Prospect Micogal 100 mg capsule
Producator: S.C. Rompharm Company S.R.L.
Clasa ATC: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC02.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7080/2014/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Micogal 100 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine itraconazol 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: zahăr 202,04 mg, galben amurg FCF (E 110), Ponceau 4R (E 124),
parahidroxibenzoat de metil (E 218), parahidroxibenzoat de propil (E 216).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase cu cap de culoare verde opac şi corp verde opac, care conţin microgranule sferice
de culoare alb-mat până la alb-crem, acoperite cu un film polimeric.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
1. Candidoză vulvovaginală
2. Pitiriazis versicolor
3. Dermatofiţii cauzate de microorganisme sensibile la itraconazol (Trichophyton spp.,
Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) de exemplu tinea pedis, tinea cruris, tinea
corporis, tinea manuum
4. Candidoză orofaringiană
5. Onicomicoze cauzate de dermatofiţi şi/sau levuri
6. Tratamentul histoplasmozei
7. Micogal este indicat în tratamentul următoarelor afecţiuni fungice sistemice, când terapia
antifungică sistemică de primă linie este neadecvată sau s-a dovedit ineficientă. Aceasta poate fi
din cauza patologiei de bază, insensibilităţii agentului patogen sau toxicităţii medicamentului.
• Tratamentul aspergilozei şi candidozei
• Tratamentul criptococozei (incluzând meningita criptococică): în cazul pacienţilor
imunocompromişi cu criptococoză şi la toţi pacienţii cu criptococoză localizată la nivelul
sistemului nervos central
• Terapia de întreţinere la pacienţii cu SIDA pentru a preveni recăderea patologiei care stă la
baza infecţiei fungice
Micogal este de asemenea indicat în prevenirea infecţiilor fungice în timpul neutropeniei prelungite
când tratamentul standard este considerat neadecvat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Micogal se administrează oral şi, pentru o absorbţie maximă, trebuie luat imediat după masă.
Capsulele trebuie înghiţite întregi.
Pentru fiecare indicaţie, schemele de tratament la adulţi, sunt după cum urmează:
Indicaţie ginecologică
Indicaţie Doză Durata tratamentului
Candidoză vulvovaginală 200 mg de două ori pe zi 1 zi
Indicaţii dermatologice / mucoase
Indicaţie Doză Durata tratamentului
Dermatomicoză 100 mg o dată pe zi 15 zile
Regiuni foarte cheratinizate 100 mg o dată pe zi 30 zile
precum cea plantară în tinea pedis
şi cea palmară în tinea manuum
Pitiriazis versicolor 200 mg o dată pe zi 7 zile
Tinea corporis, tinea cruris 100 mg o dată pe zi 15 zile
sau sau
200 mg 7 zile
Candidoză orofaringiană 100 mg o dată pe zi 15 zile
La unii pacienţi imunocompromişi ( de exemplu, pacienţi cu neutropenie, SIDA sau pacienţi cu
transplant de organ), poate fi scăzută biodisponibilitatea itraconazolului din Micogal capsule. De
aceea, poate fi necesară dublarea dozei.
Onicomicoză (unghiile de la 200 mg o dată pe zi 3 luni
picioare cu sau fără afectarea
unghiilor de la mâini)
Răspunsul clinic şi micologic optim pentru infecţiile cutanate, vulvovaginale şi orofaringiene este
atins după 1 – 4 săptămâni de la încetarea tratamentului şi după 6 – 9 luni de la încetarea tratamentului
pentru infecţiile unghiale. Aceasta deoarece eliminarea itraconazolului din piele, unghii şi mucoasele
membranare este mai lentă decât din plasmă.
Infecţii fungice sistemice
Durata tratamentului pentru infecţiile fungice sistemice ar trebui să fie ajustată în funcţie de răspunsul
clinic şi micologic la terapie:
Indicaţii Doză1 Observaţii
Aspergiloză 200 mg o dată pe zi Creşterea dozei la 200 mg de două
ori pe zi în cazul bolilor invazive
sau diseminate
Candidoză 100-200 mg o dată pe zi Creşterea dozei la 200 mg de două
ori pe zi în cazul bolilor invazive
sau diseminate
Criptococoză non- 200 mg o dată pe zi
meningeală
Meningită 200 mg de două ori pe zi Vezi pct. 4.4.
criptococică
Histoplasmoză 200 mg o dată pe zi – 200 mg de
două ori pe zi
Întreţinere în SIDA 200 mg o dată pe zi A se vedea nota de mai jos privind
afectarea absorbţiei
Profilaxia în 200 mg o dată pe zi A se vedea nota de mai jos privind
neutropenie afectarea absorbţiei
1Durata tratamentului trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.
Afectarea absorbţiei la pacienţii cu SIDA şi la cei cu neutropenie poate conduce la un nivel scăzut al
itraconazolului în sânge şi la lipsa de eficacitate. În asemenea cazuri este indicată monitorizarea
nivelului sanguin şi, dacă este necesar, o creştere a dozei de itraconazol la 200 mg de două ori pe zi.
Administrarea la copii şi adolescenţi
Deoarece datele despre utilizarea itraconazol la copii sunt limitate, utilizarea lui la copii este
recomandată numai dacă potenţialele beneficii depăşesc riscurile (vezi pct. 4.4.).
Profilaxia infecţiilor fungice: nu există date referitoare la copii cu neutropenie. Date limitate de
toxicitate sunt disponibile doar la doze mai mici de 5mg/kgc pe zi, administrate în 2 prize (vezi pct.
4.8).
Administrarea la vârstnici
Deoarece datele despre utilizarea itraconazol la vârstnici sunt limitate, utilizarea lui la această
categorie de pacienţi este recomandată numai dacă potenţialele beneficii depăşesc riscurile (vezi pct.
4.4.). În general, se recomandă ca selecţia dozei la un pacient vârstnic să reflecteze gradul de
modificare a funcţiei hepatice, renale şi cardiace, precum şi medicaţia concomitentă sau alte afecţiuni
concomitente.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu disfuncţie
renală. Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală;
poate fi luată în considerare o ajustare a dozei. Vezi pct. 4.4.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu disfuncţie
hepatică. Itraconazolul este metabolizat predominant în ficat. Timpul de înjumătăţire terminal al
itraconazolului la pacienţii cirotici este oarecum prelungit. Biodisponibilitatea orală la aceşti pacienţi
este oarecum scăzută. Trebuie administrat cu precauţie la administrarea la această populaţie de
pacienţi. Poate fi luată în considerare o ajustare a dozei (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2, Proprietăţi
farmacocinetice, Populaţii speciale, Insuficienţă hepatică).
4.3 Contraindicaţii
• Micogal capsule este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate dovedită la substanţa
activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Este contraindicată administrarea concomitentă a substanţelor metabolizate prin intermediul
CYP3A4 cu Micogal capsule. Creşterea concentraţiilor plasmatice a acestor medicamente,
determinată de coadministrarea cu itraconazol, poate creşte sau prelungi atât efectul terapeutic
cât şi pe cel advers până la un nivel la care se pot produce situaţii potenţial severe. De
exemplu, creşterea concentraţiilor plasmatice ale unor medicamente poate prelungi intervalul
QT şi produce tahiaritmii ventriculare, inclusiv torsada vârfurilor, o aritmie fatală potenţială.
Exemplele specifice sunt enumerate la pct. 4.5.
• Micogal capsule nu trebuie administrat pacienţilor care prezintă simptome ale disfuncţiei
ventriculare, precum insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) sau istoric de ICC cu excepţia
tratamentului unor infecţii cu potenţial letal sau al altor infecţii grave (vezi pct. 4.4).
• Micogal capsule nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazurilor cu potenţial letal
(vezi pct. 4.6). Femeile aflate în perioada fertilă şi care urmează tratament cu Micogal trebuie
să utilizeze metode contraceptive. Contracepţia eficientă trebuie continuată până la primul
ciclu menstrual ulterior încheierii tratamentului cu Micogal.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte cardiace
În cadrul unui studiu cu itraconazol administrat intravenos care a inclus voluntari sănătoşi, s-a
observat o scădere asimptomatică tranzitorie a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Aceasta s-a
remis înainte de următoarea perfuzie. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor observaţii în asociere
cu formulările orale.
S-a demonstrat că itraconazolul are un efect inotrop negativ şi a fost asociat cu raportări de
insuficienţă cardiacă congestivă. Insuficienţa cardiacă a fost raportată mai frecvent în cazul
raportărilor spontane la o doză zilnică totală de 400 mg decât în cazul unor doze zilnice totale mai
reduse, sugerând astfel faptul că riscul de insuficienţă cardiacă poate creşte o dată cu creşterea dozei
zilnice totale de itraconazol.
Micogal nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau cu istoric de insuficienţă
cardiacă congestivă, cu excepţia cazurilor în care beneficiul terapeutic depăşeşte în mod clar riscurile.
Această evaluare a raportului individual beneficiu/risc trebuie să ia în considerare factori precum:
severitatea afecţiunii, doza şi durata tratamentului (de exemplu, doza zilnică totală) şi factorii de risc
individual pentru insuficienţa cardiacă congestivă. Factorii de risc includ boală cardiacă, precum boală
ischemică sau valvulopatie; boală pulmonară semnificativă, precum boală pulmonară obstructivă
cronică, precum şi insuficienţă renală şi alte afecţiuni însoţite de edem. Astfel de pacienţi trebuie
informaţi în legătură cu semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive, trebuie trataţi cu
precauţie şi trebuie monitorizaţi în timpul tratamentului pentru semnele şi simptomele de insuficienţă
cardiacă congestivă. Administrarea Micogal trebuie întreruptă dacă în timpul tratamentului apar astfel
de semne sau simptome.
Blocantele canalelor de calciu pot avea efecte inotrop negative suplimentare faţă de cele ale
itraconazolului. În plus, itraconazolul poate inhiba metabolizarea blocantelor canalelor de calciu.
Aşadar, se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a itraconazolului şi blocante ale
canalelor de calciu (vezi pct. 4.5) datorită riscului crescut de insuficienţă cardiacă congestivă.
Potenţial de interacţiune
Administrarea concomitentă a anumitor medicamente cu itraconazol poate determina modificări ale
eficacităţii itraconazol şi/sau ale medicamentelor administrate în asociere, efecte cu risc vital şi/sau
deces subit. La pct. 4.5 sunt enumerate medicamentele contraindicate, nerecomandate sau recomandate
pentru utilizare cu precauţie în condiţiile asocierii cu itraconazol.
Hipersensibilitatea încrucişată
Nu există informaţii privind hipersensibilitatea încrucişată între itraconazol şi alţi agenţi antifungici
derivaţi de azol. Se recomandă prudenţă la prescrierea Micogal la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi
azoli.
Neuropatia
În cazul în care apare neuropatia, iar aceasta este atribuită administrării de Micogal capsule,
tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Hipoacuzie
S-au raportat cazuri de hipoacuzie tranzitorie sau permanentă la pacienţii care au primit tratament cu
itraconazol. În câteva dintre aceste cazuri a fost administrată concomitent chinidină, care este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5). De obicei, hipoacuzia dispare la oprirea tratamentului, dar poate
persista la unii pacienţi.
Rezistenţa încrucişată
În cazul candidozei sistemice, dacă sunt suspectate tulpini de Candida spp. rezistente la fluconazol, nu
se poate presupune că acestea sunt sensibile la itraconazol, de aceea, sensibilitatea acestora trebuie
testată înainte de iniţierea terapiei cu Micogal.
Interşanjabilitatea
Nu se recomandă interşanjabilitatea între itraconazol capsule şi itraconazol soluţie orală, deoarece
expunerea la medicament este mai mare în cazul soluţiei orale comparativ cu capsule pentru aceeaşi
doză administrată.
Efecte hepatice
În timpul utilizării itraconazolului au apărut cazuri foarte rare de hepatotoxicitate gravă, incluzând
unele cazuri de insuficienţă hepatică acută fatală. În majoritatea cazurilor a fost vorba de pacienţi care
aveau afecţiuni hepatice pre-existente, care fuseseră trataţi pentru indicaţii sistemice, care au prezentat
alte afecţiuni medicale semnificative şi/sau au avut tratament cu alte medicamente hepatotoxice. Unii
pacienţi nu au prezentat factori de risc evidenţi pentru afecţiuni hepatice. Unele dintre aceste cazuri au
fost observate în prima lună de tratament, incluzând cazurile apărute în prima săptămână. Trebuie
avută în vedere monitorizarea funcţiei hepatice la pacienţii care primesc tratament cu Micogal.
Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze cu promptitudine medicului orice semne şi simptome sugestive
pentru hepatită precum anorexie, greaţă, vărsături, oboseală, dureri abdominale sau urină închisă la
culoare. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie oprit imediat şi trebuie efectuată testarea funcţiei
hepatice.
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol oral la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Trebuie manifestată prudenţă atunci când medicamentul este administrat la această categorie de
pacienţi. Se recomandă ca pacienţii cu disfuncţie hepatică să fie strict monitorizaţi în cursul
tratamentului cu itraconazol. Se recomandă ca, în momentul stabilirii deciziei de iniţiere a
tratamentului cu alte medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4, să fie avut în vedere timpul
de înjumătăţire prin eliminare prelungit al itraconazol, observat în cadrul studiului clinic în care
itraconazol capsule a fost administrat în doză unică la pacienţi cu ciroză hepatică.
La pacienţii cu enzime hepatice crescute sau anormale, ori cu afecţiuni hepatice active sau care au
prezentat hepatotoxicitate în cazul administrării altor medicamente, se descurajează puternic
efectuarea tratamentului cu Micogal, cu excepţia situaţiilor severe sau cu risc vital, în care beneficiul
estimat depăşeşte riscul. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice la pacienţii cu anomalii
preexistente ale funcţiei hepatice sau la aceia care au prezentat hepatotoxicitate în cazul administrării
altor medicamente.
Aciditate gastrică scăzută
Absorbţia itraconazolului din Micogal capsule este diminuată atunci când aciditatea gastrică este
redusă. La pacienţii cu aciditate gastrică redusă, fie datorită bolii (de exemplu pacienţi cu aclorhidrie)
fie datorită medicamentelor administrate concomitent (pacienţi care iau medicamente ce reduc
aciditatea gastrică), se recomandă administrarea Micogal capsule cu o băutură acidă (precum Cola
nedietetică). Activitatea antifungică trebuie monitorizată şi doza de itraconazol crescută în funcţie de
necesităţi.
Copii şi adolescenţi
Datele clinice privind administrarea itraconazolului la copii şi adolescenţi sunt limitate. Micogal
capsule nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi cu excepţia cazurilor în care beneficiul terapeutic
depăşeşte riscurile posibile.
Vârstnici
Datele clinice referitoare la utilizarea de itraconazol în cazul vârstnicilor sunt limitate. Se recomandă
utilizarea Micogal capsule la aceşti pacienţi numai dacă se stabileşte faptul că beneficiul potenţial
depăşeşte riscurile posibile. În general, se recomandă să fie avută în vedere selecţia dozei pentru un
pacient vârstnic, reflectând frecvenţa mai mare a diminuării funcţiei hepatice, renale sau cardiace,
precum şi a comorbidităţii sau a altor tratamente medicamentoase administrate concomitent.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile date limitate privind administrarea orală a itraconazol la pacienţii cu insuficienţă
renală. Este necesară prudenţă la administrarea medicamentului la această grupă de pacienţi.
Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi mai redusă la pacienţii cu insuficienţă renală. Poate
fi luată în considerare o ajustare a dozei.
Pacienţi cu imunitate scăzută
În cazul unor pacienţi cu imunitate scăzută (de exemplu, pacienţi cu neutropenie, cu SIDA sau cu
transplant de organe), biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi scăzută.
Pacienţii cu infecţii fungice sistemice cu potenţial letal imediat
Datorită proprietăţilor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu se recomandă iniţierea tratamentului cu
Miconazol capsule la pacienţii cu infecţii sistemice fungice cu potenţial letal imediat.
Pacienţi cu SIDA
În cazul pacienţilor cu SIDA care au primit tratament pentru infecţii fungice sistemice precum
sporotricoză, blastomicoză, histoplasmoză sau criptococoză (meningeală sau non-meningeală) şi care
prezintă risc de recădere, medicul curant trebuie să evalueze necesitatea instituirii unui tratament de
întreţinere.
Micogal conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Micogal conţine galben amurg FCF (E 110) şi Ponceau 4R (E 124). Pot provoca reacţii alergice.
Micogal conţine parahidroxibenzoat de metil (E 218) şi parahidroxibenzoat de propil (E 216). Pot
provoca reacţii alergice (chiar întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Itraconazol este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4. Alte substanţe care fie au aceeaşi
cale metabolică, fie modifică activitatea CYP3A4 pot influenţa farmacocinetica itraconazolului. În
mod similar, itraconazol poate modifica farmacocinetica altor substanţe care au aceeaşi cale
metabolică. Itraconazol este un inhibitor potent al CYP3A4 şi un inhibitor al glicoproteinei P. Atunci
când se utilizează medicaţie concomitentă, se recomandă consultarea informaţiilor referitoare la
prescriere, calea de administrare şi necesitatea ajustării eventuale a dozelor.
Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice ale itraconazolului
Medicamentele care reduc aciditatea gastrică (de exemplu, medicamentele care neutralizează
aciditatea gastrică precum hidroxidul de aluminiu sau suprimă secreţia acidă, precum antagoniştii
receptorilor H şi inhibitorii pompei de protoni) deteriorează absorbţia itraconazolului din itraconazol
capsule.
Se recomandă administrarea itraconazolului cu o băutură acidă (precum o cola nedietetică) atunci când
acesta se administrează cu medicamente care reduc aciditatea gastrică.
Se recomandă ca medicamentele care neutralizează aciditatea (de exemplu, hidroxidul de aluminiu) să
se administreze cu cel puţin 1 oră înainte sau la 2 ore după administrarea Micogal capsule.
În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea activităţii antifungice şi creşterea
dozei de itraconazol, după necesităţi.
Administrarea concomitentă a itraconazol cu un inductor enzimatic potent al CYP3A4 poate scădea
biodisponibilitatea itraconazolului şi a hidroxi-itraconazolului la un nivel la care eficacitatea
itraconazolului este redusă foarte mult. Exemplele includ:
− Medicamente antibacteriene: izoniazida, rifanbutina (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a
căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), rifampicina.
− Medicamente anticonvulsivante: carbamazepina (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror
concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), fenobarbital, fenitoin.
− Medicamente antivirale: efavirenz, nevirapină.
De aceea, nu se recomandă administrarea unui inductor enzimatic potent al CYP3A4 cu itraconazol.
Se recomandă evitarea utilizării acestor medicamente cu 2 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului
cu itraconazol şi în timpul administrării acestuia, cu excepţia situaţiei în care beneficiile depăşesc
riscurile reducerii potenţiale a eficacităţii itraconazolului. În cazul administrării concomitente, se
recomandă monitorizarea activităţii antifungice şi creşterea dozei, după necesităţi.
Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului
Inhibitorii potenţi de CYP3A4 pot creşte biodisponibilitatea itraconazolului. Exemplele includ:
− Medicamente antibacteriene: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina.
− Medicamente antivirale: darunavir potenţat cu ritonavir, fosamprenavir potenţat cu ritonavir,
indinavir (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută
de itraconazol), ritonavir (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică
poate fi crescută de itraconazol).
Se recomandă utilizarea cu precauţie a acestor medicamente cu itraconazol capsule. Se recomandă
monitorizarea atentă a pacienţilor la care este necesară administrarea concomitentă de itraconazol şi un
inhibitor potent de CYP3A4, pentru semne şi simptome de creştere sau prelungire a efectelor
farmacologice ale itraconazolului, iar doza de itraconazol să fie scăzută în funcţie de necesităţi. Atunci
când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice ale itraconazolului.
Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol
Itraconazolul şi metabolitul său principal, hidroxi-itraconazolul, poate exercita un efect inhibitor
asupra metabolismului medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi asupra transportului
medicamentului, mediat de către glicoproteina P, care poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor medicamente şi/sau ale metabolitului/metaboliţilor activ(i) în situaţia
administrării concomitente cu itraconazol. Aceste concentraţii plasmatice crescute pot determina
creşterea sau prelungirea efectelor terapeutice, precum şi ale celor adverse ale acestor medicamente.
Este contraindicată administrarea concomitentă cu itraconazolul, a medicamentelor metabolizate prin
intermediul CYP3A4, cunoscute ca determinând prelungirea intervalului QT, întrucât această asociere
poate conduce la tahiaritmii ventriculare, inclusiv la apariţia torsadei vârfurilor, o tulburare de ritm cu
potenţial fatal. La întreruperea tratamentului, concentraţiile plasmatice de itraconazol scad la niveluri
aproape nedecelabile în decurs de 7 până la 14 zile, în funcţie de doza administrată şi de durata
tratamentului. În cazul pacienţilor cu ciroză hepatică sau al subiecţilor care primesc tratament cu
inhibitori ai CYP3A4, declinul concentraţiilor plasmatice este mai lent. Acest aspect este important
mai ales în cazul iniţierii tratamentului cu medicamente al căror metabolism este influenţat de
itraconazol.
Medicamentele cu care interacţionează se clasifică după cum urmează:
− Contraindicate: Medicamente care nu se administrează în nicio situaţie în asociere cu itraconazol
şi timp de până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu itraconazol.
− Nu se recomandă: Se recomandă ca utilizarea medicamentului să fie evitată în timpul şi până la 2
săptămâni după întreruperea tratamentului cu itraconazol, cu excepţia cazurilor în care beneficiile
depăşesc riscurile potenţiale ale efectelor secundare. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă monitorizarea clinică a semnelor şi simptomelor efectului crescut sau
prelungit sau a efectelor secundare ale interacţiunii medicamentelor, iar doza se reduce sau se
întrerupe tratamentul în funcţie de necesităţi. Când este necesar, se recomandă măsurarea
concentraţiilor plasmatice.
− Utilizarea cu precauţie: Se recomandă monitorizarea cu precauţie atunci când medicamentul se
administrează concomitent cu itraconazol. În timpul administrării concomitente, se recomandă
monitorizarea cu atenţie a pacienţilor pentru semne şi simptome asociate efectelor crescute sau
prelungite sau efectelor secundare ale interacţiunii medicamentelor, iar doza se reduce în funcţie
de necesităţi. Când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice.
Exemple de medicamente a căror concentraţie plasmatică ar putea creşte datorită itraconazol,
prezentate pe clase de medicamente, cu recomandări privind administrarea concomitentă cu
itraconazol:
Clasa de medicamente Contraindicate Nerecomandate Utilizare cu precauţie
Alfa blocante tamsulosin
Analgezice levacetilmetadol fentanil alfentanil
(levometadil) buprenorfină
metadonă (administrată i.v. şi
sublingual)
oxicodonă
Antiaritmice disopiramidă digoxină
dofetilidă
dronedaronă
chinidină
Antibacteriene rifabutinăa
Medicamente rivaroxaban cumarină
anticoagulante şi cilostazol
antitrombocitare dabigatran
Anticonvulsivante carbamazepinăa
Antidiabetice repaglinidă
saxagliptină
Antihelmintice şi halofantrină praziquantel
antiprotozoare
Antihistaminice astemizol ebastină
mizolastin
terfenadină
Medicamente alcaloizi de
antimigrenoase ergotamină, precum
dihidroergotamina,
ergometrina
(ergonovina),
ergotamina,
metilergometrina
(metilergonovina)
Antineoplazice irinotecan dasatinib bortezomib
nilotinib busulfan
trabectedin docetaxel
erlotinib
ixabepilonă
lapatinib
trimetrexat
alcaloizi de vincamină
Antipsihotice, lurasidonă alprazolam
anxiolitice şi hipnotice midazolam administrat aripiprazol
oral brotizolam
pimozidă buspironă
sertindol haloperidol
triazolam midazolam administrat
i.v.
perospironă
quetiapină
ramelteon
risperidonă
Medicamente antivirale maraviroc
indinavirb
ritonavirb
saquinavir
Beta blocante nadolol
Blocante ale canalelor bepridil alte dihidropiridine
de calciu felodipină inclusiv verapamil
lercanidipină
nisoldipină
Medicamente ivabradină aliskiren
cardiovasculare, ranolazină
diverse
Diuretice eplerenonă
Medicamente cisapridă aprepitant
gastrointestinale domperidonă
Imunosupresoare everolimus budesonidă
ciclesonidă
ciclosporină
dexametazonă
fluticazonă
metilprednisolon
rapamicină (de
asemenea cunoscută ca
sirolimus)
tacrolimus
temsirolimus
Antihiperlipemiante lovastatină atorvastatină
simvastatină
Medicamente pentru salmeterol
tractul respirator
SSRI, antidepresive reboxetină
triciclice şi înrudite
Medicamente urologice vardenafil fesoterodină
imidafenacin
sildenafil
solifenacin
tadalafil
tolterodină
Altele colchicină, la pacienţi colchicină alitretinoin (formulare
cu insuficienţă renală orală)
sau hepatică cinacalcet
mozavaptan
tolvaptan
aVezi de asemenea Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice de itraconazol
bVezi de asemenea Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de itraconazol
Medicamente ale căror concentraţii plasmatice pot fi scăzute de itraconazol
Administrarea concomitentă a itraconazol cu un AINS precum meloxicam poate scădea concentraţiile
plasmatice ale itraconazolului. Se recomandă utilizarea cu precauţie a meloxicam la administrarea
concomitentă cu itraconazol şi monitorizarea efectelor sale sau a efectelor secundare. Se recomandă
adaptarea în funcţie de necesităţi a dozei de meloxicam, atunci când acesta se administrează
concomitent cu itraconazol.
Copii şi adolescenţi
Studiile referitoare la interacţiunile medicamentoase au fost realizate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Micogal capsule nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât în cazurile potenţial letale când beneficiul
terapeutic pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale asupra fătului (Vezi pct. 4.3 ).
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (Vezi pct. 5.3).
Există date limitate cu privire la utilizarea itraconazol în timpul sarcinii. Au fost raportate cazuri de
anomalii congenitale după punerea pe piaţă a medicamentului. Aceste cazuri au inclus malformaţii
scheletice, ale tractului genito-urinar, malformaţii cardiovasculare şi oculare, precum şi malformaţii
cromozomiale şi malformaţii multiple. Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu itraconazol.
Datele epidemiologice referitoare la expunerea la micogal în primul trimestru de sarcină – mai ales la
pacientele care urmează un tratament pe termen scurt pentru candidoza vulvovaginală – nu au
evidenţiat un risc crescut de malformaţii în comparaţie cu pacientele din grupul de control care nu au
fost expuse la agenţi teratogeni cunoscuţi.
Femeile aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă şi care urmează tratament cu Micogal capsule trebuie să utilizeze
metode contraceptive. Contracepţia eficientă trebuie continuată până la primul ciclu menstrual după
terminarea tratamentului cu Micogal.
Alăptarea
O cantitate foarte mică de itraconazol este excretată în laptele uman. Ca urmare, trebuie evaluate
beneficiile preconizate ale terapiei cu Micogal comparativ cu riscul potenţial în alăptare. În cazul în
care există suspiciuni, pacienta nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
În cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea de
reacţii adverse, care pot să apară în unele situaţii, cum sunt ameţeală, tulburări vizuale şi pierderea
auzului (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse prezentate mai jos au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu itraconazol capsule
şi/sau în raportările spontane în timpul supravegherii după punerea pe piaţă pentru toate formulările de
itraconazol.
În cadrul studiilor clinice care au implicat 2104 de pacienţi cărora li s-a administrat itraconazol pentru
tratamentul dermatomicozelor sau al onicomicozelor, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în
cadrul studiilor clinice au fost de origine gastrointestinală, dermatologică şi hepatică.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la medicament pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul
fiecărei categorii, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în funcţie de incidenţă, folosind
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>
(≥1/1000 şi <1>
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În tabel sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament din raportările spontane din timpul
supravegherii globale după punerea pe piaţă care întrunesc criteriile de frecvenţă. Spre deosebire de
studiile clinice, în cazul raportărilor spontane nu se poate stabili o frecvenţă exactă. Aşadar, frecvenţa
acestor raportări este clasificată ca fiind necunoscută.
Clasificare pe aparate Frecvente Mai puţin frecvente Rare
şi sisteme
Infecţii şi infestări Sinuzită, rinită, infecții
ale tractului respirator
superior
Tulburări hematologice Leucopenie
și limfatice
Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate* Boala serului, edem
imunitar angioneurotic, reacții
anafilactice
Tulburări metabolice şi Hipertrigliceridemie
de nutriţie
Tulburări ale sistemului Cefalee Hipoestezie, parestezii,
nervos disgeuzie
Tulburări oculare Diplopie, vedere
înceţoşată
Tulburări acustice și Pierderea tranzitorie
vestibulare sau permanentă a
auzului*, tinitus
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
congestivă*
Tulburări respiratorii, Dispnee
toracice şi mediastinale
Tulburări gastro- Durere abdominală, Vărsături, diaree, Pancreatită
intestinale greaţă constipaţie, dispepsie,
flatulenţă
Tulburări hepatobiliare Anomalii ale funcţiei Toxicitate hepatică
hepatice (inclusiv hepatită acută
fulminantă letală*),
hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi Urticarie, rash, prurit Necroliză epidermică
ale ţesutului subcutanat toxică, sd. Stevens-
Johnson, pustuloză
exantematoasă acută
generalizată, eritem
multiform, dermatită
exfoliativă, vasculită
leucocitoclastică,
alopecie,
fotosensibilitate
Tulburări renale și ale Polakiurie
căilor urinare
Tulburări ale aparatului Tulburări menstruale Disfuncţie erectilă
genital şi sânului
Tulburări generale şi la Edem
nivelul locului de
administrare
Investigaţii diagnostice Creșterea
creatinfosfokinazei
serice
*vezi pct. 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În general, evenimentele adverse raportate în cadrul supradozajului au fost concordante cu cele
raportate în cazul utilizării itraconazolului (vezi pct. 4.8).
Tratament
În caz de supradozaj, pacienţii trebuie trataţi simptomatic, iar tratamentul constă în măsuri de
susţinere. În cazul în care se consideră adecvat, se poate administra cărbune activat.
Itraconazolul nu poate fi îndepărtat prin hemodializă.
Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC02.
Itraconazol, un derivat triazolic, are un spectru larg de activitate.
Studii in vitro au demonstrat că itraconazol împiedică sinteza ergosterolului în celulele fungice.
Ergosterolul este o componentă vitală a membranei celulare a fungilor. Afectarea acestei sinteze
determină în final efectul antifungic.
Pentru itraconazol, valorile critice au fost stabilite numai pentru Candida spp. după cum urmează:
Specii sensibile ≤ 0,125 μg/ml
Specii cu sensibilitate dependentă de doză 0,25-0,5 μg/ml
Specii rezistente ≥ 1 μg/ml
Studiile in vitro demonstrează că itraconazolul inhibă creşterea unui spectru larg de fungi patogeni
pentru om, în general, la concentraţii ≤ 1 μg/ml. Acestea includ: dermatofiţi (Trichophyton spp.,
Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), levuri (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp.,
Trichosporon spp., Geotrichum spp., Candida spp., inclusiv C. albicans, C. glabrata şi C. krusei),
Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea
spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatidis, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria biydii,
Penicillum marneffei şi diverse alte levuri sau fungi.
C. krusei, C. glabrata şi C. tropicalis sunt în general cel mai puţin sensibile din specia Candida, cu
unele izolate care demonstrează in vitro rezistenţă la itraconazol.
Principalele tipuri de fungi care nu sunt inhibate de itraconazol sunt Zygomycetes (de exemplu:
Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans
şi Scopulariopsis spp.
Rezistenţa la azoli se dezvoltă lent şi adesea este rezultatul unor mutaţii genetice. Mecanismele care au
fost descrise sunt supraexpresia ERG , care codifică enzima ţintă 14 α-demetilază, mutaţiile
punctiforme la nivelul ERG care determină afinitate scăzută şi/sau supraexpresia transportorului,
determinând eflux crescut.
Rezistenţa încrucişată între substanţe aparţinând aceleiaşi clase de azoli a fost observată la Candida
spp., totuşi, rezistenţa la unul dintre membrii clasei nu conferă rezistenţă la toată clasa.
Au fost raportate tulpini rezistente de Aspergillus fumigatus.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Concentraţiile plasmatice maxime ale itraconazolului sunt atinse în decurs de 2 până la 5 ore după
administrarea orală. Ca o consecinţă a farmacocineticii non-lineare, itraconazol se acumulează
plasmatic după administrarea unor doze multiple. În general, concentraţiile la starea de echilibru sunt
atinse într-un interval de 15 zile, cu valori ale C de 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml şi 2,0 μg/ml după
max
administrarea orală a 100 mg o dată pe zi, 200 mg o dată pe zi şi respectiv 200 mg de două ori pe zi. În
general, timpul de înjumătăţire de eliminare a itraconazol se situează în intervalul 16 – 28 ore după
administrarea unei singure doze şi creşte la 34 – 42 ore după administrarea unor doze repetate. La
întreruperea tratamentului, concentraţiile plasmatice ale itraconazol scad la un nivel aproape
nedecelabil în decurs de 7 – 14 zile, în funcţie de doză şi durata tratamentului. Valoarea medie a
clearance-ului plasmatic total al itraconazol după administrarea intravenoasă este 278 ml/min.
Clearance-ul itraconazol scade la administrarea unor doze mai mari, datorită metabolismului hepatic
saturabil.
Absorbţia
În urma administrării orale, itraconazolul este absorbit rapid. Concentraţiile plasmatice maxime ale
medicamentului nemodificat sunt atinse după 2 – 5 ore de la administrarea unei doze orale.
Biodisponibilitatea absolută observată a itraconazolului este de aproximativ 55%. Biodisponibilitatea
orală este maximă atunci când capsulele sunt administrate imediat după o masă principală.
Absorbţia itraconazol capsule este redusă la subiecţii cu aciditate gastrică diminuată, precum subiecţii
care iau medicamente cunoscute ca exercitând un efect supresor asupra secreţiei gastrice acide (de
exemplu antagonişti ai receptorilor H , inhibitori ai pompei de protoni) sau subiecţii cu aclorhidrie
determinată de anumite afecţiuni (vezi Atenţionări şi precauţii, precum şi Interacţiuni). Absorbţia
itraconazolului în condiţii de repaus alimentar la aceşti subiecţi este crescută atunci când itraconazol
capsule este administrat cu o băutură acidă (precum cola nedietetică). Când itraconazol capsule a fost
administrat în doză unică de 200 mg în condiţii de repaus alimentar cu cola nedietetică după
tratamentul cu ranitidină, un antagonist al receptorului H , absorbţia itraconazol a fost comparabilă cu
aceea observată în situaţia administrării itraconazol în monoterapie (vezi Interacţiuni).
Distribuţia
Itraconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,8%), albumina fiind componentul
principal de legătură (99,6% pentru hidroxi-metabolitul). Are de asemenea o afinitate deosebită pentru
lipide. Doar 0,2% din itraconazolul plasmatic este prezent sub formă liberă. Volumul aparent de
distribuţie al itraconazolului este mare (>700 l), sugerând distribuţia sa largă la nivelul ţesuturilor:
concentraţiile din plămâni, rinichi, ficat, oase, stomac, splină şi muşchi s-au demonstrat a fi de două
sau de trei ori mai mari decât concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Raportul între valorile
cerebrale şi cele plasmatice a fost de aproximativ 1 conform rezultatelor obţinute în urma
măsurătorilor la câinii beagle, iar captarea în ţesuturile cheratinizate, mai ales la nivelul pielii, este de
până la patru ori mai mare. Concentraţiile la nivelul lichidului cefalorahidian sunt mult mai scăzute
decât la nivelul plasmei, însă eficacitatea împotriva infecţiilor prezente în lichidul cefalorahidian a fost
demonstrată.
Metabolizarea
Itraconazolul este metabolizat predominant de către ficat rezultând un număr mare de metaboliţi.
Studiile in vitro au demonstrat că CYP3A4 este sistemul enzimatic major implicat în metabolizarea
itraconazolului. Unul dintre metaboliţii principali este hidroxi-itraconazolul, care are in vitro o
activitate antifungică comparabilă cu a itraconazolului; concentraţiile plasmatice minime ale acestui
metabolit sunt de aproape două ori mai mari decât cele ale itraconazolului.
Excreţia
Aproximativ 35% din itraconazol este excretat în principal sub formă de metaboliţi inactivi în urină,
într-o săptămână şi aproape 54% în fecale. Excreţia renală a acestuia reprezintă mai puţin de 0,03%
din doză, în timp ce excreţia fecală a medicamentului nemodificat variază între 3-18% din doză. La
doze mari, clearance-ul itraconazolului scade datorită saturării metabolismului hepatic.
Linearitate/non-linearitate
Ca o consecinţă a farmacocineticii non-lineare, itraconazolul se acumulează în plasmă în urma
administrării dozelor multiple. Concentraţiile la stare de echilibru sunt atinse în general în decurs de
15 zile, cu valori ale C şi ASC de 4 până la 7 ori mai mari decât cele observate în urma
max
administrării unei doze unice. În urma administrării dozelor repetate timpul mediu de înjumătăţire al
itraconazolului este de aproximativ 40 de ore.
Populaţii speciale
Insuficienţa hepatică:
În cadrul unui studiu farmacocinetic în care au fost incluşi 6 subiecţi sănătoşi şi 12 subiecţi cu ciroză,
s-a administrat o singură doză de 100 mg itraconazol (o capsulă de 100 mg). Între cele două grupuri nu
s-au observat diferenţe semnificative statistic ale ASC. La pacienţii cu ciroză s-a observat o reducere
semnificativă statistic a valorii medii a C (47%) şi creşterea de două ori a timpului de înjumătăţire
max
(37 ± 17 faţă de 16 ±5 ore) a itraconazolului, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea pe termen lung a itraconazolului la pacienţii cu ciroză.
(Vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare şi 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Insuficienţa renală:
Datele referitoare la utilizarea itraconazolului pe cale orală la pacienţii cu insuficienţă renală sunt
insuficiente. Se recomandă administrarea cu prudenţă a acestui medicament la această populaţie de
pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat toxicitate genică, carcinogenicitate primară sau afectarea fertilităţii.
În cazul dozelor mari, s-au observat efecte asupra corticosuprarenalei, ficatului, sistemului fagocitar
mononuclear dar cu relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică propusă. S-a demonstrat că
itraconazolul, administrat în doze mari, provoacă o creştere doză – dependentă a toxicităţii materne, a
embriotoxicităţii şi teratogenicităţii la şobolani şi şoareci. În urma administrării cronice de itraconazol
s-a observat o scădere globală a densităţii minerale osoase la câinii tineri, iar la şobolani o scădere a
activităţii osoase la nivelul oaselor late, îngustarea zonei compacte a oaselor mari şi o fragilitate
osoasă crescută
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Sfere de zahăr
Hipromeloză
Copolimer butilat-metacrilat bazic (Eudragit E 100)
Capsula
Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104)
Galben amurg FCF (E 110)
Albastru strălucitor FCF (E 133)
Ponceau 4R (E 124)
Gelatină
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 15 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Rompharm Company S.R.L.
Str. Eroilor nr.1A, Otopeni
Jud. Ilfov, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7080/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .