaintea administrării la femei gravide trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, din

cauza reacţiilor adverse posibile la făt şi nou-născut, incluzând deprimare respiratorie, greutate scăzută

la naştere, sindrom de sevraj al nou-născutului şi rate crescute de naşteri de feţi morţi. Oricum, trebuie

asigurate o substituire adecvată și prevenirea simptomelor de sevraj în cursul sarcinii, pentru a se

minimiza efectul nociv asupra fătului.

Poate fi necesară creşterea dozei de metadonă dacă apar simptome de sevraj. Clearance-ul crescut şi

scăderea concentraţiilor plasmatice au fost raportate în timpul sarcinii. Având în vedere starea generală

de sănătate a fătului, ar putea fi recomandabil să se divizeze doza zilnică pentru a se preveni apariția

vârfurilor de concentrație plasmatică și a se compensa degradarea accelerată a metadonei, prevenindu-

se astfel simptomele de sevraj. Reducerea dozei sau oprirea administrării în cursul sarcinii trebuie să se

facă întotdeauna numai sub o atentă monitorizare a mamei și numai după o evaluare riguroasă a

raportului risc/beneficiu. Oprirea tratamentului la nou-născut trebuie făcută într-o unitate de terapie

intensivă adecvată pentru copii întrucât tratamentul cu metadonă ar putea duce la obișnuință și adicție la

făt, precum și la simptome de sevraj la nou-născut, necesitând tratament. Aproximativ 60 – 80 % din

nou-născuți necesită tratament în regim de spitalizare datorită sindromului de abstinență neonatal.

Ajustarea dozei (în special reducerea dozei) poate fi necesară în primele 1 – 2 săptămâni după naștere.

Nu se recomandă administrarea soluţiei orale de metadonă imediat înaintea şi în timpul naşterii, din

cauza riscului de deprimare respiratorie a nou-născutului.

Alăptarea

Metadona este excretată în laptele matern la niveluri scăzute. Decizia de a recomanda alăptarea

trebuie să ia în considerare sfaturile clinice de specialitate şi totodată dacă femeia are o doză de

întreţinere stabilă de metadonă şi orice utilizare continuată a substanţelor ilicite. Dacă se ia în

considerare alăptarea, doza de metadonă trebuie să fie cât mai scăzută posibil. Medicii care

eliberează prescripţii ar trebui să sfătuiască femeile care alăptează să monitorizeze sugarul pentru

a depista o posibilă sedare şi eventuale dificultăţi de respiraţie şi să solicite îngrijiri medicale

imediate dacă apar astfel de probleme. Deşi cantitatea de metadonă excretată în laptele matern

nu este suficientă pentru a suprima pe deplin simptomele de sevraj la sugarii alăptaţi, ea poate

atenua severitatea sindromului de abstinenţă neonatală. Dacă este necesară întreruperea alăptării,

aceasta trebuie făcută treptat, deoarece înţărcarea bruscă ar putea amplifica simptomele de

sevraj la sugar.

Fertilitatea

Metadona nu pare să afecteze fertilitatea la femei.

Studiile efectuate la bărbaţi în cadrul programelor de întreţinere cu metadonă au demonstrat faptul că

metadona reduce concentraţia plasmatică de testosteron şi determină o scădere marcată a volumului

ejaculării şi motilităţii spermatozoizilor. Numărul de spermatozoizi la subiecţii cărora li s-a administrat

metadonă a fost dublu faţă de controale dar acest fapt reflectă lipsa diluării din secreţiile seminale.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Metadona are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, în timpul

tratamentului şi după tratament, deoarece poate provoca somnolenţă şi poate scădea starea de vigilenţă.

Intervalul de timp până când aceste activităţi pot fi reluate în condiţii de siguranţă depinde foarte mult

de pacient şi trebuie decis de către medic.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse ale metadonei sunt în general identice cu cele ale altor opioide, cel mai frecvent greaţă

şi vărsături, observate la aproximativ 20 % dintre pacienţii care urmează tratament cu metadonă în

ambulator, unde controlul medicamentelor este deseori nesatisfăcător.

Administrarea pe termen lung a metadonei poate duce la dependenţă de tip morfinic. Sindroamele de

abstinenţă sunt similare celor observate în cazul morfinei şi heroinei, dar sunt mai puţin intense şi cu

durată mai mare.

Reacţia adversă cea mai gravă, observată în cazul metadonei, este deprimarea respiratorie, care poate

apărea în timpul fazei de stabilizare. Au apărut apnee, şoc şi stop cardiac.

Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi pe aparate, sisteme şi

organe. Aceste reacţii sunt mai frecvent observate la persoane care nu prezintă toleranţă la opioide.

Grupele de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente

(≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare

(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvenţă Reacţie adversă

organe (MedDRA)

Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvenţă Trombocitopenia reversibilă a fost raportată la

necunoscută pacienţi cu hepatită cronică, dependenţi de

opioide.

Tulburări endocrine Cu frecvenţă Creşterea prolactinemiei în condiţiile

necunoscută administrării pe termen lung

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Retenţie hidrică

Cu frecvenţă Anorexie, hipokaliemie, hipomagneziemie,

necunoscută hipoglicemia

Tulburări psihice Frecvente Euforie, halucinaţii

Mai puţin Disforie, agitaţie, insomnie, dezorientare, libido

frecvente scăzut

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Sedare

Mai puţin Cefalee, sincopă

frecvente

Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată, mioză, xeroftalmie

Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Vertij

Cu frecvenţă Pierderea auzului

necunoscută

Tulburări cardiace Rare Bradicardie, palpitaţii, cazuri de prelungire a

intervalului QT şi torsada vârfurilor au fost

raportate în timpul tratamentului cu metadonă, în

special la doze mari.

Tulburări vasculare Mai puţin Hiperemie facială, hipotensiune arterială

frecvente

Rare Şoc

Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin Edem pulmonar, exacerbare a astmului bronşic,

mediastinale frecvente uscăciunea secreţiilor nazale, deprimare

respiratorie, în special la doze mari

Rare Stop respirator

Tulburări gastro-intestinale Foarte Greaţă, vărsături

frecvente

Frecvente Constipaţie

Mai puţin Xerostomie, glosită

frecvente

Rare Hipomotilitate intestinală (ileus)

Tulburări hepatobiliare Mai puţin Dischinezie a căilor biliare

frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, transpiraţii

subcutanat

Mai puţin Prurit, urticarie, alte erupţii cutanate tranzitorii şi

frecvente urticarie hemoragică în cazuri mult mai puţin

frecvente

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin Retenţie urinară, efect antidiuretic

frecvente

Tulburări ale aparatului genital şi Mai puţin Scădere a potenţei sexuale, galactoree,

sânului frecvente dismenoree şi amenoree

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Fatigabilitate, somnolenţă

locului de administrare

Mai puţin Edem al extremităţii inferioare, astenie, edem,

frecvente hipotermie

Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere în greutate

În cazul administrării pe termen lung a metadonei în cadrul tratamentului de întreţinere, reacţiile adverse

scad succesiv şi progresiv pe parcursul unei perioade de câteva săptămâni; cu toate acestea, constipaţia

şi transpiraţiile persistă deseori.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Supradozajul grav se caracterizează prin deprimare respiratorie, somnolenţă extremă cu evoluţie spre

stupoare sau comă, pupile cu constricţie maximă, flaciditatea musculaturii scheletice, tegumente reci şi

umezi şi, uneori, bradicardie şi hipotensiune arterială. S-a raportat hipoglicemie. În caz de supradozaj

sever, în special pe cale intravenoasă, pot apărea apnee, colaps circulator, stop cardiac şi deces.

Tratament

Trebuie asigurată permeabilitatea căilor aeriene şi ventilaţie asistată sau controlată. Poate fi necesară

administrarea de antagonişti narcotici, dar trebuie avut în vedere faptul că metadona are efect deprimant

pe termen lung (36 – 48 ore), în timp ce antagoniştii acţionează timp de 1 – 3 ore, prin urmare tratamentul

cu aceştia din urmă trebuie repetat, după cum este necesar. Cu toate acestea, un antagonist nu trebuie

administrat în absenţa unei deprimări respiratorii sau cardiovasculare semnificative din punct de vedere

clinic. Se recomandă administrarea naloxonei.

Trebuie să se administreze oxigen, lichide intravenoase, vasopresoare şi alte măsuri de susţinere, după

cum este indicat. La persoane cu dependenţă fizică faţă de narcotice, administrarea unei doze uzuale de

antagonist narcotic va precipita un sindrom de sevraj acut; administrarea unui antagonist la aceste

persoane trebuie evitată, dacă este posibil, dar dacă trebuie administrat pentru tratamentul unei deprimări

respiratorii severe, administrarea trebuie efectuată cu mare prudenţă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodimanice

Grupa farmacoterapeutică: Medicament utilizat în tratamentul dependenţei faţă de opioide

Codul ATC: N07BC02

Mecanism de acţiune

Metadona este un agonist opioid puternic cu acţiuni predominante asupra receptorului miu (µ).

Activitatea analgezică a amestecului racemic se datorează aproape în exclusivitate l-izomerului, care are

o potenţă analgezică de cel puţin 10 ori mai mare comparativ cu d-izomerul. d-izomerul nu prezintă

activitate deprimantă respiratorie semnificativă, dar are efecte antitusive. Metadona prezintă, de

asemenea, unele acţiuni agoniste la nivelul receptorilor opioizi kappa (κ) şi delta (δ).

Efecte farmacodinamice

Aceste acţiuni determină analgezie, deprimare respiratorie, suprimarea tusei, greaţă şi vărsături (prin

intermediul zonei chemoreceptoare declanşatoare a vomei) şi constipaţie. Efectul asupra nucleului

nervului oculomotor şi, probabil, asupra receptorilor opioizi la nivelul muşchilor pupilari declanşează

constricţie pupilară.

Toate aceste efecte sunt reversibile în cazul administrării naloxonei, a cărei valoare pA este similară

celei observate în cazul antagonizării efectului morfinei. Ca multe substanţe bazice, metadona pătrunde

în mastocite şi eliberează histamină printr-un mecanism neimunologic. Provoacă un sindrom de

dependenţă de tip morfinic.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Metadona este unul dintre opioidele cele mai liposolubile şi este bine absorbită de la nivelul tractului

gastro-intestinal, dar este supusă extensiv metabolizării de prim pasaj hepatic. Biodisponibilitatea este

de peste 80 %. Concentraţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 5 – 7 zile.

Distribuţie

Metadona se leagă de albumină şi de alte proteine plasmatice şi de proteinele tisulare (probabil

lipoproteine), concentraţiile la nivel pulmonar, hepatic şi renal fiind mult mai mari decât cele plasmatice.

Farmacocinetica metadonei este neobişnuită, în sensul că există o legare extensivă de proteinele tisulare

şi un transfer relativ lent între unele părţi ale acestor rezervoare tisulare şi plasmă. Metadona se secretă

în transpiraţie şi poate fi găsită în salivă, laptele uman şi sângele din cordonul ombilical.

Metabolizare

Metabolizarea metadonei este catalizată în principal de către CYP3A4, dar CYP2D6 şi CYP2B6 sunt de

asemenea implicate, deşi în măsură mai mică. Metabolizarea are loc în principal prin N-demetilare, care

produce cei mai importanţi metaboliţi: 2-etilidină, 1,5-dimetil-3,3-difenipirolidină (EDDP) şi 2-etil-5-

metil-3,3-difenil-1-pirolidină (EMDP), ambele inactive. Hidroxilarea în metadol efectuată prin N-

demetilare în normetadol apare de asemenea, într-o oarecare măsură. De asemenea au loc alte reacţii

metabolice şi se cunosc cel puţin alţi opt metaboliţi.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire după administrarea unei doze unice orale este de 12 – 18 ore (în medie 15 ore),

ceea ce reflectă, parţial, distribuţia la nivelul depozitelor tisulare, ca şi clearance-ul metabolic şi renal.

La doze obişnuite, rezervorul tisular este deja parţial umplut şi astfel timpul de înjumătăţire este extins

la 13 – 47 ore (în medie 25 ore), ceea ce reflectă numai clearance-ul.

Metadona şi metaboliţii acesteia se excretă în grade diferite în materii fecale şi urină. Excreţia metadonei

este crescută în mod marcat prin acidificarea urinii. Aproximativ 30 % din doză se elimină prin materii

fecale, dar procentul va fi redus, în mod normal, la doze mai mari. Aproximative 75 % din eliminarea

globală are loc în formă neconjugată.

Grupe speciale de pacienţi

Nu există diferenţe semnificative între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte farmacocinetica. Clearance-ul

metadonei este scăzut numai într-o oarecare măsură la vârstnici (> 65 ani).

5.3 Date preclinice de siguranţă

La şoarece, metadona reduce concentraţiile plasmatice de estriol şi FSH, ceea ce determină o creştere a

locurilor de resorbţie şi o scădere a locurilor de implantare, în timp ce administrarea metadonei la şoareci

masculi înainte de împerechere determină reacţii adverse asupra puilor rezultaţi, în special în ceea ce

priveşte greutăţile scăzute la naştere şi mortalitatea neonatală crescută, din cauza scăderii concentraţiilor

plasmatice de LH şi testosteron. Metadona induce disfuncţie sexuală la hamster, atât din punctul de

vedere al performanţei sexuale, cât şi al motivaţiei sexuale.

Metadona în doze mari a provocat anomalii congenitale la marmotă, hamster şi şoarece, la care

majoritatea raportărilor au evidenţiat exencefalie şi defecte la nivelul sistemului nervos central.

Ocazional, la şoarece s-a evidenţiat rahischizis la nivelul regiunii cervicale. La embrionul de pui s-a

evidenţiat neînchiderea tubului neural. Metadona nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure. S-a evidenţiat

scăderea numărului de şobolani tineri, iar la pui s-au evidenţiat mortalitate crescută, întârziere a

dezvoltării, efecte comportamentale neurologice şi scădere a greutăţii cerebrale. S-a evidenţiat o scădere

a osificării degetelor, sternului şi craniului la şoarece şi un număr mai mic de feţi la o gestaţie. Nu s-au

efectuat studii de carcinogenitate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sorbitol lichid necristalizant (E420)

Glicerol (E422)

Benzoat de sodiu (E211)

Acid citric monohidrat (E330)

Albastru strălucitor FCF (E133)

Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Perioada de valabilitate după prima deschidere a recipientului: 90 zile.

Perioada de valabilitate după diluare: 14 zile.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

După prima deschidere, a se păstra la temperaturi sub 25°C în ambalajul original, pentru a fi protejat de

lumină, timp de cel mult 90 de zile.

După diluare până la concentraţii de 1 mg/ml sau 5 mg/ml, medicamentul are o perioadă de valabilitate

de 14 zile când este păstrat în flacoane din PET la temperaturi sub 25°C, protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună de tip III, conţinând 100 ml concentrat pentru soluţie orală, sigilat cu capac cu

filet din PP 28 cu peliculă din polietilenă (PE) sau capac cu filet din PP 28 prevăzut cu sistem de închidere

securizat pentru copii, inscripţionat, cu peliculă din PE şi un prospect într-o cutie.

Flacon din sticlă brună de tip III, conţinând 1000 ml concentrat pentru soluţie orală, sigilat cu capac cu

filet PP 28 cu peliculă din poletilenă (PE) sau capac cu filet PP 28 prevăzut cu sistem de închidere

securizat pentru copii, inscripţionat, cu peliculă din PE şi un prospect într-o cutie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Medicamentul este furnizat în ambalaje de distribuţie care trebuie utilizate numai de către profesioniştii

din domeniul sănătăţii.

Acest medicament trebuie diluat cu apă purificată pentru a se obţine o soluţie orală de metadonă

clorhidrat de 1 mg/ml sau 5 mg/ml, înainte de a fi administrată pacientului.

Soluţia orală de metadonă clorhidrat 1 mg/ml este preparată prin diluarea unei părţi de concentrat pentru

soluţie orală cu 9 părţi apă purificată (diluţie de 10 ori).

Soluţia orală de metadonă clorhidrat 5 mg/ml este preparată prin diluarea unei părţi de concentrat pentru

soluţie orală cu 1 parte apă purificată (diluţie de 2 ori).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

INN-FARM d.o.o.

Maleševa ulica 014

1000 Ljubljana

Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10898/2018/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Octombrie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2022