Midiana Zilnic 3 mg/0,03 mg comprimate filmate

Prospect Midiana Zilnic 3 mg/0,03 mg comprimate filmate

Producator: Gedeon Richter România S.A.

Clasa ATC: progestogeni şi estrogeni în combinaţii fixe, codul ATC: G03AA12.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13856/2021/01-02-03-04 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Midiana Zilnic 3 mg/0,03 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine drospirenonă 3 mg şi etinilestradiol 0,03 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 48,17 mg şi lecitină

din soia 0,070 mg.

Comprimate filmate placebo (inactive):

Comprimatul nu conţine substanţe active.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 37,26 mg şi galben amurg 0,003 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimatul activ este comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu

diametrul de aproximativ 6 mm, marcat pe o faţă cu „G63”, iar cealaltǎ faţǎ este nemarcată.

Comprimatul placebo este comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare verde, cu diametrul de

aproximativ 6 mm, nemarcat.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Contracepţie orală.

Decizia de a prescrie Midiana Zilnic trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei

femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi nivelul de risc de apariţie a TEV

în cazul administrării Midiana Zilnic comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

4.2 Doze şi mod de administrare

Mod de administrare: administrare orală.

Doze

Cum se utilizeazǎ Midiana Zilnic

Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, dacă este necesar cu puţin

lichid, în ordinea indicată pe blister. Administrarea comprimatelor este continuă. Se administrează câte

un comprimat zilnic, timp de 28 zile consecutiv. Fiecare blister ulterior se începe în ziua succesivă

administrării ultimului comprimat din blisterul precedent. Sângerarea de întrerupere apare, de obicei,

la 2-3 zile după iniţierea administrării comprimatelor placebo şi este posibil să nu se oprească înaintea

începerii următorului blister.

Cum se începe tratamentul cu Midiana Zilnic

 În cazul în care nu s-a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună)

Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată din prima zi a ciclului menstrual (adică prima zi de

sângerare menstruală).

 În cazul în care se trece de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat

(COC), inel vaginal, plasture transdermic)

Femeia trebuie să înceapă administrarea Midiana Zilnic preferabil în ziua următoare după

administrarea ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţe active) din

COC utilizat anterior, dar nu mai târziu de ziua următoare intervalului obişnuit în care nu s-au

administrat comprimate sau în care s-au administrat comprimate placebo, din cadrul

tratamentului anterior cu COC.

În cazul în care femeia a utilizat inel vaginal sau plasture transdermic, administrarea Midiana

Zilnic trebuie să înceapă, de preferat, în ziua îndepărtării acestora, dar nu mai târziu de data

când ar fi trebuit să se efectueze următoarea aplicare.

 În cazul în care se trece de la o metodă contraceptivă numai cu progestativ (comprimat care

conţine numai progestativ, soluţii injectabile, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU)

cu eliberare de progestativ.

Femeia poate să treacă oricând de la administrarea unui comprimat care conţine numai

progestativ (de la un implant sau un DIU în ziua în care acesta este îndepărtat sau de la

administrarea unei forme injectabile, în ziua în care este programată următoarea injecţie) dar, în

toate aceste cazuri, se recomandă utilizarea unor metode suplimentare de contracepţie în primele

7 zile de la începerea administrării comprimatului.

 După avort în primul trimestru de sarcină

Femeia poate începe imediat administrarea Midiana Zilnic . Când se procedează astfel, pacienta

nu trebuie să folosească metode contraceptive suplimentare.

 După naştere sau un avort în al doilea trimestru de sarcină

Femeile trebuie să înceapă administrarea Midiana Zilnic din ziua 21 până la ziua 28 după

naştere sau după avortul din trimestrul doi de sarcină. Când administrarea este iniţiată mai

târziu, femeia trebuie sfǎtuită să folosească o metodă contraceptivă suplimentară tip barieră în

primele 7 zile de administrare a comprimatelor. Totuşi, dacă a avut loc un contact sexual înainte

de începerea administrǎrii contraceptivelor orale combinate (COC), trebuie mai întâi exclusă

sarcina sau pacienta va aştepta prima sângerare menstruală.

Pentru femeile care alăptează vezi pct. 4.6.

Abordarea terapeuticǎ în cazul comprimatelor omise

Comprimatele verzi sunt comprimate placebo; din această cauză, omiterea lor poate fi ignorată. Cu

toate acestea, ele trebuie eliminate, pentru a se evita prelungirea accidentală a intervalului de utilizare

a comprimatelor placebo. Următoarele recomandări se referă numai la comprimatele active albe

omise:

Dacă utilizatoarea întârzie administrarea oricǎrui comprimat cu mai puţin de 12 ore, protecţia

contraceptivă nu este redusǎ. Pacienta trebuie să administreze comprimatul cât mai curând posibil,

imediat ce şi-a amintit, utilizând următorul comprimat la ora obişnuită.

Dacă utilizatoarea întârzie administrarea oricǎrui comprimat cu mai mult de 12 ore, protecţia

contraceptivă poate fi redusă. Abordarea terapeuticǎ în cazul comprimatelor omise se poate baza pe

urmǎtoarele douǎ reguli de bazǎ:

1. administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 7 zile;

2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7 zile de

administrare neîntreruptă.

În concordanţă cu acestea, pot fi luate următoarele recomandǎri:

 Săptămâna 1

Femeia trebuie să utilizeze comprimatul omis imediat ce îşi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă să

administreze două comprimate odată. Ulterior, va administra celelalte comprimate la ora obişnuită. În

plus, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă tip barieră, cum este

prezervativul. Dacă în cele 7 zile precedente a avut loc un contact sexual neprotejat, trebuie luată în

considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai mare cu cât s-au omis mai

multe comprimate şi cu acestea sunt mai aproape de intervalul de administrare a comprimatelor

placebo.

 Săptămâna a 2-a

Femeia trebuie să utilizeze comprimatul omis imediat ce-şi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă să

administreze două comprimate odată. Ulterior, va administra celelalte comprimate la ora obişnuită.

Presupunând că femeia a utilizat corect comprimatele în primele 7 zile şi apoi a omis o administrare,

nu este nevoie să folosească o metodă contraceptivă suplimentară. Totuşi, dacă a omis mai mult de un

comprimat, pacienta trebuie sfătuită să folosească o metodă contraceptivă suplimentară în următoarele

7 zile.

 Săptămâna a 3-a

Riscul reducerii eficienţei este iminent, din cauza apropierii intervalului următor de 7 zile de

administrare a comprimatelor placebo. Totuşi, prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor

poate fi prevenită reducerea protecţiei contraceptive.

Prin respectarea uneia dintre cele două opţiuni de mai jos, nu mai este nevoie să se folosească o

metodă contraceptivă suplimentară, cu condiţia ca în cele 7 zile care au precedat doza omisă pacienta

să fi utilizat corect toate comprimatele. Dacă nu s-a procedat în acest mod, femeia trebuie să urmeze

prima dintre aceste două opţiuni şi, de asemenea, să folosească o metodă suplimentară de protecţie

pentru următoarele 7 zile.

1. Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă

aceasta implică administrarea a două comprimate în acelaşi timp. După aceea se va continua

administrarea comprimatelor la ora obişnuită, până la epuizarea comprimatelor active.

Ultimele 7 comprimate, verzi (comprimate placebo), trebuie eliminate. Următorul blister

trebuie început imediat. Este puţin probabil ca utilizatoarea să prezinte o sângerare de

întrerupere înainte de utilizarea completă a comprimatelor active din al doilea blister, însă

pot să apară pete sau sângerări intermenstruale în zilele în care sunt administrate

comprimatele.

2. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor active din

blisterul utilizat. În acest caz ea trebuie să utilizeze comprimatele verzi (comprimatele

placebo) timp de până la 7 zile, incluzând zilele în care a omis să ia comprimatele, şi apoi să

continue cu blisterul următor.

Dacă pacienta a omis administrarea comprimatelor şi ulterior nu a mai prezentat sângerarea de

întrerupere în timpul intervalului de administrare a comprimatelor placebo, trebuie luată în considerare

posibilitatea unei sarcini.

Recomandări în cazul tulburărilor gastro-intestinale

În caz de tulburări gastro-intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate să nu fie

completă şi trebuie utilizate măsuri de contracepţie suplimentare.

Dacă apar vărsături la 3-4 ore de la administrarea comprimatului activ, trebuie utilizat un alt

comprimat activ (de înlocuire) cât mai curând posibil. Noul comprimat trebuie administrat, dacă este

posibil, în mai puţin de 12 ore, faţǎ de ora obişnuitǎ de administrare a comprimatului. În cazul în care

se omite administrarea comprimatului timp de mai mult de 12 ore, se aplică recomandările prezentate

la pct. 4.2, „Abordarea terapeuticǎ în cazul comprimatelor omise”. Dacă pacienta nu vrea să modifice

schema uzuală de administrare a comprimatelor, trebuie să utilizeze comprimate din alt blister.

Cum se amânǎ apariţia sângerării menstruale

Pentru a amâna apariţia sângerării menstruale, femeia trebuie să continue administrarea Midiana Zilnic

cu un blister nou, fără a mai lua comprimatele placebo din blisterul utilizat. Prelungirea perioadei

poate fi continuată oricât se doreşte, până la terminarea comprimatelor active din al doilea blister. Pe

parcursul administrării celui de al doilea blister pot să apară pete sau sângerări intermenstruale.

Administrarea Midiana Zilnic revine la normal după perioada de administrare a comprimatelor

placebo.

Pentru a schimba apariţia sângerării menstruale în altă zi a săptămânii decât cea obişnuitǎ conform

schemei de administrare a comprimatelor, femeia poate fi sfătuită să scurteze perioada de administrare

a comprimatelor placebo cu câte zile doreşte. Cu cât intervalul de pauză este mai scurt, cu atât este mai

mare riscul ca ea sǎ nu prezinte sângerare de întrerupere, ci sǎ prezinte sângerări intermenstruale sau

pete în timpul administrării comprimatelor din blisterul ulterior (aşa cum se întâmplă când se amânǎ

apariţia sângerării menstruale).

Informații suplimentare privind grupe speciale de pacienți

Copii şi adolescenţi

Midiana Zilnic este indicat doar după menarhă. Pe baza datelor epidemiologice colectate de la mai

mult de 2000 femei adolescente cu vârsta sub 18 ani, nu sunt date care să sugereze că siguranţa şi

eficacitatea la această grupă de vârstă tânără diferă de cele cunoscute pentru femeile cu vârsta peste

18 ani.

4.3 Contraindicaţii

Contraceptivele orale combinate (COC) nu trebuie utilizate în prezenţa uneia dintre următoarele

situaţii prezentate mai jos. Dacă una dintre aceste condiţii apare pentru prima dată în timpul

administrării contraceptivului oral combinat, administrarea acestuia trebuie întreruptă imediat:

 Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

 Hipersensibilitate la arahide sau soia.

 Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)

• Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente

(de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])

• Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum

sunt rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de

antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S

• Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
• Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli

(vezi pct. 4.4);

 Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)

• Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de

tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală

(de exemplu, angină pectorală)

• Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident

vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor

(AIT))

• Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum

sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,

anticoagulant lupic)

• Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
• Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli

(vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum ar fi:

• diabetul zaharat cu simptome vasculare
• hipertensiunea arterială severă
• dislipoproteinemie severă;

 Afecţiuni hepatice severe prezente sau în antecedente, atât timp cât funcţia hepatică nu a revenit

în limita valorilor normale;

 Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută;

 Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente;

 Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de exemplu la

nivelul aparatului genital sau sânilor);

 Sângerări vaginale de etiologie necunoscută.

 Este contraindicată administrarea Midiana Zilnic concomitent cu medicamente care conțin

ombitasvir/ ritonavir și dasabuvir ( vezi pct. 4.4 și 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale

Atenţionări

 În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi

mai jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Midiana Zilnic.

 În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau

a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili

dacă trebuie oprită utilizarea Midiana Zilnic.

 Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau

confirmat. Dacă se iniţiază tratamentul anticoagulant, se impune iniţierea unei metode

alternative adecvate de contracepţie din cauza teratogenităţii tratamentului anticoagulant

(cumarinice).

 Tulburări circulatorii

Riscul de tromboembolism venos (TEV)

Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism

venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.

Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai

scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Midiana Zilnic pot prezenta un nivel de risc de

până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul

dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia

respectivă, pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu Midiana Zilnic,

modul în care factorii săi de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel

mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul

este crescut atunci când administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4

săptămâni sau mai mult.

Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea

TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de

factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).

Se estimează1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine drospirenonă, la un număr

cuprins între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62

femei dintre cele care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel.

În ambele cazuri, numărul de apariţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat

la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.

În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.

Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an

Număr de evenimente TEV

Persoane care nu utilizează COC care conţin levonorgestrel COC care conţin drospirenonă

COC (2 evenimente) (5-7 evenimente) (9-12 evenimente)

Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi

arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.

Factori de risc de TEV

Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte

substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli

(vezi tabelul).

Midiana Zilnic este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină

prezenţa unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie

1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru diferite produse,

comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.

2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel comparativ cu riscul

în cazul neutilizării, de 2,3-3,6

prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât

creşterea riscului – în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se

consideră că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEV

Factor de risc Observaţie

Obezitate (indice de masă corporală peste Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.

30 kg/m2). Este deosebit de important de luat în considerare

dacă sunt prezenţi şi alţi factori de risc.

Imobilizare prelungită, intervenţie chirurgicală În aceste situaţii se recomandă întreruperea

majoră, orice fel de intervenţie chirurgicală la utilizării plasturelui/pilulei/inelului (în cazul

nivelul picioarelor sau al pelvisului, intervenţie intervenţiei chirurgicale de elecţie cu cel puţin

neuro-chirurgicală sau traumatism major. patru săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia

până la două săptămâni după remobilizarea

completă. Trebuie utilizată o altă metodă

contraceptivă pentru a evita apariţia unei sarcini

nedorite.

Trebuie luat în considerare tratamentul

antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil

utilizarea Midiana Zilnic.

Notă: imobilizarea temporară din cauza unei

deplasări pe calea aerului > 4 ore poate

reprezenta, de asemenea, un factor de risc de

TEV, în special la femeile cu alţi factori de risc.

Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară,

exemplu, tromboembolism venos prezent femeia trebuie trimisă la un specialist pentru

vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre recomandări înainte de a se decide în legătură cu

părinţi, în special la o vârstă relativ tânără, utilizarea oricărui CHC.

înainte de vârsta de 50 ani).

Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV. Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom

hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie

cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) şi

anemie falciformă.

Înaintarea în vârstă. În special vârsta peste 35 ani.

Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea

ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase.

Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în

perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind „Fertilitatea, sarcina şi alăptarea” vezi

pct. 4.6).

Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)

În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată

şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC.

Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:

• umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a

membrului inferior;

• durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în

ortostatism sau în timpul mersului;

• senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea

tegumentului de la nivelul membrului inferior.

Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:

• debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;
• tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;
• durere toracică ascuţită;
• vertij sau ameţeală severe;
• ritm rapid sau neregulat.

Unele dintre aceste simptome (de exemplu: senzaţia de lipsă de aer, tusea) sunt nespecifice şi pot fi

interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu:

infecţii de tract respirator).

Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru

a unei extremităţi.

Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii,

care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.

Riscul de tromboembolism arterial (TEA)

Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de

tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic

tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.

Factori de risc de TEA

Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de

CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Midiana Zilnic este contraindicat dacă o femeie

prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui

risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un

factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului – în

acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc

beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEA

Factor de risc Observaţie

Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani

Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc

să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste

35 ani care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu

insistenţă să utilizeze o metodă contraceptivă

diferită.

Hipertensiunea arterială

Obezitate (indice de masă corporală peste Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.

30 kg/m2). Deosebit de important la femeile cu factori de risc

suplimentari.

Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară,

exemplu, tromboembolism arterial prezent femeia trebuie trimisă la un specialist pentru

vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre recomandări înainte de a se decide în legătură cu

părinţi, în special la o vârstă relativ tânără, utilizarea oricărui CHC.

înainte de vârsta de 50 ani).

Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în

timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un

prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate

reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a

utilizării acestuia.

Alte afecţiuni medicale asociate cu evenimente Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia,

adverse de natură vasculară. cardiopatia valvulară şi fibrilaţia atrială,

dislipoproteinemia şi lupusul eritematos sistemic.

Simptome de TEA

În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată

şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC.

Simptomele de accident cerebrovascular pot include:

• amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a

corpului;

• apariţia bruscă de probleme la mers, ameţeală, pierderea echilibrului sau coordonării;
• apariţia bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;
• apariţia bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
• cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
• pierderea cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii.

Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).

Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:

• durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul

toracelui, braţului sau sub stern;

• senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac;
• senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;
• transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeală;
• slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
• ritm cardiac rapid sau neregulat.

 Tumori

În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm de col uterin la femeile care

utilizează o perioadă îndelungată COC (> 5 ani), dar persistă o controversă în ceea ce priveşte gradul

în care această constatare este atribuibilă efectelor de confuzie ale comportamentului sexual şi altor

factori, cum este virusul papiloma uman (HPV).

O metaanaliză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ

(RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent COC.

Riscul crescut scade progresiv în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării COC. Deoarece

incidenţa neoplasmului mamar este rarǎ la femeile cu vârsta sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri

de neoplasm mamar diagnosticat la femeile care au utilizat recent sau care utilizează în prezent COC

este mic în comparaţie cu riscul general de cancer mamar. Aceste studii nu oferă dovezi privind

cauzalitatea. Modelul observat de creştere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al

cancerului mamar la femeile care utilizează COC, efectelor biologice ale COC sau a unei combinaţii a

celor douǎ. Cancerele mamare diagnosticate la fiecare femeie care utilizează COC tind să fie mai puţin

avansate clinic decât cele diagnosticate la femeile care nu utilizează COC.

În cazuri rare, la femeile care utilizează COC, au fost raportate tumori hepatice benigne şi, mult mai

rar, tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au determinat hemoragii intraabdominale

care au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cazul unui diagnostic

diferenţial atunci când, la femeile care utilizează COC, apar dureri severe în etajul abdominal superior,

hepatomegalie sau semne de hemoragie intraabdominalǎ.

Riscul de cancer endometrial şi ovarian este redus când se utilizează contraceptive orale combinate cu

doze mai mari (0,05 mg etinilestradiol). Rămâne de confirmat dacă această situaţie se aplică, de

asemenea, în cazul COC cu doze mai mici.

 Alte afecţiuni

Stările depresive și depresia sunt reacții adverse bine cunoscute ale utilizării contraceptivelor

hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi gravă și este un factor de risc bine cunoscut pentru

comportament suicidar și suicid. Femeile trebuie sfătuite să se adreseze medicului în caz de schimbări

de dispoziție și de simptome depresive, inclusiv la scurt timp după inițierea tratamentului.

Componenta progestativǎ a acestui medicament este un antagonist al aldosteronului cu proprietăţi de

economisire a potasiului. În majoritatea cazurilor, nu este de aşteptat o creştere a potasemiei. Totuşi,

într-un studiu clinic, la unele paciente cu insuficienţă renală uşoară sau moderată care utilizau

concomitent medicamente care economisesc potasiul, potasemia a crescut uşor, dar nu semnificativ

clinic, în cursul administrării de drospirenonă. Ca urmare, se recomandă evaluarea potasemiei în

timpul primului ciclu de tratament la pacientele cu insuficienţă renală care prezintă valori ale

potasemiei la limita superioară a intervalului de referinţǎ, mai ales dacă utilizează concomitent

medicamente care economisesc potasiul. Vezi şi pct. 4.5.

Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta

un risc crescut de pancreatită în cazul în care utilizează COC.

Deşi, la multe femei care utilizează COC, au fost raportate creşteri uşoare ale tensiunii arteriale,

cazurile relevante clinic sunt rare. Doar în ceste cazuri rare, este justificată întreruperea imediată a

administrării COC. Dacǎ, în timpul utilizǎrii contraceptivelor orale combinate, în condiţiile

hipertensiunii arteriale preexistente, valorile tensiunii arteriale constant crescute sau creşterea

semnificativǎ a tensiunii arteriale nu rǎspund în mod adecvat la tratamentul antihipertensiv,

administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptǎ. Când se considerǎ necesar,

utilizarea COC poate fi reluatǎ dacǎ prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea

tensiunii arteriale.

Următoarele afecţiuni au fost raportate că pot să apară sau se pot agrava atât odată cu sarcina, cât şi cu

utilizarea COC, dar dovada unei asocieri cu utilizarea COC este neconcludentă: icter şi/sau prurit

asociate cu colestază, litiază biliară, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic,

coree Sydenham, herpes gestaţional, pierdere a auzului legată de otoscleroză.

La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele

angioedemului.

Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC, până când

testele funcţiei hepatice revin la valorile normale. Recurenţa icterului colestatic şi/sau pruritului

asociat cu colestază, care au apărut anterior în timpul sarcinii sau utilizării anterioare a steroizilor

sexuali, necesită întreruperea COC.

Deşi COC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză, nu există nicio

dovadă privind necesitatea modificării schemei terapeutice la pacientele cu diabet zaharat care

utilizează COC cu doze mici de estrogeni (conţinând etinilestradiol <0,05 mg). Totuşi, femeile cu

diabet zaharat trebuie supravegheate cu atenţie în timpul utilizării COC, în special la iniţierea

tratamentului.

În timpul utilizării COC a fost raportată agravarea: depresiei, epilepsiei, bolii Crohn şi colitei

ulceroase.

Ocazional, poate să apară cloasmă, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile

cu predispoziţie la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete în timpul

utilizării COC.

Consult medical/examene medicale

Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Midiana Zilnic, trebuie efectuată o anamneză completă

(incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată

tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi

atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre

tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Midiana Zilnic comparativ cu al altor CHC, simptomele

de TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei

tromboze.

De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările

furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile

terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.

Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva

infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.

Eficacitate redusă

Eficacitatea COC poate fi redusă de exemplu, în cazul în care se omit comprimate (vezi pct. 4.2), în

caz de tulburări gastrointestinale (vezi pct. 4.2), sau în cazul unui tratament medicamentos

concomitent (vezi pct. 4.5).

Controlul redus al ciclului menstrual

Similar tuturor contraceptivelor orale combinate, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări

intermenstruale), în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări

neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de aproximativ 3 cicluri de tratament.

Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterioare regulate, trebuie luate

în considerare cauze non-hormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă

prezenţa malignităţii sau sarcina. Acestea pot include chiuretajul biopsic.

La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară pe parcursul intervalului în care se

administreazǎ comprimate placebo. În cazul în care COC au fost utilizate conform indicaţiilor de la

pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Totuşi, în cazul în care COC nu au fost

administrate în conformitate cu aceste indicaţii, înainte ca prima sângerare de întrerupere sǎ fie

absentǎ, sau dacǎ sunt absente 2 sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte

de a continua administrarea COC.

Creșteri ale ALAT

În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți tratați pentru infecții cu virusul hepatitei C (VHC) cu

medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin,

creșteri ale valorilor transaminazelor (ALAT) de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN) au

apărut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente care conțin etinilestradiol, cum

sunt contraceptive hormonale combinate (CHC) (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Excipienți

Comprimatele filmate active conţin lactoză monohidrat 48,17 mg per comprimat filmat, iar cele

inactive conțin lactoză 37,26 mg per comprimat filmat. Pacientele cu afecțiuni ereditare rare de

intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu

trebuie sa utilizeze acest medicament.

Comprimatele filmate active conțin lecitină din soia 0,070 mg per comprimat filmat. Acest

medicament nu trebuie administrat la pacientele cu alergie la arahide sau soia.

Comprimatele filmate placebo conțin agentul de colorare Galben amurg FCF (E110), care poate

provoca reacții alergice.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Notă: în vederea identificării potenţialelor interacţiuni, trebuie consultate informaţiile de prescriere cu

privire la medicamentele administrate concomitent.

Interacțiuni farmacodinamice

Utilizarea concomitent cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir,

împreună cu sau fără ribavirin poate cauza creșterea riscului de creșteri ale valorilor ALAT (vezi pct.

4.3 și 4.4). Ca urmare, utilizatoarele Midiana Zilnic trebuie să treacă la o metodă alternativă de

contracepție (de exemplu, contracepție numai cu progestogen sau metode non-hormonale) înainte de a

începe tratamentul cu acest regim terapeutic combinat. Administrarea Midiana Zilnic poate fi reluată

după 2 săptămâni de la terminarea tratamentului cu acest regim terapeutic combinat.

Interacțiuni farmacocinetice

 Efectele altor medicamente asupra Midiana Zilnic

Pot apărea interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale hepatice, ceea ce poate duce

la creşterea clearance-ului hormonilor sexuali și poate determina sângerări intermenstruale şi/sau

scăderea eficacităţii protecţiei contraceptive.

Controlul interacţiunilor

Inducția enzimatică poate fi observată deja după câteva zile de tratament. În general, inducţia

enzimatică maximă este observată în decurs de câteva săptămâni. După întreruperea administrării

medicamentului, inducția enzimatică se poate menţine aproximativ 4 săptămâni.

Tratamentul pe termen scurt

Femeile care urmează un tratament cu medicamente inductoare ale enzimelor hepatice trebuie să

utilizeze temporar o metodă de tip barieră sau o altă metodă contraceptivă suplimentar administrării

COC. Metoda de tip barieră trebuie utilizată pe toată perioada administrării concomitente a

tratamentului medicamentos şi încă 28 zile după întreruperea utilizării acestuia. Dacă tratamentul

medicamentos depăşeşte perioada de administrare a comprimatelor active din blisterul de COC,

administrarea următorului blister de COC trebuie începută imediat, iar comprimatele placebo trebuie

eliminate.

Tratamentul pe termen lung

Pentru femeile cărora li se administrează un tratament pe termen lung cu substanţe active cu efect

inductor asupra enzimelor hepatice se recomandă utilizarea unei alte metode contraceptive, non-

hormonale, sigure.

Următoarele interacțiuni au fost raportate în literatura de specialitate.

Substanțe active care determină creșterea clearance-ului COC (eficacitate a COC redusă prin

inducție enzimatică), de exemplu:

Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamentele împotriva

infecţiei cu HIV ritonavir, nevirapină și efavirenz şi, de asemenea, posibil: felbamat, griseofulvină,

oxcarbazepină, topiramat şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum).

Substanțe active care au efecte variabile asupra clearance-ului COC:

Dacă sunt administrate concomitent cu COC, multe asocieri de inhibitori ai proteazei HIV și inhibitori

non-nocleozidici ai revers transcriptazei, inclusiv asocieri cu inhibitori VHC, pot determina creșterea

sau scăderea concentrațiilor plasmatice ale estrogenului sau ale progestativelor. În unele cazuri, efectul

net al acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic.

Ca urmare, trebuie consultate informațiile de prescriere ale medicamentelor administrate concomitent

pentru tratarea HIV/HVC, pentru a identifica interacțiunile posibile și orice recomandări legate de

acestea. Dacă există vreun dubiu, femeile la care se administrează tratament cu inhibitori ai proteazei

sau cu inhibitori non-nocleozidici ai revers transcriptazei trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă

suplimentară de barieră.

Substanțe active care determină reducerea clearance-ului COC (inhibitori enzimatici):

Relevanța clinică a interacțiunilor posibile cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută.

Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 poate determina creșterea

concentrațiilor plasmatice a estrogenilor, progestativelor sau a ambelor.

În cadrul unui studiu privind administrarea de doze multiple din asocierea drospirenonă (3 mg/zi) /

etinilestradiol (0,02 mg/zi), administrarea concomitentă a inhibitorului puternic al CYP3A4

ketoconazol timp de 10 zile a determinat creșterea de 2,7 și, respectiv, 1,4 ori a ASC (0-24 ore) pentru

drospirenonă și etinilestradiol.

S-a demonstrat că administrarea de Etoricoxib în doze de 60-120 mg/zi determină creșterea

concentrațiilor plasmatice de etinilestradiol de 1,4-1,6 ori atunci când este administrat concomitent cu

un contraceptiv hormonal combinat care conține etinilestradion 0,035 mg.

 Efectele Midiana Zilnic asupra altor medicamente

Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel, concentraţia

plasmatică şi tisulară a acestora poate creşte (de exemplu ciclosporina) sau poate scădea (de exemplu

lamotrigina).

Pe baza studiilor de interacţiune in vivo la voluntarele utilizând omeprazol, simvastatină sau

midazolam ca indicatori de substrat, o interacţiune relevantă clinic a drospirenonei la dozele de 3 mg

cu metabolizarea altor substanţe active mediată de citocromul P450 este improbabilă.

Datele clinice sugerează că etinilestradiolul inhibă clearance-ul substraturilor CYP1A2, determinând o

creștere ușoară (de exemplu teofilină) sau moderată (de exemplu tizanidină) a concentrației plasmatice

a acestora.

 Alte forme de interacţiune

La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi a inhibitorilor ECA

sau AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra potasiului plasmatic. Cu toate acestea,

folosirea Midiana Zilnic concomitent cu antagonişti ai aldosteronului sau diuretice care economisesc

potasiul nu a fost studiată. În acest caz, concentraţiile plasmatice de potasiu trebuie să fie monitorizate

în timpul primului ciclu de tratament. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.

 Investigaţii diagnostice

Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator incluzând

parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, corticosuprarenaliene şi renale; concentraţiile

plasmatice ale proteinelor (de transport), de exemplu ale globulinei care leagă corticosteroizii şi

fracţiunile lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic şi parametrii coagulării şi

fibrinolizei. În general, modificările valorilor parametrilor se încadrează în limitele normale.

Drospirenona determină o creştere a activităţii reninei plasmatice şi a aldosteronului plasmatic indusă

de activitatea sa antimineralocorticoidă uşoară.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Administrarea combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol nu este indicată în timpul sarcinii.

Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu combinaţia drospirenonă/etinilestradiol, administrarea

trebuie întreruptă imediat. Studiile epidemiologice extinse nu au evidenţiat niciun risc crescut de

defecte la naştere la nou-născuţii femeilor care anterior sarcinii au utilizat COC şi niciun efect

teratogen atunci când COC au fost utilizate inadecvat în timpul sarcinii.

Studiile la animale au arătat reacţii adverse în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Pe baza acestor

date obţinute la animale, nu pot fi excluse efectele adverse determinate de acţiunea hormonală a

substanţelor active. Cu toate acestea, până în prezent, experienţa generală cu privire la administrarea în

timpul sarcinii a COC nu a oferit dovezi privind reacţiile adverse la oameni.

Datele disponibile cu privire la utilizarea combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol în timpul sarcinii

sunt prea limitate pentru a permite stabilirea unor concluzii cu privire la efectele adverse ale

combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau a nou-născutului. Până în

prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.

Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Midiana Zilnic în perioada

post partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Alăptarea

Alăptarea poate fi influenţată de COC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica

compoziţia laptelui matern. De aceea, în general, utilizarea COC nu este recomandată până când mama

care alăptează nu şi-a înţărcat complet copilul. Mici cantităţi din steroizii contraceptivi şi/sau din

metaboliţii lor pot fi excretate în laptele matern în timpul utilizării COC. Aceste cantităţi pot afecta

copilul.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi

utilaje. Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje la

utilizatoarele de COC.

4.8 Reacţii adverse

Pentru reacţiile adverse grave la utilizatoarele de COC, vezi şi pct. 4.4.

Următoarele reacţii adverse ale medicamentului au fost raportate în timpul utilizării combinaţiei

drospirenonă/etinilestradiol:

Tabelul 1: Regimul 21+7 zile cu combinaţia drospirenonă/etinilestradiol 3 mg/0,03 mg.

Frecvenţele se bazează pe date din studii clinice.

Clasificarea pe Frecvenţele reacţiilor adverse

aparate, organe şi

sisteme

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

≥1/100 şi <1>

Tulburări ale hipersensibilitate

sistemului imunitar astm bronşic

Tulburări psihice stări depresive libido crescut

libido scăzut

Tulburări ale cefalee

sistemului nervos

Tulburări acustice şi hipoacuzie

vestibulare

Tulburări vasculare migrenǎ hipertensiunearterială tromboembolism venos

hipotensiune arterială (TEV)

tromboembolism arterial

(TEA)

Tulburări gastro- greaţă vărsături

intestinale diaree

Afecţiuni cutanate şi acnee eritem nodos

ale ţesutului eczemă eritem polimorf

subcutanat prurit

alopecie

Tulburări ale tulburǎri ale mǎrire a sânilor scurgeri la nivelul

aparatului genital şi menstruaţiei infecții vaginale sânilor

sânului sângerǎri

intermenstruale

mastodinie

tensiune la nivelul

sânilor

scurgeri din vagin

candidoză vulvo-

vaginală

Tulburări generale şi retenţie lichidiană

la nivelul locului de creştere în greutate

administrare scădere în greutate

Pentru a descrie o anumită reacţie, sinonimele ei şi afecţiunile asociate este utilizat cel mai adecvat

termen MedDRA.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv

infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă şi

embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.

La femeile care utilizează COC au fost raportate următoarele evenimente adverse grave, care sunt

prezentate la pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:

 afecţiuni trombembolice venoase;

 afecţiuni trombembolice arteriale;

 hipertensiune arterială;

 tumori hepatice;

 apariţia sau agravarea unor afecţiuni, pentru care asocierea cu administrarea COC nu este

concludentă: boala Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, miom uterin, porfirie, lupus eritematos

sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic;

 cloasmă;

 tulburări acute sau cronice ale funcţiei hepatice, care pot necesita întreruperea utilizării COC

până când valorile testelor funcţiilor hepatice revin în limita valorilor normale;

 la femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele

angioedemului.

Frecvenţa diagnosticării cancerului mamar este foarte uşor crescută la utilizatoarele de COC. Având în

vedere că frecvenţa apariţiei de cancer mamar este rară la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul

suplimentar de cazuri diagnosticate este mic comparativ cu riscul general de cancer mamar. Legătura

de cauzalitate cu utilizarea COC nu este cunoscută. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4.

Interacțiuni

Pot apare sângerări intermenstruale și/sau scădere a eficacităţii protecţiei contraceptive din cauza

interacțiunilor altor medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 – RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected]/.

4.9 Supradozaj

Până în prezent, nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu Midiana Zilnic. Pe baza

experienţei generale cu contraceptivele orale combinate, simptomele care este posibil să apară în cazul

supradozajului cu comprimate active sunt: greaţă, vărsături şi sângerări de întrerupere. Sângerarea de

întrerupere poate apare chiar la fete înainte de prima sângerare menstruală, dacă iau medicamentul în

mod accidental. Nu existǎ antidoturi, iar tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: progestogeni şi estrogeni în combinaţii fixe, codul ATC: G03AA12.

Indicele Pearl pentru eşecul metodei: 0,09 (limita superioară bilateralǎ a intervalului de încredere 95%:

0,32).

Indicele Pearl general (eşecul metodei + eşecul pacientei): 0,57 (limita superioară bilateralǎ a

intervalului de încredere 95%: 0,90).

Mecanism de acţiune

Efectul contraceptiv al combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol se bazează pe interacţiunea mai multor

factori, dintre care cei mai importanţi sunt inhibarea ovulaţiei şi modificările la nivelul endometrului.

Midiana Zilnic este un contraceptiv oral combinat care conţine etinilestradiol şi progestogenul

drospirenonă. La doze terapeutice, drospirenona prezintă şi proprietăţi antiandrogenice şi

antimineralocorticoide uşoare. Este lipsită de orice activitate estrogenică, glucocorticoidă şi

antiglucocorticoidă. Acestea conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător cu cel al

progesteronului natural.

Din studiile clinice, existǎ explicaţii privind faptul că proprietăţile uşoare antimineralocorticoide ale

combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol implicǎ un uşor efect antimineralocorticoid.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

 Drospirenonă

Absorbţie

După administrarea orală, drospirenona este absorbită rapid şi aproape complet. După o singură

administrare, concentraţia plasmatică maximă de aproximativ 38 ng/ml se atinge după 1-2 ore de la

ingestie. Biodisponibilitatea drospirenonei este cuprinsă între 76 şi 85%. Ingestia concomitentă de

alimente nu influenţează biodisponibilitatea drospirenonei.

Distribuţie

După administrarea orală, concentraţia plasmatică a drospirenonei scade cu un timp de înjumătăţire

plasmatică prin eliminare de 31 ore. Drospirenona se leagă de albumina plasmatică şi nu se leagă de

globulinele care leagă hormonii sexuali (sex hormone binding globulin, SHBG) sau de globulinele

care leagă corticoizii (corticoid binding globulin, CBG). Numai 3-5% din concentraţia plasmatică

totală a substanţei active este prezentă sub formă de steroid liber. Creşterea SHBG, indusǎ de

etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele plasmatice. Volumul mediu aparent

de distribuţie al drospirenonei este de 3,7 ± 1,2 1/kg.

Metabolizare

După administrare orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. Metaboliţii principali din

plasmă sunt reprezentaţi de forma acidă a drospirenonei, generată de ruperea inelului lactonei şi

4,5-dihidro-drospirenonă-3 sulfat, format prin reducerea și sulfatarea ulterioară. Drospirenona este

supusă, de asemenea, metabolizării oxidative catalizate de CYP3A4.

In vitro, drospirenona este capabilă să inhibe slab până la moderat izoenzimele citocromului P450

CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4.

Eliminare

Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/minut şi kg.

Drospirenona se excretă în cantităţi foarte mici sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt

excretaţi prin materiile fecale şi în urină, într-un raport de excreţie de aproximativ 1,2 la 1,4. Timpul

de înjumătăţire plasmatică prin eliminare în cazul excreţiei metaboliţilor prin urină şi materii fecale

este de aproximativ 40 ore.

Condiţii la starea de echilibru

Pe parcursul unui ciclu de tratament concentraţiile plasmatice maxime la starea de echilibru ale

drospirenonei, de aproximativ 70 ng/ml, sunt atinse după aproximativ 8 zile de tratament.

Drospirenona se acumulează în plasmă cu un factor de aproximativ 3, ca urmare a raportului dintre

timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi intervalul de dozare.

Grupe speciale de pacienţi

Efectul insuficienţei renale

Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru la pacientele cu insuficienţă renală

uşoară (Clcr 50-80 ml/minut) au fost comparabile cu cele ale pacientelor care au o funcţie renală

normală. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost în medie cu 37% mai mari la femeile cu

insuficienţă renală moderată (Clcr 30-50 ml/minut), comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie renală

normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat de către femeile cu insuficienţă

renală uşoară până la moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a evidenţiat un efect clinic

semnificativ asupra concentraţiei plasmatice a potasiului.

Efectul insuficienţei hepatice

Într-un studiu clinic cu administrare orală a unei doze unice, clearance-ul oral (Cl/f) a fost redus cu

aproximativ 50% la voluntarele cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cel al voluntarelor cu

funcţie hepatică normală. Scăderea clearance-ului drospirenonei la voluntarele cu insuficienţă hepatică

moderată nu a determinat nicio diferenţă aparentă în ceea ce priveşte potasemia.

Chiar şi în cazul pacientelor cu diabet zaharat şi al tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi

factori care pot predispune pacienta la hiperpotasemie), nu s-a observat o creştere a potasemiei peste

limita superioară a intervalului de valori normale. Se poate trage concluzia că drospirenona este bine

tolerată de pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Plug B).

Grupuri etnice

Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic în privinţa proprietăţilor farmacocinetice ale

drospirenonei sau etinilestradiolului între femeile japoneze şi caucaziene.

 Etinilestradiol

Absorbţie

Etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet dupǎ administrarea oralǎ. După administrarea unei doze

de 30 μg, concentraţia plasmatică maximă de 100 pg/ml este atinsă la 1-2 ore după ingestie.

Etinilestradiolul este metabolizat în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic, cu variaţii

interindividuale mari. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 45%.

Distribuţie

Etinilestradiolul are un volum aparent de distribuţie de 5 l/kg şi se leagă în proporţie de aproximativ

98% de proteinele plasmatice. Etinilestradiolul induce sinteza hepatică a SHBG şi CBG. În timpul

administrării dozei de 30 µg, concentraţia plasmatică a SHBG creşte de la 70 la 350 nmol/l.

Etinilestradiolul este excretat în cantitate nesemnificativă în laptele matern (0,02% din doză).

Metabolizare

Etinilestradiolul este supus metabolizării semnificative la nivelul primului pasaj intestinal şi hepatic.

Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se formează o varietate

mare de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, iar aceştia sunt prezenţi sub formă de metaboliţi liberi şi

metaboliţi conjugaţi cu glucuronizi şi sulfat. Rata clearance-ului metabolic al etinilestradiolului este de

aproximativ 5 ml/minut şi kg.

In vitro, etinilestradiolul este un inhibitor reversibil al CYP2C19, CYP1A1 și CYP1A2, precum și un

inhibitor bazat pe mecanism al CYP3A4/5, CYP2C8 și CYP2J2.

Eliminare

Etinilestradiolul nu este excretat în cantitate semnificativă sub formă nemodificată. Metaboliţii

etinilestradiolului sunt excretaţi urinar şi biliar, într-o proporţie de 4:6. Timpul de înjumătăţire

plasmatică pentru excreţia metaboliţilor este de aproximativ 1 zi. Timpul de înjumătăţire prin

eliminare este de 20 de ore.

Condiţii la starea de echilibru

Condiţiile la starea de echilibru sunt atinse în timpul celei de-a doua jumătăţi a unui ciclu de tratament

iar etinilestradiolul se cumulează în plasmǎ cu un factor de aproximativ 1,4 până la 2,1.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi ale etinilestradiolului se limitează la cele asociate

cu acţiunea farmacologică recunoscută. În particular, studiile de toxicitate asupra funcţiei de

reproducere au evidenţiat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care au fost considerate

specifice speciei. La expuneri superioare celor ale persoanelor care utilizează combinaţia

drospirenonă/etinilestradiol, s-au observat efecte asupra diferenţierii sexuale la fetuşii de şobolan, dar

nu şi la fetuşii de maimuţă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu (comprimate active)

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Amidon de porumb pregelatinizat

Povidonǎ K-25

Stearat de magneziu

Film (comprimate active)

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Macrogol 3350

Lecitină (din soia)

Nucleu (comprimate placebo)

Celuloză microcristalină

Lactoză anhidră

Amidon de porumb pregelatinizat

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Film (comprimate placebo)

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Indigotină (E 132)

Galben de chinolină (E 104)

Oxid negru de fer (E 172)

Galben amurg FCF (E 110).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30 °C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Midiana Zilnic 3 mg/0,03 mg comprimate filmate sunt ambalate în blistere din PVC/-PVdC//Al.

Blisterele sunt ambalate într-o cutie rabatabilă care conţine prospectul şi un etui de ambalare, incluse

în fiecare cutie.

Mărimi de ambalaj:

1x(21+7) comprimate filmate

3x(21+7) comprimate filmate

6x(21+7) comprimate filmate

13x(21+7) comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Este de aşteptat ca etinilestradiolul să reprezinte un risc pentru mediul acvatic, în special pentru

populaţia de peşti.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gedeon Richter România S.A.

Str. Cuza Vodă Nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13856/2021/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Octombrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2021