Mirena 20 micrograme/24 ore sistem cu cedare intrauterină

Prospect Mirena 20 micrograme/24 ore sistem cu cedare intrauterină

Producator: BAYER AG

Clasa ATC: aparatul genito-urinar, contraceptive locale, contraceptive intrauterine, SIU

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7842/2015/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Mirena 20 micrograme/24 ore sistem cu cedare intrauterină

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Substanţa activă: levonorgestrel 52 mg. Rata medie de eliberare in vivo este de 20 micrograme/24 ore

în timpul primului an.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Sistem cu cedare intrauterină (SIU).

Sistemul cu cedare intrauterină cu levonorgestrel constă dintr-o substanţă albă până la aproape albă,

conţinută într-o membrană opacă, montată pe porţiunea verticală a corpului T; acesta are o buclă la un

capăt al porţiunii verticale şi două braţe orizontale la celălalt capăt. La buclă sunt ataşate filamentele

pentru extracţie. Porţiunea verticală a corpului T se introduce în tubul de inserţie, la vârful insertorului.

SIU şi dispozitivul de inserare nu trebuie să prezinte impurităţi vizibile.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

• Contracepţie;
• Menoragii idiopatice;
• Protecţie împotriva hiperplaziei endometriale în timpul terapiei de substituţie estrogenică.

4.2 Doze şi mod de administrare

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Nu există indicaţii relevante pentru utilizarea Mirena înainte de instalarea menstruației.

Vârstnice

Mirena nu a fost studiat la pacientele cu vârsta de peste 65 de ani.

Paciente cu insuficienţă hepatică

Mirena nu a fost studiat la femei cu boală hepatică acută sau tumori hepatice (vezi pct. 4.3).

Paciente cu insuficienţă renală

Mirena nu a fost studiat la femei cu insuficienţă renală.

Mod de administrare

Mirena se inserează în cavitatea uterină. Este eficace timp de 8 ani în indicația de contracepție și 5 ani

în indicația de menoragie idiopatică. Pentru calendarul de inserare şi extragere/înlocuire, vezi pct.

„Inserarea şi extragerea/înlocuirea”.

La femeile care urmează terapie de substituţie hormonală, Mirena poate fi utilizat în asociere cu

preparate estrogenice orale sau transdermice fără progestative.

Inserarea şi extragerea/înlocuirea

Mirena este furnizat într-un ambalaj steril, care nu trebuie desigilat până în momentul inserţiei. După

deschiderea ambalajului, medicamentul trebuie manipulat conform regulilor de asepsie. Dacă

ambalajul steril este deteriorat, produsul nu trebuie utilizat.

Mirena este furnizat împreună cu un card de avertizare pentru pacientă, în cutia de carton. Completați

cardul de avertizare pentru pacientă și înmânați-l pacientei după inserare.

Inserarea

Se recomandă în mod expres ca Mirena să fie introdus numai de către profesioniști din domeniul

sănătății, care au suficientă experienţă în inserările Mirena şi/sau au fost instruiţi corespunzător pentru

inserarea Mirena.

Înainte de inserare, pacienta trebuie examinată cu atenție pentru a detecta orice contraindicație de a

insera SIU. Excludeți posibilitatea unei sarcini înainte de inserare. Luați în considerare posibilitatea

ovulației și a concepției înainte de a utiliza acest medicament. Mirena nu este potrivit pentru utilizarea

ca contraceptiv postcoital (vezi pct. 4.3 și 4.4 Examinare/consult medical).

Tabel 1: Când se inseră Mirena la femeile de vârstă fertilă

Începeți să utilizați Mirena – Mirena trebuie inserat în cavitatea uterină în primele 7 zile de la

debutul menstruaţiei. În acest caz Mirena oferă protecție

contraceptivă de la inserare și nu este necesară protecție de rezervă.

• Dacă inserarea în primele 7 zile de la debutul menstruaţiei nu este

posibilă sau femeia nu are menstruații regulate, Mirena poate fi

inserat în orice moment al ciclului menstrual cu condiția ca

profesionistul din domeniul sănătății să poată exclude în mod sigur

existența unei sarcini anterioare inserării. Cu toate acestea, în acest

caz protecția contraceptivă imediată nu este asigurată în mod fiabil.

Prin urmare, o metodă contraceptivă tip barieră trebuie utilizată sau

pacienta trebuie să se abțină de la contactul sexual vaginal pentru

următoarele 7 zile pentru a preveni sarcina.

Inserare postpartum În plus față de instrucțiunile de mai sus (Începeți să utilizați

Mirena):

Inserările postpartum trebuie amânate până când uterul este

complet involuat postpartum, dar nu trebuie efectuate mai devreme

de 6 săptămâni după naștere. Dacă involuția uterină întârzie în mod

semnificativ, luați în considerare să așteptați până la 12 săptămâni

postpartum.

Inserare după avortul în Mirena poate fi inserat imediat după avortul în primul trimestru de

primul trimestru de sarcină. În acest caz nu este necesară contracepția de rezervă.

sarcină

Înlocuire Mirena Mirena poate fi înlocuit cu un nou sistem în orice moment al

ciclului menstrual. În acest caz nu este necesară contracepția de

rezervă.

Trecerea de la o altă – Mirena poate fi inserat imediat dacă este sigur că femeia nu este

metodă contraceptivă (de gravidă.

exemplu, contraceptive

• Este necesară contracepția de rezervă: dacă au trecut mai mult de 7

hormonale combinate,

zile de la debutul sângerării menstruale, femeia trebuie să se abțină

implant)

de la contactul sexual vaginal sau să utilizeze protecție

contraceptivă suplimentară pentru următoarele 7 zile.

În cazul unei inserţii dificile şi/sau al unei dureri sau sângerări excepţionale în timpul sau după

inserţie, trebuie luate imediat măsuri pentru excluderea perforaţiei, cum sunt examinarea fizică şi

ecografia.

După inserare, femeile trebuie reexaminate după 4 până la 12 săptămâni pentru a verifica firele și a se

asigura că dispozitivul este în poziție corectă. Examinarea fizică singură (inclusiv verificarea firelor

ghid) poate să nu fie suficientă pentru a exclude perforaţia parţială.

Când este utilizat în scopul protecţiei endometriale în timpul terapiei de substituţie estrogenică, Mirena

poate fi inserat în orice moment la femeia cu amenoree sau în ultimele zile ale menstruaţiei sau ale

hemoragiei de privare.

Extragerea/înlocuirea

Contracepţie: Sistemul trebuie extras sau înlocuit după 8 ani.

Continuarea contracepției după extragere

• Dacă utilizatoarea doreşte să continue utilizarea aceleiaşi metode, poate fi inserat un sistem

nou, după extragerea celui iniţial.

• Dacă utilizatoarea nu doreşte să continue utilizarea aceleiași metode, dar nu se dorește apariţia

unei sarcini, extragerea trebuie efectuată într-un interval de 7 zile de la debutul menstruaţiei la

femeile de vârstă fertilă, cu condiția ca femeia să aibă ciclul regulat. Dacă sistemul este extras

într-un alt moment al ciclului menstrual sau femeia nu are ciclul regulat şi femeia a avut contact

sexual în interval de o săptămână, există riscul apariţiei unei sarcini. Pentru a asigura

continuarea contracepției, trebuie utilizată o metodă contraceptivă tip barieră (cum ar fi,

prezervativele) începând cu cel puțin 7 zile înainte de extragere. După extragere, noua metodă

contraceptivă trebuie începută imediat (urmați instrucțiunile de utilizare a noii metode

contraceptive).

Menoragie idiopatică: Sistemul trebuie extras sau înlocuit în cazul în care simptomele menoragiei

idiopatice revin. Dacă simptomele nu au revenit după 5 ani de utilizare, poate fi luată în considerare

continuarea utilizării sistemului. Extragerea/înlocuirea se va face cel mai târziu după 8 ani.

Mirena se extrage trăgând uşor de firele ghid cu pensa. Utilizarea excesivă a forţei/instrumentelor

ascuţite în timpul extragerii poate cauza ruperea dispozitivului. După extragerea Mirena, dispozitivul

trebuie prin urmare examinat pentru a se asigura că este extras complet. În cazul extragerilor dificile

au fost raportate cazuri unice de alunecare a cilindrului hormonal de-a lungul braţelor orizontale şi

ascunderea acestora în interiorul cilindrului. Această situaţie nu necesită nicio intervenţie dacă SIU

este intact. Capetele braţelor orizontale previn, de obicei, detaşarea cilindrului de corpul în formă de T.

Dacă firele nu sunt vizibile, iar sistemul este în interiorul cavităţii uterine, acesta poate fi extras cu

ajutorul unei pense înguste. Aceasta poate impune dilatarea canalului cervical sau altă intervenţie

chirurgicală.

4.3 Contraindicaţii

• Sarcină cunoscută sau suspectată;
• Tumori progesteron-dependente, de exemplu neoplasm de sân;
• Boală inflamatorie pelvină actuală sau recurentă;
• Cervicită;
• Infecţii ale tractului genital inferior;
• Endometrită postpartum;
• Avort cu complicaţii infecţioase în ultimele 3 luni;
• Afecţiuni asociate cu susceptibilitate crescută la infecţii;
• Displazie cervicală;
• Neoplazii uterine sau cervicale;
• Hemoragii uterine anormale nediagnosticate;
• Anomalii uterine congenitale sau dobândite, inclusiv fibrom uterin care deformează cavitatea

uterină;

• Afecţiuni hepatice acute sau tumori hepatice;
• Hipersensibilitate la levonorgestrel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În cazul în care Mirena este utilizat în timpul terapiei de substituţie estrogenică, informaţiile privind

siguranța estrogenilor se aplică în consecință și trebuie urmate.

Mirena poate fi utilizat cu precauţie după consultul unui specialist sau trebuie avută în vedere

extragerea sistemului dacă există sau apare pentru prima dată oricare dintre situațiile următoare:

• migrenă, migrenă focală cu pierdere de vedere asimetrică sau alte simptome sugestive pentru

ischemie cerebrală tranzitorie;

• cefalee extrem de severă;
• icter;
• creştere importantă a tensiunii arteriale;
• afecţiuni arteriale severe, cum sunt accident vascular cerebral sau infarctul miocardic;
• tromboembolism venos acut.

Mirena poate fi utilizat cu precauţie la femeile cu cardiopatii congenitale sau cu valvulopatii cu risc de

endocardită infecţioasă. La aceste paciente trebuie administrat tratament profilactic cu antibiotice la

inserarea sau extragerea SIU.

Dozele mici de levonorgestrel pot afecta toleranţa la glucoză; la femeile cu diabet zaharat care

utilizează Mirena este necesară monitorizarea glicemiei. Cu toate acestea, în general, nu este nevoie să

se modifice regimul terapeutic la femeile diabetice care utilizează Mirena.

Sângerările neregulate pot masca unele simptome şi semne ale existenței polipilor sau ale

neoplasmului de endometru; în aceste cazuri trebuie avute în vedere proceduri diagnostice adecvate.

Mirena nu este o metodă de primă alegere pentru contracepţie la femeile nulipare, nici la femeile aflate

în postmenopauză cu atrofie uterină avansată. Datorită expunerii limitate în studiile cu Mirena pentru

indicația de protecție pentru hiperplazia endometrială în timpul terapiei de substituție cu estrogeni,

datele disponibile nu sunt suficiente pentru a confirma sau infirma riscul apariției cancerului de sân

atunci când Mirena este utilizat în această indicație.

Neoplasm de sân

O meta-analiză care a inclus 54 de studii epidemiologice a raportat că există un risc relativ uşor crescut

(RR=1,24) de diagnosticare a neoplasmului de sân la femeile care utilizează în mod curent

contraceptive orale combinate (COC), mai ales la cele care utilizează preparate pe bază de estrogen-

progestativ. Riscul crescut scade treptat în decurs de 10 ani după ce a fost întreruptă utilizarea COC.

Deoarece neoplasmul de sân este rar la femeile sub vârsta de 40 de ani, numărul suplimentar de cazuri

de neoplasm de sân diagnosticat la utilizatoarele COC care folosesc aceste contraceptive în prezent şi

cele care au utilizat recent este mic comparativ cu riscul general de neoplasm de sân. Riscul de a se

diagnostica un neoplasm de sân la femeile care utilizează pilule doar cu progestestativ este posibil să

aibă aceeaşi incidenţă ca şi riscul asociat utilizării COC. Cu toate acestea, pentru preparatele

contraceptive doar cu progestativ, dovezile se bazează pe populaţii mult mai mici de femei şi de aceea

sunt mai puţin concludente decât cele pentru COC.

Datele existente arată că utilizarea Mirena nu creşte riscul apariţiei neoplasmului de sân la femeile în

perioada de premenopauză (cu vârsta sub 50 ani). Datorită expunerii limitate în studiile cu Mirena

pentru indicaţia de protecţie împotriva hiperplaziei endometriale în timpul terapiei de substituţie

estrogenică, datele existente nu sunt suficiente pentru a confirma lipsa riscului de neoplasm de sân

atunci când Mirena este utilizat pentru această indicaţie.

Examinare/consult medical

Înainte de inserţie, pacienta trebuie informată asupra eficacităţii, riscurilor, inclusiv asupra semnelor şi

simptomelor acestor riscuri aşa cum sunt descrise în Prospectul din interiorul ambalajului, şi asupra

reacţiilor adverse ale Mirena. Trebuie efectuat un examen clinic, inclusiv examen pelvin, examinarea

sânilor şi un frotiu cito-vaginal. Trebuie exclusă prezenţa unei sarcini sau a bolilor transmisibile

sexual, iar infecţiile genitale trebuie tratate eficient. Trebuie determinate poziţia uterului şi

dimensiunea cavităţii uterine. Pentru a asigura expunerea uniformă a endometrului la progestativ,

prevenirea expulziei şi o eficacitate maximă, este extrem de importantă poziţionarea fundică a Mirena.

Din acest motiv, trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile de inserare. Deoarece tehnica de inserare este

diferită de cea a altor dispozitive intrauterine, trebuie acordată o atenţie specială instruirii privind

metoda corectă de inserare. Inserarea şi extragerea se pot asocia cu durere şi sângerare. Procedura

poate antrena leşinul, ca reacţie vasovagală, sau o criză convulsivă la pacienta cu epilepsie.

Femeia trebuie reexaminată la 4-12 săptămâni după inserare şi ulterior o dată pe an sau mai frecvent,

dacă există indicaţii clinice.

Mirena nu poate fi utilizat ca metodă contraceptivă postcoitală.

Deoarece sângerările neregulate sunt frecvente în primele luni de terapie, se recomandă excluderea

patologiei endometriale înainte de inserarea Mirena. În cazul în care femeia utilizează Mirena inserat

inițial pentru contracepție, atunci când se inițiază terapia de substituție hormonală trebuie exclusă

patologia endometrială în cazul existenței unor tulburări ale sângerării menstruale. Dacă sângerările

neregulate apar în timpul unui tratament prelungit, trebuie luate măsurile diagnostice şi terapeutice

adecvate.

Sângerări rare/amenoreea

La femeile de vârstă fertilă se instalează progresiv sângerări rare şi/sau amenoree la 20% dintre

utilizatoare. Până la sfârșitul celui de al 8-lea an de utilizare Mirena, sângerări rare și amenoreea apar

la 26% și respectiv, 34% dintre utilizatoarele Mirena. Dacă menstruaţia nu apare într-un interval de 6

săptămâni de la debutul sângerării lunare precedente trebuie avută în vedere posibilitatea apariției unei

sarcini. Nu este necesară efectuarea repetată a unor teste de sarcină la femeile cu amenoree decât dacă

există şi alte semne de sarcină.

Când Mirena este utilizat în asociere cu terapia de substituţie estrogenică continuă, la majoritatea

femeilor se instalează progresiv, în decurs de un an, amenoreea.

Infecţiile pelvine

Tubul de inserare ajută la prevenirea contaminării cu microorganisme a Mirena în timpul inserării, iar

dispozitivul de inserare a fost conceput astfel încât să minimizeze riscul de infecţii. La pacientele care

au inserat un dispozitiv intrauterin din cupru, rata maximă a infecţiilor pelvine apare în prima lună

după inserţie şi scade ulterior. Unele studii sugerează faptul că rata infecţiilor pelvine la pacientele

care au inserat Mirena este mai mică decât în cazul dispozitivelor intrauterine din cupru. Factorul de

risc cunoscut pentru boala inflamatorie pelvină este existenţa unor parteneri sexuali multipli. Infecţia

pelvină poate avea consecinţe grave, poate afecta fertilitatea şi poate creşte riscul de sarcini ectopice.

Similar altor proceduri ginecologice sau chirurgicale, după inserarea DIU pot să apară infecţii severe

sau sepsis (inclusiv sepsis cu streptococ de grup A), deşi acestea apar extrem de rar.

Mirena trebuie extras dacă femeia prezintă endometrită, infecţii pelvine recurente sau în cazul unei

infecţii acute severe sau care nu răspunde la tratament.

Chiar în cazul unor simptome discrete de infecţie este indicat examenul bacteriologic şi monitorizare.

Expulzia

În studiile clinice cu Mirena în indicația de contracepție, incidența expulziei a fost scăzută (<4% dintre

inserții) și în același interval cu cel raportat pentru alte DIU și SIU.

Simptomele expulziei parţiale sau complete ale Mirena pot fi reprezentate de hemoragie sau durere.

Totuşi, este posibil ca sistemul să fie expulzat din cavitatea uterină fără ca femeia să îşi dea seama,

ducând la pierderea protecției contraceptive. Deoarece Mirena scade fluxul menstrual, orice creştere a

acestuia poate indica expulzia.

Riscul de expulzare este crescut la:

• Femei cu antecedente de sângerare menstruală abundentă (inclusiv femeile care utilizează

Mirena pentru tratamentul sângerărilor menstruale abundente);

• Femei cu IMC mai mare decât IMC normal la momentul inserării; acest risc crește gradual

cu creșterea IMC.

Femeia trebuie sfătuită cu privire la posibile semne de expulzie și cum să verifice prezența firelor ghid

ale Mirena și să ia legătura cu un profesionist din domeniul sănătății dacă prezența firelor ghid nu

poate fi simțită. O metodă contraceptivă de tip barieră (cum este prezervativul) trebuie utilizată până la

confirmarea localizării Mirena.

Expulzia parțială poate reduce eficacitatea contracepției cu Mirena.

Un sistem Mirena expulzat parțial trebuie extras. Poate fi inserat un sistem nou în momentul extragerii,

cu condiția ca prezența sarcinii să fie exclusă.

Perforaţia

Perforarea sau penetrarea corpului sau colului uterin de către un contraceptiv intrauterin poate să apară

cel mai frecvent în timpul inserării, deşi acest lucru nu poate fi observat uneori decât mai târziu şi

poate reduce eficienţa Mirena. Un astfel de sistem trebuie extras; intervenţia chirurgicală poate fi

necesară.

Într-un studiu observaţional amplu comparativ prospectiv tip cohortă la utilizatoare de SIU (N =

61.448 femei) cu o perioadă de observaţie de 1 an, incidenţa perforaţiei a fost de 1,3 (95% IÎ: 1,1 –

1,6) la 1000 de inserări în întreg studiu tip cohortă; 1,4 (95% IÎ: 1,1 – 1,8) la 1000 inserări în studiul

tip cohortă cu Mirena şi 1,1 (95% IÎ: 0,7 – 1,6) la 1000 inserări în studiul tip cohortă cu SIU pe bază

de cupru.

Studiul a arătat că atât inserarea în timpul alăptării, cât şi inserarea până la 36 de săptămâni de la

naştere, au fost asociate cu o creştere a riscului de perforaţie (vezi Tabel 2). Ambii factori de risc au

fost independenţi de tipul de SIU inserat.

Tabel 2: Incidenţa perforaţiei la 1000 de inserări pentru întreg studiul tip cohortă observată pe

parcursul a 1 an, separat în funcţie de alăptare şi de intervalul dintre naştere şi inserare (femei

multipare)

Alăptare la momentul inserării Fără alăptare la momentul inserării

Inserare ≤ 36 5,6 1,7

săptămâni după (95% IÎ 3,9-7,9; n=6047 inserări) (95% IÎ 0,8-3,1; n=5927 inserări)

naştere

Inserare > 36 1,6 0,7

săptămâni după (95% IÎ 0,0-9,1; n=608 inserări) (95% IÎ 0,5-1,1; n=41910 inserări)

naştere

Extinderea perioadei de observaţie la 5 ani într-un subgrup al acestui studiu (N = 39009 femei cu

inserări de Mirena sau SIU pe bază de cupru, la 73% dintre aceste femei au fost disponibile informaţii

pe întreaga perioadă de urmărire de 5 ani), incidenţa perforaţiei detectată în orice moment din întreaga

perioadă de 5 ani a fost 2,0 (95% IÎ: 1,6 – 2,5) la 1000 de inserări. Alăptarea la momentul inserării şi

inserarea până la 36 săptămâni după naştere au fost confirmate ca factori de risc şi în subgrupul care a

fost urmărit timp de 5 ani.

Riscul de perforaţii poate fi crescut la femeile cu uter retrovers fix.

Reexaminarea după inserare trebuie să urmeze recomandările menţionate mai sus la punctul

„Examinare/consult medical”, care pot fi adaptate conform indicaţiei clinice la femeile care prezintă

factori de risc de perforaţie.

Sarcina ectopică

Femeile cu antecedente de sarcini ectopice, chirurgie tubară sau infecţii pelvine au un risc crescut de

sarcină ectopică. Posibilitatea unei sarcini ectopice trebuie avută în vedere în cazul apariţiei unor

dureri abdominale inferioare, în special în asociere cu lipsa ciclurilor menstruale sau cu apariţia

sângerării la femeia cu amenoree. Riscul absolut de sarcină ectopică la utilizatoarele de Mirena este

scăzut, datorită probabilității de ansamblu reduse de apariție a sarcinii la utilizatoarele de Mirena

comparativ cu femeile care nu utilizează nicio metodă contraceptivă. Într-un studiu observaţional

amplu comparativ prospectiv tip cohortă cu o perioadă de observaţie de 1 an, rata de sarcină ectopică

cu Mirena a fost de 0,02%. În studiile clinice rata absolută de apariție a sarcinilor ectopice la

utilizatoarele de Mirena a fost de aproximativ 0,1% pe an, comparativ cu 0,3-0,5% pe an în cazul

femeilor care nu utilizează metode contraceptive. Cu toate acestea, dacă o femeie rămâne gravidă în

timpul utilizării Mirena in situ, riscul relativ de apariţie a unei sarcini ectopice este ridicat.

Pierderea firelor ghid

Dacă, la examinări repetate, firele ghid nu sunt vizibile la nivelul colului, trebuie exclusă prezenţa unei

sarcini. Este posibil ca firele ghid să se fi retras în interiorul cavităţii uterine sau a canalului cervical şi

pot reapărea la următoarea sângerare lunară. Dacă posibilitatea unei sarcini a fost exclusă, firele ghid

pot fi, de obicei, localizate prin examinarea delicată cu un instrument adecvat. Dacă nu pot fi

localizate, trebuie luată în considerare posibilitatea expulzării sau a perforaţiei. Examinarea ecografică

poate fi utilizată pentru a stabili poziţia corectă a sistemului. Dacă ecografia nu este disponibilă,

Mirena poate fi localizat radiologic.

Chisturi ovariene

Deoarece efectul contraceptiv al Mirena se datorează, în special, efectului local, la femeia de vârstă

fertilă apar, de obicei, cicluri ovulatorii cu ruptură foliculară. Uneori atrezia foliculară este întârziată şi

foliculogeneza poate continua. Aceşti foliculi măriţi nu pot fi diferenţiaţi clinic de chisturile ovariene.

Chisturi ovariene au fost diagnosticate la aproximativ 12% dintre utilizatoarele de Mirena. Majoritatea

acestor foliculi sunt asimptomatici, deşi unii pot fi însoţiţi de durere pelvină sau dispareunie.

În majoritatea cazurilor, aceste chisturi ovariene dispar spontan în decursul a 2-3 luni de observaţie.

Dacă acest lucru nu se întâmplă, se recomandă continuarea monitorizării ecografice şi alte măsuri

diagnostice/terapeutice. În cazuri rare poate fi necesară intervenţia chirurgicală.

Tulburări psihice

Stările depresive și depresia sunt reacții adverse bine cunoscute ale utilizării contraceptivelor

hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi gravă și este un factor de risc bine cunoscut pentru

comportamentul suicidar și suicid. Femeile trebuie sfătuite să se adreseze profesionistului din

domeniul sănătății în caz de schimbări de dispoziţie și de simptome depresive, inclusiv la scurt timp

după inițierea tratamentului.

Informaţii importante despre unele componente ale Mirena

Cadrul în formă de „T” din Mirena conţine sulfat de bariu, ceea ce îl face vizibil la examinarea cu raze

X.

Precauţii în timpul extragerii

Utilizarea excesivă a forţei/instrumentelor ascuţite în timpul extragerii poate cauza ruperea

dispozitivului (vezi pct. 4.2). După extragerea Mirena, dispozitivul trebuie, prin urmare, examinat

pentru a se asigura că este extras complet.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Metabolizarea progestogenilor poate fi crescută de administrarea în asociere a substanţelor cunoscute

ca inductoare ale enzimelor hepatice, în mod special enzimele citocromului P450, precum

anticonvulsivantele (de exemplu, fenobarbital, fenitoină, carbamezepină) şi antiinfecţioasele (de

exemplu, rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz). Nu se cunoaşte influenţa acestor medicamente

asupra eficacităţii contraceptive a Mirena, dar nu este de aşteptat ca această influenţă să fie majoră,

având în vedere existenţa mecanismului local de acţiune.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Fertilitatea

După extragerea Mirena, femeia revine la fertilitate normală.

Sarcina

Utilizarea Mirena în timpul unei sarcinii existente sau suspectate este contraindicată, vezi pct. 4.3.

Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul utilizării Mirena, sistemul trebuie extras cât mai curând

posibil, deoarece orice sistem intrauterin lăsat pe loc poate creşte riscul de avort şi de naştere

prematură. Extragerea Mirena sau sondarea uterului poate determina, de asemenea, avort spontan.

Sarcina ectopică trebuie exclusă.

Dacă femeia doreşte să păstreze sarcina şi sistemul nu poate fi extras, trebuie informată asupra

riscurilor şi a posibilelor consecinţe ale naşterii premature asupra copilului. Evoluţia unei astfel de

sarcini trebuie monitorizată cu atenţie. Femeia trebuie instruită să raporteze toate simptomele sugestive

pentru apariţia unor complicaţii ale sarcinii, cum sunt crampele abdominale însoțite de febră.

În plus, nu se poate exclude un risc crescut de virilizare în cazul unui făt de sex feminin, datorită

expunerii intrauterine la levonorgestrel. Au existat cazuri izolate de virilizare a organelor genitale

externe la fătul de sex feminin, după expunerea locală la levonorgestrel în timpul sarcinii cu un SIU-

LNG lăsat pe loc.

Alăptarea

Doza zilnică și concentrația de levonorgestrel din sânge sunt mai scăzute cu Mirena decât cu orice alt

contraceptiv hormonal, deși levonorgestrelul a fost identificat în laptele matern. Aproximativ 0,1% din

doza de levonorgestrel trece în laptele matern. Contraceptivele hormonale nu sunt recomandate ca

metodă contraceptivă de primă alegere în timpul alăptării, iar metodele bazate numai pe progestogeni

sunt a doua alegere după metodele contraceptive nonhormonale.

Se pare că utilizarea Mirena nu are efecte negative asupra creșterii și dezvoltării copilului când Mirena

este utilizat la şase săptămâni postpartum. Metodele care utilizează numai progestativ nu par să

afecteze cantitatea sau calitatea laptelui uman.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra conducerii autovehiculelor și a utilizării

utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse sunt mai frecvente în primele luni după inserţie şi se remit în cazul utilizării

prelungite. Suplimentar faţă de reacţiile adverse menţionate la punctul 4.4, următoarele reacţii adverse

au fost raportate de către utilizatoarele Mirena.

Reacţiile adverse foarte frecvente (apar la mai mult de 1 din 100 de utilizatoare) includ: sângerări

uterine/vaginale, inclusiv pete de sânge, oligomenoree, amenoree şi chisturi ovariene benigne.

La femeile de vârstă fertilă, numărul mediu al zilelor/lunilor cu sângerări scade gradual de la nouă la

patru zile în primele şase luni de utilizare. Procentul femeilor cu sângerare prelungită (mai mult de opt

zile) scade de la 20% la 3% în primele trei luni de utilizare. În studiile clinice, pe parcursul primului an

de utilizare, 17% dintre femei au prezentat amenoree timp de cel puţin 3 luni. Până la sfârșitul celui de

al 8-lea an de utilizare Mirena, sângerări prelungite și neregulate apar la 3% și 10% dintre

utilizatoarele Mirena, respectiv, amenoreea apare la 34% și sângerări ocazionale la 26% dintre

utilizatoarele Mirena.

Când este utilizat în asociere cu terapia de substituţie estrogenică, cea mai mare parte a utilizatoarelor

de Mirena în peri- şi post-menopauză au experimentat pete de sânge sau sângerare neregulată pe

parcursul primelor luni de tratament. După această perioadă acestea s-au redus şi până la 40% din

utilizatoare nu au mai prezentat aceste reacţii adverse pe parcursul ultimelor trei luni ale primului an

de tratament. Tulburările legate de sângerare au fost mai frecvente la femeile aflate în perimenopauză,

comparativ cu femeile aflate în postmenopauză.

Frecvenţa chisturilor ovariene depinde de metoda de diagnostic şi în studiile clinice au fost

diagnosticate la 12% dintre utilizatoarele de Mirena. Majoritatea acestor foliculi sunt asimptomatici şi

dispar în 3 luni.

Tabelul 3 de mai jos prezintă reacţiile adverse conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi

organe. Frecvenţele sunt cele observate în studii clinice cu indicaţii de contracepţie şi menoragie

idiopatică/sângerări menstruale abundente, studii ce includ 5091 femei şi 12101 femeie-ani.

Frecvenţele în studiile clinice cu indicaţia protecţie împotriva hiperplaziei endometriale în timpul

terapiei de substituţie estrogenică (incluzând 514 femei şi 1218,9 femeie-ani) s-au observat la o

frecvenţă similară dacă nu se specifică în notele de subsol.

Tabel 3: Reacţii adverse

Aparatul, organul Reacţii adverse Reacţii adverse Reacţii adverse Reacţii adverse

sau sistemul foarte frecvente frecvente mai puţin rare

≥1/10 ≥1/100 şi <1>

≥1/1000 şi <1>

Tulburări psihice Stări depresive

Depresie

Nervozitate

Scăderea libidoului

Tulburări ale Cefalee Migrenă

sistemului nervos

Tulburări vasculare Amețeli

Tulburări gastro- Dureri abdominale Distensie

intestinale Greaţă abdominală

Afecţiuni cutanate Acnee Alopecie Erupţie cutanată

şi ale ţesutului Hirsutism tranzitorie

subcutanat Prurit Urticarie

Eczemă

Cloasmă/hiper-

pigmentarea pielii

Tulburări musculo- Dureri de spate

scheletice şi ale

ţesutului

conjunctiv

Tulburări ale Chisturi Durere pelvină Perforaţie uterină*

aparatului genital ovariene Dismenoree Boală inflamatorie

şi ale sânului benigne Secreţii vaginale pelvină

Sângerări abundente Endometrită

uterine/vaginale Vulvovaginită Cervicită/

inclusiv pete de Sensibilitate a frotiu Papanicolau

sânge, sânilor normal, tip II

oligomenoree, Dureri ale sânilor

amenoree Expulzia

dispozitivului

contraceptiv

intrauterin

Tulburări generale Edem

şi la nivelul locului

de administrare

Investigaţii Creştere în greutate

diagnostice

Cel mai adecvat termen MedDRA este utilizat pentru a descrie o anumită reacţie, precum şi

sinonimele sale şi tulburările asociate.

*Această frecvenţă se bazează pe un studiu observaţional amplu comparativ prospectiv tip cohortă la

utilizatoare de SIU, care a arătat că alăptarea la momentul inserării şi inserarea până la 36 săptămâni

după naştere sunt factori de risc de perforaţie uterină independenţi (vezi pct. 4.4). În studiile clinice cu

Mirena, care au exclus femeile care alăptează, frecvenţa perforaţiei a fost „rară”.

Un studiu separat, cu 362 de femei care au utilizat Mirena pentru mai mult de 5 ani, a arătat un profil

consecvent al profilului de reacţii adverse în anii de utilizare 6 până la 8.

Infecţii şi infestări

Cazuri de sepsis (inclusiv sepsis cu streptococ de grup A) au fost raportate după inserarea SIU (vezi

pct. 4.4).

Sarcina, perioada puerperală şi perinatală

Când o femeie rămâne gravidă în timpul utilizării Mirena, riscul de apariţie a unei sarcini ectopice este

crescut (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului reproducător şi ale sânului

Cazuri de neoplasm de sân au fost raportate (frecvenţa lor fiind necunoscută, vezi punctul 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 – RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu este relevant.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: aparatul genito-urinar, contraceptive locale, contraceptive intrauterine, SIU

din plastic cu progestogen, codul ATC: G02BA03.

Levonorgestrel este un progestativ cu activitate anti-estrogenică cu diverse utilizări în ginecologie:

componenta progestativă din contraceptivele orale şi din terapia de substituţie hormonală sau în

monoterapie, în pilulele contraceptive sau implanturile subcutanate care conţin exclusiv progestativ.

Levonorgestrel poate fi administrat şi în interiorul cavităţii intrauterine, cu un SIU. Aceasta permite

administrarea unei doze zilnice foarte mici, hormonul fiind eliberat direct în organul ţintă.

Mirena are efecte progestative în principal locale, la nivelul cavităţii uterine. Concentraţiile crescute de

levonorgestrel la nivelul endometrului determină fenomenul de scădere a numărului de receptori

endometriali estrogenici şi progesteronici, făcând endometrul insensibil la estradiolul circulant, fiind

observat un puternic efect antiproliferativ. În timpul utilizării Mirena se observă modificări

morfologice ale endometrului şi o slabă reacţie locală de corp străin. Îngroşarea mucusului cervical

împiedică trecerea spermei prin canalul cervical. Mediul local al uterului şi al trompelor uterine inhibă

mobilitatea şi funcţionalitatea spermatozoizilor, împiedicând fertilizarea. La unele femei este inhibată

ovulaţia.

Eficacitatea contraceptivă a Mirena a fost urmărită în 5 studii clinice majore pe 3330 femei care au

utilizat Mirena. Eficacitatea contraceptivă după 5 ani a fost studiată la 362 femei într-un studiu clinic

utilizând Mirena, cu 221 de femei care au finalizat cel de al 8-lea an al studiului. În timpul anilor 6

până la 8 de utilizare a Mirena, indicele Pearl a fost 0,28 [95% IÎ (0,03; 1,00)]. Eficacitatea

contraceptivă a Mirena este rezumată în tabelul 4.

Tabel 4: Rata cumulată de eșec contraceptiv (%) și Indicele Pearl

An Rata de eșec cumulativ (%)* Indice Pearl

(95% IÎ) (95% IÎ)

Eficacitatea contraceptivă în timpul anilor 1 până la 5

(N= 3330, Date cumulate ale studiilor contraceptive de până la 5 ani)

Anul 1 0,20 (0,09; 0,46) 0,21 (0,08; 0,45)

Anul 1 până la 5 0,71 (0,37; 1,33)

Eficacitatea contraceptivă în timpul anilor 6 până la 8

(N=362, Studiu de Extensie Mirena)

Anul 6 0,29 (0,04; 2,05) 0,34 (0,01; 1,88)

Anul 7 0,40 (0,01; 2,25)

Anul 8 0,00 (0,00; 1,90)

Anii 6 până la 8 0,68 (0,17; 2,71) 0,28 (0,03; 1,00)

*Metoda Kaplan Meier

Ratele de eşec includ de asemenea sarcina din cauza expulziei nedetectate şi a perforaţiei. O eficienţă

contraceptivă similară a fost observată într-un studiu extins post-autorizare, care a inclus mai mult de

17.000 de femei care au utilizat Mirena. Deoarece utilizarea Mirena nu necesită administrare zilnică de

către utilizatoare, rata de a rămâne gravide în cazul „utilizării tipice” este similară cu cea observată în

studiile clinice („utilizare perfectă”).

Utilizarea Mirena nu influenţează fertilitatea ulterioară. Aproximativ 80% dintre femeile care au dorit

să rămână gravide au conceput în decurs de 12 luni de la îndepărtarea dispozitivului.

Modificările menstruale sunt rezultatul acţiunii directe a levonorgestrelului asupra endometrului şi nu

reflectă ciclul ovarian. Nu există o diferenţă clară în ceea ce priveşte dezvoltarea foliculară, ovulaţia

sau producerea de estradiol şi progesteron la femeile cu diverse tipuri de menstruaţie. În cursul

procesului de inactivare a proliferării endometrului, poate apărea o creştere iniţială a sângerării

punctiforme în decursul primelor luni de administrare. Ulterior, supresia endometrială puternică

determină reducerea duratei şi a volumului sângerării menstruale pe durata utilizării Mirena. Apar

frecvent oligomenoree sau amenoree. Funcţia ovariană este normală, cu menţinerea nivelelor de

estradiol chiar dacă utilizatoarele de Mirena prezintă amenoree.

Mirena poate fi utilizat cu succes în tratamentul menoragiei idiopatice. La sfârşitul a trei luni de

utilizare, la femeile cu menoragie idiopatică, volumul sângerării menstruale a fost redus cu 62-94%, şi

după şase luni, cu 71-95%. Comparativ cu ablația endometrială sau cu rezecția endometrială, Mirena a

demonstrat o eficiență egală în reducerea sângerării menstruale până la 2 ani. Este posibil ca răspunsul

menoragiilor cauzate de fibroamele submucoase să fie mai puţin favorabil. Reducerea sângerărilor

creşte concentraţia de hemoglobină. Mirena ameliorează şi dismenoreea.

Eficacitatea Mirena în prevenirea hiperplaziei endometriale în terapia continuă cu estrogeni a fost

similară pentru administrarea orală sau transdermică a estrogenilor. Rata de hiperplazie înregistrată în

decursul monoterapiei cu estrogeni a fost de până la 20%. În studii clinice care au inclus 634 femei

utilizatoare de Mirena în peri-menopauză şi femei în post-menopauză, nu au fost raportate cazuri de

hiperplazie endometrială, pentru o perioadă de observaţie care variază de la un an până la 5 ani.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Substanţa activă din Mirena este levonorgestrelul. Levonorgestrelul este eliberat direct în cavitatea

uterină. Ratele de eliberare in vivo estimate pentru diferite momente de timp sunt prezentate în

tabelul 5.

Tabel 5: Ratele de eliberare in vivo estimate pentru Mirena

Rata estimată de eliberare in vivo

Momentul

[micrograme/24 ore]

24 zile după inserție 21

60 zile după inserție 21

1 an după inserție 19

3 ani după inserție 14

5 ani după inserție 11

8 ani după inserție 7

Media pe o perioadă de 1 an 20

Media pe o perioadă de 3 ani 18

Media pe o perioadă de 5 ani 15

Media pe o perioadă de 6 ani 13

Absorbţie

După inserţia Mirena, levonorgestrelul este eliberat în cavitatea uterină fără întârziere, conform

măsurătorilor concentraţiei plasmatice. Mai mult de 90% din levonorgestrelul eliberat este disponibil

sistemic.

După inserția Mirena, levonorgestrelul este detectabil în ser/plasmă după 1 oră. Concentrația maximă

este atinsă în 2 săptămâni de la inserție și se ridică la aproximativ 180 ng/l (CV 38,3%). În

corespondență cu rata de eliberare în scădere, media geometrică a concentrației serice/plasmatice de

levonorgestrel scade continuu, aşa cum este prezentat în tabelul 6.

Tabel 6: Concentrațiile plasmatice totale de LNG

Concentrațiile plasmatice totale de LNG

Moment de la inserare

[ng/l] (valoarea mediei geometrice CV%)

24 zile 175 (37,6)

2 luni 169 (37,1)

1 an 159 (37,4)

3 ani 139 (37,8)

5 ani 123 (38,2)

8 ani 100 (39,9)

Expunerea locală mare la medicament, în cavitatea uterină, conduce la un gradient de concentraţie

mare de la endometru către miometru (gradientul endometrului la miometru >100 ori), şi la

concentraţii plasmatice mici de levonorgestrel (gradientul endometrului la valorile serice >1000 ori).

Distribuţie

Levonorgestrel se leagă nespecific de albumina serică şi specific de globulina de legare a hormonilor

sexuali (sex hormone-binding globulin-SHBG). Mai puțin de 2% din nivelul seric total al substanţei

este prezent sub formă de steroid liber. Levonorgestrel se leagă cu afinitate ridicată de SHBG. Ca

urmare, modificările concentraţiei de SHBG în ser au ca rezultat o creştere (la concentraţii mari de

SHBG) sau o scădere (la concentraţii mai mici de SHBG) a concentraţiei totale de levonorgestrel în

ser. Fracţia legată de SHBG scade în medie cu aproximativ 20% în timpul primelor două luni după

inserarea Mirena, şi a rămas stabilă ulterior, în primul an şi a crescut uşor ulterior, până la sfârşitul

celor 8 ani de utilizare.

Volumul aparent de distribuţie al levonorgestrel este de 106 l.

Greutatea corporală şi concentrația plasmatică a SHBG afectează concentraţia sistemică a

levonorgestrelului, de exemplu, greutate corporală scăzută şi/sau niveluri mari de SHBG cresc

concentraţia levonorgestrelului. La femeile de vârstă reproductivă cu greutate corporală mică (37 până

la 55 kg), concentraţia plasmatică medie de levonorgestrel este de aproximativ de 1,5 ori mai mare.

La femeile în post-menopauză care utilizează Mirena concomitent cu tratament non-oral cu estrogen,

valoarea concentrației plasmatice medii pentru levonorgestrel descreşte de la 257 pg/ml (de la

percentila 25 la 75: 186 pg/ml la 326 pg/ml) la 12 luni la 149 pg/ml (122 pg/ml la 180 pg/ml) la 60

luni. În cazul în care Mirena este utilizat împreună cu tratamentul oral cu estrogeni, concentraţia

plasmatică la 12 luni creşte la aproximativ 478 pg/ml (de la percentila 25 la 75: 341 pg/ml la 655

pg/ml) dată de inducţia SHBG dată de tratamentul cu estrogen.

Metabolizare

Levonorgestrelul este intens metabolizat. Metaboliții majoritari din plasmă sunt sub formă neconjugată

sau conjugată sub forma 3α, 5β-tetrahidrolevonorgestrel. Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, CYP3A4

este enzima principală implicată în metabolismul levonorgestrelului, CYP2E1, CYP2C19 şi CYP2C9

pot fi, de asemenea implicate, dar într-o măsură mai mică.

Eliminare

Clearance-ul total al levonorgestrelului din plasmă este de 1,0 ml/min/kg. Numai urme de

levonorgestrel sunt excretate nemetabolizate. Metaboliții sunt eliminați prin fecale și urină cu o rată de

excreție de aproximativ 1. Timpul de înjumătățire excretor este reprezentat în principal de metaboliți și

este de aproximativ 1 zi.

Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica levonorgestrel depinde de concentraţia SHBG, care la rândul său este influenţată de

estrogeni şi androgeni. În timpul utilizării Mirena, a fost observată o scădere medie cu aproximativ

30% a SHBG, ceea ce duce la o scădere a levonorgestrel plasmatic, indicând o farmacocinetică

neliniară în timp. Pe baza acţiunii Mirena numai la nivel local nu este de aşteptat un impact asupra

eficacităţii Mirena.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Evaluările preclinice privind siguranţa au demonstrat că nu există pericol pentru oameni, pe baza

studiilor privind potenţialul farmacologic, toxicologic, genotoxic şi carcinogenic al levonogestrel.

Levonorgestrel este un progestogen bine cunoscut. Profilul de siguranţă după administrarea sistemică

este bine documentat. Un studiu efectuat pe maimuţe, cu eliberare intrauterină a levonorgestrelului

timp de 9 până la 12 luni, a confirmat activitatea farmacologică locală, cu o tolerabilitate locală bună şi

fără semne de toxicitate sistemică. După administrarea intrauterină de levonorgestrel la iepuri, nu au

fost observate efecte embriotoxice. Evaluarea siguranţei componentelor elastomerice ale rezervorului

hormonal, a materialului de polietilenă al produsului şi a combinaţiei dintre levonorgestrel şi

elastomer, pe baza evaluărilor de toxicologie genetică în sisteme de testare standard in vitro şi in vivo

şi a testelor de biocompatibilitate efectuate pe şoareci, cobai, iepuri şi pe sisteme de testare in vitro, nu

au relevat existenţa unor bio-incompatibilităţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Polidimetilsiloxan elastomer

Polidimetilsiloxan tubing (conţine 30-40% siliciu coloidal anhidru)

Polietilenă (conţine 20-24% sulfat de bariu)

Polietilenă pigmentată cu max. 1,0% oxid de fer negru (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului și echipamente speciale pentru utilizare

Cutie cu un blister care conţine un sistem pentru administrare intrauterină şi un insertor.

Sistem intrauterin cu levonorgestrel care constă dintr-o substanţă albă până la aproape albă, conţinută

într-o membrană opacă, montată pe porţiunea verticală a corpului T; acesta are o buclă la un capăt al

porţiunii verticale şi două braţe orizontale la celălalt capăt. La buclă sunt ataşate filamentele pentru

extracţie. Porţiunea verticală a corpului T se introduce în tubul de inserţie, la vârful insertorului.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Mirena este furnizat într-un ambalaj steril care nu trebuie desigilat până în momentul inserţiei. După

deschiderea ambalajului, medicamentul trebuie manipulat conform regulilor de asepsie.

Dacă ambalajul este rupt, nu va fi utilizat. Instrucţiunile speciale pentru inserţie se găsesc în interiorul

ambalajului.

Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.2, paragraful „Inserarea şi extragerea/înlocuirea”.

Deoarece tehnica de inserare este diferită de cea a altor sisteme intrauterine, trebuie acordată o atenţie

specială instruirii personalului specializat privind metoda corectă de inserare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BAYER AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen, Germania

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7842/2015/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2023

Informaţii detaliate privind aceste medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.