Prospect Micofenolat mofetil Stada 500 mg comprimate filmate
Producator: STADA HEMOFARM S.R.L.
Clasa ATC: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA06.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7889/2015/01-04 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Micofenolat mofetil Stada 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine micofenolat mofetil 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare violet, gravate cu „APO” pe una dintre feţe şi cu
„MYC500” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Micofenolat mofetil Stada 500 mg comprimate filmate este indicat, în asociere cu ciclosporină şi
corticosteroizi, pentru profilaxia rejetului acut de grefă la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant
alogen renal, cardiac sau hepatic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu micofenolat mofetil trebuie iniţiat şi continuat de către medici specialişti, cu experienţă
în abordarea terapeutică a transplantului.
Doze
Utilizarea la pacienţii cu transplant renal
Adulţi: tratamentul oral cu micofenolat mofetil trebuie iniţiat în primele 72 ore după efectuarea
transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este de 1,0 g, administrată de două ori
pe zi (doza zilnică de 2 g).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani): doza recomandată de micofenolat mofetil
este de 600 mg/m2, administrată oral, de două ori pe zi (până la maxim 2 g pe zi). Micofenolatul
mofetil trebuie prescris doar la pacienţii cu suprafaţa corporală de cel puţin 1,25 m2. La pacienţii cu
suprafaţa corporală cuprinsă între 1,25 şi 1,5 m2 micofenolatul mofetil poate fi prescris în doză de 750
mg de două ori pe zi (doza zilnică de 1,5 g). La pacienţii cu suprafaţa corporală mai mare de 1,5 m2
micofenolatul mofetil poate fi prescris în doză de 1 g de două ori pe zi (doza zilnică de 2 g). Deoarece
unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la acest grup de vârstă, comparativ cu adulţii (vezi
pct. 4.8), pot fi necesare reducerea temporară a dozei sau întreruperea temporară a administrării
medicamentului; aceasta trebuie să ţină cont de factorii clinici relevanţi, inclusiv de severitatea
reacţiei.
Copii <2 ani: există date limitate privind eficacitatea şi siguranţa administrării la copiii cu vârsta sub 2
ani. Acestea sunt insuficiente pentru a formula recomandări cu privire la doze şi, prin urmare, nu este
recomandată utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă.
Utilizarea la pacienţii cu transplant cardiac
Adulţi: administrarea orală de micofenolat mofetil trebuie iniţiată în primele 5 zile după efectuarea
transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant cardiac este de 1,5 g, administrată de două
ori pe zi (doza zilnică de 3 g).
Copii şi adolescenţi: nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii
cu transplant cardiac.
Utilizarea la pacienţii cu transplant hepatic
Adulţi: în primele 4 zile după efectuarea transplantului hepatic trebuie administrat micofenolat mofetil
intravenos, iar administrarea orală de micofenolat mofetil trebuie iniţiată imediat ce poate fi tolerată.
Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi
(doza zilnică de 3 g).
Copii şi adolescenţi: nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii
cu transplant hepatic.
Utilizarea la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici La persoanele vârstnice sunt adecvate dozele recomandate de 1 g administrate de
două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal şi dozele de 1,5 g administrate de două ori pe zi la
pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic.
Insuficienţă renală Cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, la pacienţii cu
transplant renal şi cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare <25 ml•min-1•1,73 m-
2) utilizarea dozelor mai mari de 1 g, administrate de două ori pe zi trebuie evitată. De asemenea,
aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii care
prezintă întârziere postoperatorie a reluării funcţiei grefei renale (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile
date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi cu insuficienţă
renală cronică severă.
Insuficienţă hepatică severă.
La pacienţii cu transplant renal şi cu afecțiuni severe ale parenchimului hepatic nu sunt necesare
ajustări ale dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant
cardiac şi cu afecțiune severă a parenchimului hepatic.
Tratamentul în timpul episoadelor de rejet
Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului mofetil. Rejetul transplantului
renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; ca urmare, nu este necesară reducerea
dozelor sau întreruperea administrării micofenolat mofetil. Nu există argumente pentru ajustarea dozei
de micofenolat mofetil după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică
obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic.
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile date pentru tratamentul primului rejet de transplant sau a transplantului refractar la
pacienţii copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Măsuri obligatorii de precauţie înainte de manipularea sau administrarea medicamentului.
Întrucât micofenolatul de mofetil a demonstrat efecte teratogene la şobolani şi iepuri, comprimatele de
Mycofenolat mofetil nu trebuie sfărâmate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, acidul micofenolic sau la oricare dintre excipienții enumerați la
pct 6.1.
S-au observat reacţii de hipersensibilitate la micofenolat mofetil (vezi pct. 4.8).
• Micofenolat mofetil nu trebuie utilizat de către femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează
metode de contracepţie cu eficacitate ridicată (vezi pct. 4.6).
• Tratamentul cu Micofenolat mofetil nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără
prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării
neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).
• Micofenolat mofetil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există
un alt tratament adecvat pentru a preveni rejetul de transplant (vezi pct 4.6).
Micofenolat mofetil nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Neoplasme
Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând
micofenolat mofetil, prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame şi alte tumori maligne, mai ales la
nivel cutanat (vezi pct. 4.8). Riscul pare a fi legat mai degrabă de intensitatea şi durata imunosupresiei,
decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru reducerea la minim a
riscului de apariţie a neoplasmului cutanat, expunerea la lumina solară şi la radiaţiile ultraviolete (UV)
trebuie limitată prin purtarea de îmbrăcăminte protectoare şi prin utilizarea unei creme cu factor de
protecţie mare.
Infecţii
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, incluzând micofenolat mofetil prezintă risc crescut
de infecţii cu germeni oportunişti (bacterii, fungi, virusuri şi protozoare), infecţii letale şi sepsis (vezi
pct. 4.8). Astfel de infecţii includ reactivarea virală latentă, cum este reactivarea hepatitei B sau
hepatitei C şi infecţii cauzate de polyomavirus (nefropatia asociată virusului BK, leucoencefalopatia
multifocală progresivă LMP asociată virusului JC) Cazuri de hepatite datorate reactivării hepatitei B
sau hepatitei C au fost Sânge şi sistem imunitar raportate la pacienţii purtători trataţi cu medicamente
imunosupresoare . Aceste infecţii sunt deseori legate de doza totală mare de imunosupresoare şi pot
determina afecţiuni grave sau letale, pe care medicii trebuie să le ia în consideraţie în cadrul
diagnosticului diferenţial la pacienţii care urmează tratament cu medicamente imunosupresoare şi care
prezintă deteriorarea funcţiei renale sau simptome neurologice. Acidul micofenolic are un efect
citostatic asupra limfocitelor T şi B, ca urmare poate apărea o severitate crescută a infecției COVID-19
și trebuie luată în considerare la pacienți o abordare clinică adecvată.
Au fost raportate cazuri de hipogamaglobulinemie în asociere cu infecții recurente la pacienții cărora li
s-a administrat micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri
schimbarea micofenolatului mofetil cu un imunosupresor alternativ a dus aducerea valorilor serice IgG
la normal. Pacienților cărora li s-a administrat micofenolat mofetil la care apar infecții recurente
trebuie să li se măsoare imunoglobulinele serice. În cazurile relevante clinic, de
hipogamaglobulinemie sustinută, o acțiune clinică corespunzătoare trebuie să fie luată în considerare
ținându-se seama de efectele citostatice puternice pe care acidul micofenolic le are asupra limfocitelor
de tip T și B.
Au fost publicate rapoarte de bronșiectazii la adulți și copii care au utilizat micofenolat mofetil în
asociere cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri schimbarea micofenolatului mofetil cu
un alt imunosupresor a dus la o îmbunătățire a simptomelor respiratorii. Riscul de bronșiectazie poate
fi legat de hipogamaglobulinemie sau de un efect direct asupra plămânului. Au fost, de asemenea,
raportate cazuri izolate de afecțiuni pulmonare interstițiale și fibroză pulmonară, dintre care unele au
fost letale (vezi pct 4.8). Se recomandă ca pacienții care dezvoltă simptome pulmonare persistente,
cum sunt tuse și dispnee, să fie evaluați.
Sânge şi sistem imunitar
Pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia neutropeniei,
care poate fi legată de administrarea micofenolat mofetil, de medicamentele administrate concomitent,
de infecţiile virale sau de oricare asociere a acestor cauze. La pacienţii care utilizează micofenolat
mofetil hemoleucograma trebuie efectuată săptamânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua şi a
treia lună de tratament, apoi lunar până la sfârşitul primului an de tratament. Dacă apare neutropenia
(numărul absolut de neutrofile <1,3 x 103/µl), poate fi adecvată întreruperea temporară sau definitivă a
tratamentului cu micofenolat mofetil.
Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil în
asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul prin care micofenolatul de mofetil a indus AEP este
necunoscut. AEP poate fi tratată prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu micofenolat
mofetil. La primitorii de transplant, modificări ale tratamentului cu micofenolat mofetil pot fi efectuate
numai sub atentă supraveghere, pentru a reduce la minim riscul de rejet al grefei (vezi pct. 4.8).
Pacienţii cărora li se administrează micofenolat mofetil trebuie instruiţi să raporteze imediat orice
semn de infecţie, echimoză sau sângerare neaşteptată sau orice altă manifestare a deprimării măduvei
osoase.
Pacienţii trebuie atenţionaţi că în timpul tratamentului cu micofenolat mofetil vaccinările pot fi mai
puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.5).
Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii curanţi trebuie să respecte recomandările din
ghidurile naţionale privind vaccinarea împotriva gripei.
Tract gastro-intestinal
Administrarea de micofenolat mofetil a fost asociată cu o incidenţă crescută a evenimentelor adverse
la nivelul aparatului digestiv, incluzând cazurile rare de ulceraţie, hemoragie sau perforaţie la nivelul
tractului gastrointestinal, utilizarea trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni active grave
ale sistemului digestiv.
Micofenolatul mofetil este un inhibitor al IMFDH (inozin monofosfat dehidrogenaza). Ca urmare,
trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar de hipoxantin-guanin-
fosforiboziltransferază (HGFRT), cum sunt cei cu sindrom Lesch-Nyhan şi Kelley-Seegmiller.
Interacţiuni
Se recomandă prudenţă atunci când se schimbă terapia asociată, de la scheme de tratament care conţin
imunosupresoare, care interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, de exemplu ciclosporină, la
altele care nu au acest efect, de exemplu tacrolimus, sirolimus, belatacept sau invers, întrucât aceasta
poate determina modificări ale expunerii la AMF. Medicamentele din alte clase de medicamente care
interferează cu ciclul enterohepatic al AMF, (de exemplu, colestiramină, antibiotice) trebuie utilizate
cu prudenţă, din cauza potenţialului acestora de a reduce nivelurile plasmatice şi eficacitatea
micofenolat mofetil (vezi şi pct. 4.5). Monitorizarea terapeutică a AMF poate fi indicată atunci când se
schimbă terapia asociată (de exemplu, de la ciclosporină la tacrolimus sau viceversa) sau pentru a
asigura o imunosupresie adecvată la pacienţii cu risc imunologic ridicat (de exemplu, risc al rejetului,
tratament cu antibiotice, adăugarea sau eliminarea unui medicament cu care interacţionează).
Se recomandă ca administrarea de micofenolat mofetil nu trebuie să fie efectuată concomitent cu cea a
azatioprinei, deoarece nu s-a studiat administrarea unei astfel de asocieri.
Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu în cazul administrării micofenolatului mofetil în asociere cu
sirolimus (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc crescut de reacţii adverse, cum sunt anumite infecţii (inclusiv
boală tisulară invazivă determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro-intestinale şi
edem pulmonar, comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.8).
Efecte teratogene
Micofenolatul de mofetil este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om. Au fost raportate
cazuri de avort spontan (cu o rată de 45%-49%) şi de malformaţii congenitale (cu o rată estimată de
23%- 27%) după expunerea la micofenolatul de mofetil în timpul sarcinii. Prin urmare, micofenolat
mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există alte tratamente
alternative adecvate pentru a preveni rejetul de transplant. Pacienţii de sex feminin cu potenţial fertil
trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscuri şi trebuie să respecte recomandările de
la pct. 4.6 (de exemplu, metode contraceptive, teste de sarcină) înainte, în timpul şi după tratamentul
cu micofenolat mofetil. Medicii trebuie să se asigure că femeile care utilizează micofenolat de mofetil
înţeleg riscul de afectare a fătului şi sunt informaţi cu privire la necesitatea de a utiliza măsuri
contraceptive eficiente şi de a solicita imediat consult medical dacă există riscul apariţiei unei sarcini.
Contracepţie (vezi pct. 4.6)
Datorită unor dovezi clinice solide care demonstrează un risc mare de avort şi
malformaţii congenitale atunci când micofenolatul de mofetil este utilizat în timpul sarcinii,
trebuie depuse toate eforturile pentru evitarea unei sarcini în timpul tratamentului .Ca urmare femeile
aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3)
înainte de începerea tratamentului cu micofenolat mofetil, în timpul şi timp de 6 săptămâni după
încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa Este de
preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare pentru a reduce
potenţialul unui eşec contraceptiv şi a unei sarcini nedorite
Pentru sfaturi privind contracepţia la bărbaţi, vezi pct. 4.6.
Materiale educaționale
Pentru a ajuta pacienții în evitarea expunerii fetale la micofenolat și pentru a furniza informații
suplimentare suplimentare privind siguranța, deținătorul Autorizației de punere pe piață va oferi
materiale educaționale profesioniștilor din domeniul sănătății. Materialele educaționale vor consolida
avertismentele cu privire la teratogenitatea micofenolatului, vor oferi sfaturi despre contracepție
înainte de începerea terapiei și îndrumări privind necesitatea testării sarcinii. Informațiile complete ale
pacienților despre riscul teratogen și măsurile de prevenire a sarcinii trebuie să fie furnizate de către
medic femeilor care pot avea copii și, după caz, pacienților de sex masculin.
Precauţii suplimentare
Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după
întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze
spermă în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 90 de zile după întreruperea tratamentului cu
micofenolat de mofetil.
Excipienţi
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Aciclovir
S-au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului atunci când micofenolatul mofetil a
fost administrat în asociere cu aciclovir, comparativ cu cele observate în cazul administrării
aciclovirului în monoterapie. Modificările farmacocineticii GAMF (glucuronoconjugatul fenolic al
AMF) au fost minime (creşterea cu 8% a concentraţiei plasmatice a GAMF) şi nu sunt considerate
semnificative clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale GAMF, precum şi cele ale aciclovirului,
sunt crescute în caz de insuficienţă renală, există posibilitatea ca micofenolatul mofetil şi aciclovirul
sau precursorii acestuia, de exemplu valaciclovirul, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi, ca
urmare, să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente.
Antiacide şi inhibitori ai pompei de protoni (IPP)
Atunci când au fost administrate concomitent cu micofenolat mofetil antiacide, cum sunt hidroxizii de
magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la
AMF. Nu au fost observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau
ratelor de pierdere a grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil , cărora li se administrează IPP,
faţă de pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil , cărora nu li se administrează IPP. Aceste date permit
extrapolarea acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când micofenolat mofetil a fost
administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu, scăderea expunerii a fost considerabil
mai mică decât atunci când micofenolat mofetil a fost administrat concomitent cu IPP.
Medicamente care interferează cu recircularea enterohepatică (de exemplu, colestiramină,ciclosporină
A, antibiotice)
Medicamentele care interferează cu recircularea enterohepatică trebuie administrate cu precauţie, din
cauza potenţialului acestora de a reduce eficacitatea micofenolat mofetil.
Colestiramină
După administrarea unei doze unice de 1,5 g de micofenolat mofetil la voluntarii sănătoşi trataţi
anterior cu 4 g colestiramină de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat scăderea cu 40% a ASC a
AMF (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, din cauza
posibilităţii de scădere a eficacităţii micofenolatului mofetil.
Ciclosporină A
Parametrii farmacocinetici ai ciclosporinei A (CsA) nu sunt influenţaţi de către micofenolatul mofetil.
În contrast, dacă tratamentul asociat cu CsA este oprit, se anticipează creşterea cu aproximativ 30% a
ASC a AMF. CsA interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, ducând la scăderea cu 30-50% a
expunerii la AMF la pacienţii cu transplant renal trataţi cu micofenolat de mofetil şi CsA, comparativ
cu pacienţii cărora li se administrează sirolimus sau belatacept şi doze similare de micofenolat de
mofetil (vezi şi pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificări ale expunerii la AMF atunci când se
decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu interferă cu circuitul
enterohepatic al AMF.
Antibioticele care elimină bacteria ce produce β-glucuronidaza în intestine (de exemplu,
aminoglicozide, cefalosporine, fluorochinolone şi peniciline din clasele de antibiotice) pot interfera cu
recircularea enterohepatică a AMFG /AMF, ducând astfel la o reducere a expunerii sistemice a AMF.
Sunt disponibile informaţii referitoare la următoarele antibiotice:
Ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic
La pacienţii cu transplant renal au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor
plasmatice ale AMF minime, înregistrate înaintea administrării dozei, în zilele imediat următoare
iniţierii tratamentului oral cu ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect a avut
tendinţa de a se diminua pe parcursul perioadei de administrare a antibioticului şi a dispărut în câteva
zile de la încetarea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentraţiilor minime, înregistrate
înaintea administrării dozei, poate să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale la AMF. De
aceea, o modificare a dozei de micofenolat mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa
evidenţierii clinice a disfuncţiei grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuată monitorizare clinică atentă
în timpul administrării asociate şi imediat după tratamentul antibiotic.
Norfloxacină şi metronidazol
La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci când micofenolat mofetil a
fost administrat în asociere cu norfloxacină sau, separat, cu metronidazol. Cu toate acestea, asocierea
norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, după o singură doză de
micofenolat mofetil.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF.
Medicamente care afectează glucuronidarea (de exemplu, isavuconazol, telmisartan)
Administrarea concomitentă a AMF cu medicamente care afectează glucuronidarea poate modifica
expunerea AMF. Ca urmare, se recomandă preacuţie, atunci când se administrează aceste
medicamente concomitent cu micofenolat mofetil.
Isavuconazol
A fost observată o creştere a expunerii AMF (ASC0-∞)cu 35% în cazul administrării concomitente cu
isavuconazol.
Telmisartan
Administrarea concomitentă a telmisartan şi micofenolat de mofetil a determinat o reducere de
aproximativ 30% aconcentraţiilor AMF. Telmisartan modifică eliminarea AMF prin amplificarea
expresiei PPAR gama(receptorul gama activat al proliferării peroxizomale), care la rândul său duce la
creşterea şi activităţii uridin difosfatglucuroniltransferazei izoforma 1A9 (UGT1A9). Comparând
ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a grefei sau profilul reacţiilor adverse la pacienţii trataţi
cu micofenolat de mofetil cu şi fără medicaţie concomitentă cu telmisartan, nu s-au observat
consecinţe clinice ale interacţiunilor medicamentoase farmacocinetice.
Ganciclovir
Pe baza rezultatelor unui studiu cu administrare de doză unică, în care s-au utilizat dozele orale
recomandate de micofenolat în asociere cu ganciclovir, IV, şi cunoscând efectele insuficienţei renale
asupra profilului farmacocinetic al micofenolatului mofetil (vezi pct. 4.2) şi asupra farmacocineticii
ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea în asociere a acestor medicamente (care intră în
competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale GAMF şi ale ganciclovirului. Nu se anticipează modificări importante ale
farmacocineticii AMF şi nu sunt necesare ajustări ale dozelor de micofenolat mofetil. La pacienţii cu
insuficienţă renală cărora li se administrează concomitent micofenolat mofetil şi ganciclovir sau
precursorii acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir,
iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Contraceptive orale
Farmacocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost influenţate într-un grad relevant
din punct de vedere clinic de administrarea concomitentă a micofenolatului mofetil (vezi şi pct. 5.2).
Rifampicină
La pacienţii care nu utilizează şi ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat mofetil şi
rifampicină a determinat scăderea expunerii la AMF (ASC ) cu 18% până la 70%. Se recomandă
0-12 ore
monitorizarea expunerii la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat mofetil, pentru
menţinerea eficacităţii clinice în cazul administrării concomitente de rifampicină.
Sevelamer
S-au observat scăderi ale C şi ASC ale AMF cu 30% şi, respectiv 25%, atunci când
max 0-12 ore
micofenolatul mofetil a fost administrat în asociere cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică (adică
rejetul grefei). Cu toate acestea, se recomandă administrarea micofenolat mofetil cu cel puţin o oră
înainte de sau la trei ore după administrarea sevelamer, pentru a reduce la minim impactul asupra
absorbţiei AMF. Nu există date privind administrarea micofenolat de mofetil în asociere cu alţi
chelatori de fosfaţi, alţii decât sevelamer.
Tacrolimus
La pacienţii cu transplant hepatic la care s-a iniţiat tratamentul cu micofenolat mofetil şi tacrolimus,
ASC şi C ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului mofetil, nu au fost semnificativ influenţate
max
prin administrarea concomitentă de tacrolimus. În contrast, s-a observat o creştere cu aproximativ 20%
a ASC a tacrolimus când au fost administrate doze multiple de micofenolat mofetil (1,5 g de două ori
pe zi) la pacienţii cu transplant hepatic cărora li s-a administrat tacrolimus. Cu toate acestea, la
pacienţii cu transplant renal concentraţiile plasmatice de tacrolimus nu par să fie influenţate de
administrarea de micofenolat mofetil (vezi şi pct. 4.4).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinurile cu virusuri vii nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imunitar deficitar. Răspunsul
imun la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi şi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Alte posibile interacţiuni
Administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil la maimuţă a determinat
creşterea de 3 ori a ASC a AMFG. Astfel, alte substanţe care sunt eliminate prin secreţie tubulară
renală ar putea intra în competiţie cu AMFG şi, prin aceasta, ar putea determina creşterea concentraţiei
plasmatice a AMFG sau a altor substanţe eliminate prin secreţie tubulară.
4.6 Fertilitatea,-sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârstă fertilă
Trebuie evitată apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu micofenolat. De aceea, femeile aflate
la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3) înainte
de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, în timpul şi o perioadă de 6 săptămâni după
încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa. Este
de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare.
Sarcina
Micofenolat de mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt
tratament adecvat disponibil pentru a preveni rejetul de transplant. Tratamentul nu trebuie iniţiat la
femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a
exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct 4.3).
Pacienţii de sex feminin aflaţi la vârsta fertilă trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la
riscul crescut de avort spontan şi de malformaţii congenitale şi trebuie consiliaţi cu privire la
prevenirea şi planificarea sarcinii
Înainte de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să
prezinte două teste de sarcină din sânge sau din urină, cu o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml,
pentru a exclude expunerea neintenţionată a embrionului la micofenolat de mofetil. Se recomandă ca
al doilea test să fie efectuat la interval de 8 – 10 zile după primul . În cazul transplanturilor provenite
de la donatori decedaţi, dacă nu este posibilă efectuarea a două teste cu 8 – 10 zile înainte de începerea
tratamentului (din cauza momentului disponibilităţii organului de transplant), un test de sarcină trebuie
efectuat imediat înainte de începerea tratamentului şi un alt test 8 – 10 zile mai târziu Testele de
sarcină trebuie repetate după cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, după ce este
raportat un decalaj în utilizarea contracepţiei).
Rezultatele tuturor testelor de sarcină trebuie discutate cu pacienta. Pacientele trebuie instruite să se
adreseze imediat medicului lor dacă rămân gravide.
Micofenolatul de mofetil este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om, prezentând risc
crescut de avorturi spontane şi malformaţii congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii;
• S-au raportat cazuri de avorturi spontane la 45 – 49% dintre femeile gravide expuse la
micofenolat mofetil, comparativ cu o rată raportată cu valori cuprinse între 12 şi 33% la
pacientele cu transplant de organe solide tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat
mofetil.
• Pe baza raportărilor din literatura de specialitate, cazurile de malformaţii congenitale au apărut
la 23 – 27% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost expuse la micofenolat de mofetil în
timpul sarcinii (comparativ cu 2 până la 3% dintre nou-născuţii vii din întreaga populaţie şi cu
4 până la 5% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost tratate cu alte imunosupresoare
decât micofenolat de mofetil după un transplant de organ).
În perioada ulterioară punerii pe piaţă s-au observat malformaţii congenitale, inclusiv raportări de
malformaţii congenitale multiple la copiii pacientelor expuse în timpul sarcinii la micofenolat de
mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Următoarele malformaţii congenitale au fost raportate cel
mai frecvent:
• Anomalii ale urechii (de exemplu, anomalii de formare sau absenţa urechii externe),
atrezie a canalului auditiv extern (urechea medie);
• Malformaţii faciale, cum sunt cheiloschizis, palatoschizis, micrognaţie şi hipertelorism orbital;
• Anomalii ale ochiului (de exemplu, colobom);
• Afecţiuni cardiace congenitale, cum sunt defecte de sept atrial şi ventricular;
• Malformaţii ale degetelor (de exemplu, polidactilie, sindactilie);
• Malformaţii traheo-esofagiene (de exemplu, atrezie esofagiană);
• Malformaţii ale sistemului nervos, cum este spina bifida.
• Anomalii renale
In plus, au existat raportări izolate ale următoarelor malformatii:
• microftalmia;
• chist de plex coroid congenital;
• septum pellucidum agenesis;
• agenezia nervului olfactiv
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Alăptare
Datele limitate demonstrează că, acidul micofenolic se excretă în laptele uman. Din cauza
potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate de acidul
micofenolic, administrarea Micofenolat mofetil Stada este contraindicată la femeile care alăptează
(vezi pct. 4.3).
Bărbaţi
Dovezile clinice limitate nu evidenţiază existenţa unui risc crescut de malformaţii congenitale
sau avort în urma expunerii pe cale paternă la micofenolat.
AMF este un teratogen puternic. AMF poate fi prezent în spermă. Pe baza dazelor de la
animale, calculele privind cantitatea care ar putea fi transferată la femeie sugerează că s-ar
transmite într-o proporţie prea mică pentru a avea vreun efect probabil. Studiile efectuate la
animale au evidenţiat că, micofenolatul este genotoxic la concentraţii care depăşesc doar cu
puţin nivelurile de expunere terapeutică la om, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra
celulelor din spermă nu poate fi exclus complet.
Ca urmare, se recomandă următoarele măsuri de precauţie: utilizarea de către pacienţii de sex
masculin activi din punct de vedere sexual sau de către partenerele acestora a unei metode de
contracepţie sigure pe durata tratamentului pacientului de sex masculin şi timp de cel puţin 90
de zile după încetarea administrării micofenolatului de mofetil. Pacienţii de sex masculin cu
potenţial fertil trebuie informaţi despre aceasta şi să discute cu personal calificat din domeniul
sănătăţii cu privire la potenţialele riscuri de a deveni taţi.
Fertilitatea
Micofenolatul de mofetil nu a avut efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi în cazul administrării
orale de doze de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost
de 2 – 3 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice
recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,3 – 2 ori mai mare decât expunerea clinică
realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac.
Într-un studiu asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan,
administrarea orală de doze de 4,5 mg/kg şi zi a determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie
şi hidrocefalie) la prima generaţie de urmaşi, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în
cazul administrării acestei doze a reprezentat aproximativ 0,5 ori din expunerea clinică realizată în
cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi aproximativ
0,3 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la
pacienţii cu transplant cardiac. La următoarea generaţie sau la femele nu s-a evidenţiat niciun efect
asupra parametrilor fertilităţii sau reproducerii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Micofenolat mofetil are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Micofenolat mofetil poate cauza somnolenţă, confuzie, ameţeală, tremor sau hipotensiune arterială,
prin urmare, se recomandă precauţie pacienţilor atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Diareea (până la 52,6%), leucopenia (până la 45,8%), infecțiile bacteriene (până la 39,9%) şi
vărsăturile (până la 39,1%) au fost printre cele mai frecvente reacţii adverse şi/sau grave asociate
asociate administrării micofenolatului mofetil în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi .Există de
asemenea, dovezi privind o frecvenţă mai mare de apariţie a anumitor tipuri de infecţii (vezi pct. 4.4).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Reacțiile adverse din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, clasificate pe aparate,
sisteme și organe (ASO) și în funcție de convenţia MedDRA, împreună cu frecvenţele lor, sunt
prezentate în Tabelul 1. Categoria de frecvenţă corespunzătoare pentru fiecare reacţie adversă se
bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin
frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și <1>
Din cauza diferenţelor mari observate în frecvenţa anumitor reacţii adverse în cazul indicaţiilor de
transplant diferite, frecvenţa este prezentată separat pentru pacienţii cu transplant renal, hepatic şi
cardiac.
Tabelul 1 Reacţii adverse
Reacţia adversă (MedDRA) Transplant Transplant Transplant
Aparate, sisteme şi organe renal hepatic cardiac
Frecvenţă Frecvenţă Frecvenţă
Infecţii şi infestări
Infecţii bacteriene Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Infecţii fungice Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Infecţii cu protozoare Mai puţin Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Infecţii virale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Neoplasm benign cutanat Frecvente Frecvente Frecvente
Limfom Mai puţin Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Tulburare limfoproliferativă Mai puţin Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Neoplasm Frecvente Frecvente Frecvente
Cancer cutanat Frecvente Mai puţin Frecvente
frecvente
Reacţia adversă (MedDRA) Transplant Transplant Transplant
Aparate, sisteme şi organe renal hepatic cardiac
Frecvenţă Frecvenţă Frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Aplazie eritrocitară pură Mai puţin Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Insuficienţă a măduvei osoase Mai puţin Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Echimoză Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Leucocitoză Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Leucopenie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Pancitopenie Frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Pseudolimfom Mai puţin Mai puţin Frecvente
frecvente frecvente
Trombocitopenie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Acidoză Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Hipercolesterolemie Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente
Hiperglicemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hiperkaliemia Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hiperlipidemie Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Hipocalcemie Frecvente Foarte frecvente Frecvente
Hipopotasemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hipomagneziemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hipofosfatemie Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente
Hiperuricemie Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Gută Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Scădere în greutate Frecvente Frecvente Frecvente
Tulburări psihice
Stare confuzională Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Depresie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Insomnie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Agitație Mai puţin Frecvente Foarte frecvente
frecvente
Anxietate Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Gândire anormală Mai puţin Frecvente Frecvente
frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeală Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Cefalee Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hipertonie Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Parestezie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Somnolenţă Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Tremor Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Convulsii Frecvente Frecvente Frecvente
Reacţia adversă (MedDRA) Transplant Transplant Transplant
Aparate, sisteme şi organe renal hepatic cardiac
Frecvenţă Frecvenţă Frecvenţă
Disgeuzie Mai puţin Mai puţin Frecvente
frecvente frecvente
Tulburări cardiace
Tahicardie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Tulburări vasculare
Hipertensiune arterială Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hipotensiune arterială Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Limfocel Mai puţin Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Tromboză venoasă Frecvente Frecvente Frecvente
Vasodilataţie Frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Bronşiectazie Mai puţin Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Tuse Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Dispnee Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Boală pulmonară interstiţială Mai puţin Foarte rare Foarte rare
frecvente
Efuziuni pleurale Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Fibroză pulmonară Foarte rare Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Tulburări gastro-intestinale
Distensie abdominală Frecvente Foarte frecvente Frecvente
Durere abdominală Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Colită Frecvente Frecvente Frecvente
Constipaţie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Scădere a poftei de mâncare Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Diaree Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Dispepsie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Esofagită Frecvente Frecvente Frecvente
Eructații Mai puţin Mai puţin Frecvente
frecvente frecvente
Flatulenţă Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Gastrită Frecvente Frecvente Frecvente
Hemoragie gastrointestinală Frecvente Frecvente Frecvente
Ulcer gastrointestinal Frecvente Frecvente Frecvente
Hiperplazie gingivală Frecvente Frecvente Frecvente
Ileus Frecvente Frecvente Frecvente
Ulcerații bucale Frecvente Frecvente Frecvente
Greaţă Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Pancreatită Mai puţin Frecvente Mai puţin
frecvente frecvente
Reacţia adversă (MedDRA) Transplant Transplant Transplant
Aparate, sisteme şi organe renal hepatic cardiac
Frecvenţă Frecvenţă Frecvenţă
Stomatită Frecvente Frecvente Frecvente
Vărsături Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate Mai puţin Frecvente Frecvente
frecvente
Hipogamaglobulinemie Mai puţin Foarte rare Foarte rare
frecvente
Tulburări hepatobiliare
Creşterea concentraţiei plasmatice a Frecvente Frecvente Frecvente
fosfatazei alcaline
Creşterea concentraţiei plasmatice a Frecvente Mai puţin Foarte frecvente
lactat-dehidrogenazei frecvente
Creşterea concentraţiilor plasmatice Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
ale enzimelor hepatice
Hepatită Frecvente Foarte frecvente Mai puţin
frecvente
Hiperbilirubinemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Icter Mai puţin Frecvente Frecvente
frecvente
Tulburări cutanate și ale țesutului subcutanat
Acnee Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Alopecie Frecvente Frecvente Frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hipertrofie cutanată Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Artralgie Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Slăbiciune musculară Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Tulburări renale și ale căilor urinare
Hipercreatininemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Creşterea concentraţiei de uree din Mai puţin Foarte frecvente Foarte frecvente
sânge frecvente
Hematurie Foarte frecvente Frecvente Frecvente
Insuficiență renală Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Astenia Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Frisoane Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Edem Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hernie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Indispoziţie Frecvente Frecvente Frecvente
Durere Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Febră Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Sindromul inflamator acut Mai puţin Mai puţin Mai puţin
asociat inhibitorilor sintezei frecvente frecvente frecvente
de novo a purinei
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Tumori maligne
Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând
micofenolat mofetil prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame şi alte tumori maligne, mai ales la
nivel cutanat (vezi pct. 4.4). Datele privind siguranţa administrării pe o perioadă de 3 ani la pacienţii
cu transplant renal şi la cei cu transplant cardiac, nu au evidenţiat modificări neaşteptate ale incidenţei
tumorilor maligne, comparativ cu datele obţinute într-o perioadă de 1 an. Pacienţii cu transplant
hepatic au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an, dar mai puţin de 3 ani.
Infecţii
Toţi pacienţii trataţi cu imunosupresoare prezintă risc crescut de apariţie de a face infecţii bacteriene,
virale şi fungice (unele dintre ele conducând la deces) inclusiv cele cauzate de agenţi oportunişti şi
reactivare virală latent. Riscul creşte odată cu încărcătura totală de imunosupresoare (vezi pct. 4.4).
Cele mai grave infecții au fost sepsis, peritonită, meningită, endocardită, tuberculoză și infecția cu
micobacterii atipice. Infecţiile cu germeni oportunişti apărute cel mai frecvent în cadrul studiilor
clinice efectuate la pacienţi cu transplant renal (date obţinute în cazul administrării dozei de 2 g),
cardiac şi hepatic, cărora li s-a administrat micofenolat mofetil (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte
imunosupresoare şi care au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an, au fost candidoze cutaneo-mucoase,
viremie/sindrom determinate de CMV şi infecţie cu Herpes simplex. Procentul pacienţilor cu viremie
cu citomegalovirus (CMV)/sindrom determinat de CMV a fost de 13,5%.
La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare incluzând micofenolat mofetil, au fost raportate
cazuri de nefropatie asociată virusului BK şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
asociată virusului JC.
Tulburări hematologice şi limfatice
Citopeniile, inclusiv leucopenia, anemia, trombocitopenia și pancitopenia, sunt riscuri cunoscute
asociate cu micofenolat mofetil și pot duce sau contribui la apariția unor infecții și hemoragii (vezi pct.
4.4). S-au raportat agranulocitoză și neutropenie, prin urmare, se recomandă monitorizarea regulată a
pacienților cărora li se administrează Micofenolat mofetil (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri de
anemie aplastică și insuficienţă a măduvei osoase la pacienții tratați cu micofenolat mofetil, unele
dintre acestea fiind letale.
Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil au fost observate cazuri izolate de morfologie anormală a
neutrofilelor, incluzând anomalia dobândită Pelger-Huet. Aceste modificări nu sunt associate cu
deteriorarea funcţiei neutrofilelor. În investigaţiile hematologice, aceste modificări pot sugera o
“deviere la stânga” a maturităţii neutrofilelor, care poate fi interpretată greşit ca un semn de infecţie la
pacienţii imunodeprimaţi cum sunt cei la care se administrează micofenolat mofetil.
Tulburări gastro-intestinale
Cele mai grave tulburări gastro-intestinale au fost ulcerația și hemoragia, care sunt riscuri cunoscute
asociate cu micofenolat mofetil. În studiile clinice pivot, s-au raportat frecvent ulcere bucale,
esofagiene, gastrice, duodenale și intestinale, complicate deseori cu hemoragii, precum și hematemeză,
melenă și forme hemoragice de gastrită și colită. Cele mai frecvente tulburări gastro-intestinale, însă,
au fost diareea, greața și vărsăturile. Investigațiile endoscopice la pacienții cu diaree asociată cu
micofenolat mofetil au indicat cazuri izolate de atrofie a vilozităților intestinale (vezi pct. 4.4).
Hipersensibilitate
S-au raportat reacţii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem şi reacţii anafilactice.
Sarcină, afecţiuni puerperale şi perinatale
S-au raportat cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat de mofetil, în principal în
primul trimestru, vezi pct. 4.6.
Afecţiuni congenitale
În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost observate malformaţii congenitale la copiii ai căror
mame au fost expuse în timpul sarcinii la terapia cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte
imunosupresoare, vezi pct. 4.6.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Au existat raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele
letale, la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Au fost, de
asemenea raportate cazuri de bronșiectazii la copii și adulți.
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipogamaglobulinemia a fost raportată la pacienții tratați cu micofenolat mofetil în asociere cu alte
imunosupresoare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
În timpul studiilor pivot s-a raportat foarte frecvent edemul, inclusiv edemul periferic, facial și scrotal.
De asemenea, s-au raportat foarte frecvent dureri musculoscheletice cum sunt mialgia și dureri de gât
și de spate.
În perioada ulterioară punerii pe piaţă a fost descris sindromul inflamator acut asociat
inhibitorilor sintezei de novo a purinei, ca o reacție proinflamatorie paradoxală asociată cu
micofenolat mofetil și acid micofenolic, caracterizat prin febră, artralgie, artrită, durere
musculară și valori crescute ale markerilor inflamatori. Rapoartele de caz din literatură au
arătat ameliorarea rapidă după întreruperea tratamentului cu acest medicament.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Tipul şi frecvenţa reacţiilor adverse raportate într-un studiu clinic, în care au fost recrutaţi 92 copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, cărora li s-a administrat pe cale orală micofenolat de
mofetil, în doză de 600 mg/m2 de două ori pe zi, au fost, în general, similare celor observate la
pacienţii adulţi cărora li s-a administrat 1 g micofenolat mofetil de două ori pe zi. Cu toate acestea,
următoarele reacţii adverse cauzate de tratament au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi, mai ales
la copiii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu cele apărute la adulţi: diaree, sepsis, leucopenie, anemie şi
infecţie.
Vârstnici
În general, pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse
cauzate de imunosupresie. Pacienţii vârstnici, cărora li se administrează micofenolat mofetil în cadrul
tratamentului imunosupresor asociat, pot prezenta un risc crescut de a face anumite infecţii (inclusiv
boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastrointestinale şi
edem pulmonar comparativ cu persoanele mai tinere.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected].
Website:www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Raportările de supradozaj cu micofenolat mofetil au provenit din studii clinice şi din experienţa de
după punerea pe piaţă. În multe dintre aceste cazuri de supradozaj nu au fost raportate evenimente
adverse. În acele cazuri de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, evenimentele se
încadrează în profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului.
Se anticipează ca un supradozajul cu micofenolat mofetil să determine deprimarea accentuată a
sistemului imunitar şi creşterea susceptibilităţii la infecţii, precum şi supresie medulară (vezi pct. 4.4).
În caz de apariţie a neutropeniei, administrarea de micofenolat mofetil trebuie întreruptă sau trebuie
redusă doza (vezi pct. 4.4).
Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităţi semnificative clinic de AMF sau GAMF.
Chelatorii acizilor biliari, cum este colestiramina, pot elimina AMF prin reducerea recirculării
enterohepatice a medicamentului (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA06.
Mecanism de acțiune
Micofenolatul mofetil este esterul 2-morfolinoetil al acidului micofenolic (AMF). AMF este un
inhibitor puternic, selectiv, necompetitiv şi reversibil al IMPDH şi, prin urmare, inhibă calea de
sinteză de novo a nucleotidului guanozină, fără încorporare în ADN. Deoarece proliferarea
limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor, în timp ce celelalte
tipuri de celule pot utiliza căi alternative, AMF are efecte citostatice mai puternice asupra limfocitelor
decât asupra altor celule.
În plus față de inhibarea IMPDH și deprivarea rezultată a limfocitelor, AMF influențează și punctele
de control celulare responsabile de programarea metabolică a limfocitelor. S-a demonstrat, folosind
celule umane T CD4+, că AMF mută activitățile transcripționale în limfocite dintr-o stare proliferativă
în procese catabolice relevante pentru metabolism și supraviețuire, conducând la o stare de anergie a
celulelor T, prin care celulele nu răspund la antigenul lor specific.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrare orală, micofenolatul mofetil este absorbit rapid şi în proporţie mare şi este
metabolizat complet presistemic la metabolitul său activ, AMF. Aşa cum o demostrează supresia
rejetului acut de grefă după efectuarea transplantului renal, activitatea imunosupresivă a
micofenolatului mofetil este corelată cu concentraţia plasmatică a AMF. Biodisponibilitatea medie a
micofenolatului mofetil administrat pe cale orală, estimată pe baza ASC a AMF este de 94%
comparativ cu cea estimată în cazul administrării intravenoase a micofenolatului mofetil. Alimentele
nu au avut niciun efect asupra gradului de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului mofetil când
acesta a fost administrat în doză de 1,5 g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal. Cu toate
acestea, C a AMF a scăzut cu 40% în prezenţa alimentelor.
max
Distribuție
Ca rezultat al recirculării enterohepatice, de regulă se observă creşteri secundare ale concentraţiei
plasmatice a AMF, la aproximativ 6-12 ore după administrare. Administrarea concomitentă a
colestiraminei (4 g de trei ori pe zi) determină o scădere a ASC a AMF de aproximativ 40%, indicând
existenţa unui circuit enterohepatic semnificativ.
În concentraţii plasmatice relevante clinic, AMF este legat în proporţie de 97% de albuminele
plasmatice.
În perioada imediat ulterioară transplantului (< 40 de zile după transplant), pacienţii cu transplant
renal, cardiac şi hepatic au prezentat valori ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai scăzute şi
valori ale Cmax cu aproximativ 40% mai scăzute decât după un interval mai îndelungat de la
transplant (la 3 – 6 luni după transplant).
Metabolizare
AMF este metabolizat, în principal, de glucuronil transferază (izoforma UGT1A9), formând
glucuronidul fenolic inactiv al AMF (AMFG). In vivo, AMFG este reconvertit înapoi la AMF liber pe
calea circuitului enterohepatic. Se formează, de asemenea, un compus acilglucuronoconjugat minor
(AcAMFG). AcAMFG este activ farmacologic şi se presupune că este responsabil de unele reacţii
adverse ale micofenolatului de mofetil (diaree, leucopenie).
Eliminare
O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină sub formă de AMF (<1% din doză). După
administrarea orală a micofenolatului mofetil marcat radioactiv, acesta se elimină complet; 93% din
doza administrată se regăseşte în urină şi 6% în materiile fecale. Majoritatea dozei administrate
(aproximativ 87%) este excretată în urină sub formă de GAMF.
La concentraţiile plasmatice întâlnite în clinică, AMF şi GAMF nu pot fi eliminate prin hemodializă.
Cu toate acestea, la concentraţii plasmatice mari ale GAMF (>100 µg/ml) sunt îndepărtate cantităţi
mici de GAMF.
Prin interferenţa cu circuitul enterohepatic al medicamentului, chelatorii de acizi biliari, cum este
colestiramina, reduc ASC a AMF (vezi pct. 4.9).
Distribuţia AMF depinde de diferiţi transportori. Polipeptidele transportoare de anioni organici
(OATP) şi proteina 2 asociată rezistenţei plurimedicamentoase (MRP2) sunt implicate în distribuţia
AMF; izoformele OATP, MRP2 şi proteina de rezistenţă la cancerul mamar (BRCP) sunt transportori
asociaţi cu excreţia biliară a derivaţilor glucuronoconjugaţi. Proteina 1 de rezistenţă
plurimedicamentoasă (MDR1) are de asemenea capacitatea de a transporta AMF, dar contribuţia sa
pare să fie limitată la procesul de absorbţie. La nivel renal, AMF şi metaboliţii acestuia interacţionează
puternic cu transportorii renali de anioni organici.
Reciclarea enterohepatică interferează cu determinarea exactă a parametrilor de distribuţie a AMF,
astfel încât pot fi indicate doar valorile aparente. La voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cu boli
autoimune au fost observate valori aproximative ale clearance-ului de 10,6 l/oră şi, respectiv, de 8,27
l/oră şi valori ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 17 ore. La pacienţii supuşi
transplantului, valorile medii ale clearance-ului au fost mai mari (interval 11,9-34,9 l/oră) şi timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt (5-11 ore), cu diferenţe minore între pacienţii cu
transplant renal, hepatic sau cardiac. Aceşti parametri ai eliminării plasmatice prezintă variaţii
interindividuale în funcţie de tipul medicamentelor imunosupresoare administrate concomitent,
intervalul de timp de la transplant, concentraţia plasmatică a albuminei şi funcţia renală. Aceşti factori
explică de ce, în cazul administrării micofenolat mofetil concomitent cu ciclosporină, se constată o
reducere a expunerii la micofenolat mofetil şi de ce concentraţiile plasmatice tind să crească în timp,
comparativ cu cele observate imediat după transplant.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Într-un studiu cu administrare de doză unică (6 subiecţi/grup), ASC medii ale AMF la subiecţii cu
insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare <25 ml•min-1•1,73 m-2) au fost cu 28-75%
mai mari comparativ cu valorile medii înregistrate la subiecţii sănătoşi sau la subiecţii cu grade mai
mici de insuficienţă renală. Cu toate acestea, valorile medii ale ASC ale GAMF după administrarea
unei doze unice au fost de 3–6 ori mai mari la subiecţii cu insuficienţă renală severă comparativ cu
subiecţii cu insuficienţă renală uşoară sau la subiecţii sănătoşi, în concordanţă cu eliminarea renală a
GAMF. Nu s-a studiat administrarea de doze repetate de micofenolat mofetil la pacienţii cu
insuficienţă renală cronică severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la
pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă.
Întârzierea reluarii funcţiei rinichiului transplantat
La pacienţii cu întârziere a reluării posttransplant a funcţiei rinichiului grefat, valorile medii ASC ale
AMF au fost comparabile cu cele observate la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei
0-12 ore
rinichiului transplantat. Valorile medii ASC ale GAMF au fost de 2 – 3 ori mai mari decât la
0-12 ore
pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. Este posibil să apară creşterea tranzitorie a
fracţiei libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei
rinichiului grefat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de micofenolat mofetil.
Insuficienţă hepatică
La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesele de glucuronoconjugare hepatică a AMF au fost relativ
neafectate de afecțiunea parenchimatoasă hepatică. Efectele afecțiunii hepatice asupra acestui proces
depind, probabil, de particularităţile acesteia. Cu toate acestea, afecțiunile hepatice cu afectare
predominant biliară, cum este ciroza biliară primitivă, pot avea un efect diferit.
Copii şi adolescenţi
Parametrii farmacocinetici au fost evaluaţi la 49 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18
ani) cu transplant renal, cărora li s-a administrat micofenolat mofetil în doză de 600 mg/m2 de două ori
pe zi. Această doză a determinat obţinerea unor valori ale ASC a AMF similare celor observate la
adulţii cu transplant renal cărora li s-a administrat micofenolat mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi
în perioada imediat următoare şi perioada tardivă posttransplant. Valorile ASC ale AMF în perioadele
precoce şi tardivă posttransplant au fost similare pentru toate grupele de vârstă.
Pacienţi vârstnici
Nu s-a constatat modificarea farmacocineticii micofenolatului mofetil și a metaboliților săi la pacienții
vârstnici (≥ 65 ani) comparativ cu pacienții mai tineri cărora li s-a efectuat transplant.
Pacienţi care utilizează contraceptive orale
Într-un studiu privind administrarea concomitentă de micofenolat mofetil (1 g de două ori pe zi) şi
contraceptive orale care conţin etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) şi levonorgestrel (0,05 mg
până la 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) sau gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei
fără transplant (care nu au fost tratate cu un alt medicament imunosupresor), timp de 3 cicluri
menstruale consecutive, s-a demonstrat că nu există nicio influenţă relevantă clinic a micofenolatului
mofetil asupra suprimării ovulaţiei de către contraceptivele orale. Concentraţiile plasmatice de hormon
luteinizant (LH), hormon foliculostimulant (FSH) şi progesteron nu au fost influenţate semnificativ.
Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost afectată într-un grad relevant din punct de vedere
clinic de administrarea în asociere a micofenolat mofetil (vezi de asemenea, pct. 4.5).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În modelele experimentale, micofenolatul mofetil nu s-a dovedit a fi carcinogen. Cea mai mare doză
testată în studiile privind carcinogenitatea la animale a determinat o expunere sistemică (ASC sau
C ) de 2 – 3 ori mai mare decât cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării în
max
clinică a dozei recomandate de 2 g pe zi şi de 1,3 – 2 ori mai mare (ASC sau C ) decât cea observată
max
la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării dozei clinice recomandate de 3 g pe zi.
Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor
de la nivelul măduvei hematogene la şoarece) au demonstrat potenţialul micofenolatului mofetil de a
produce aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de mecanismul de acţiune farmacodinamic
adică inhibarea sintezei nucleotidelor în celulele susceptibile. Alte teste in vitro pentru detectarea
mutaţiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică.
În studiile privind teratogenitatea efectuate la şobolan şi iepure, resorbţiile şi malformaţiile fetale au
apărut la şobolan în cazul administrării dozei de 6 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie,
agnaţie şi hidrocefalie), iar la iepure în cazul administrării dozei de 90 mg/kg şi zi (malformaţiile
incluzând anomalii cardiovasculare şi renale, cum sunt cord ectopic, rinichi ectopici şi hernie
diafragmatică şi ombilicală), în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării
acestor doze este aproximativ echivalentă sau mai mică decât de 0,5 ori expunerea realizată în cazul
administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de aproximtiv
de 0,3 ori expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu
transplant cardiac (3 g pe zi) (vezi pct. 4.6).
Sistemele hematopoietic şi limfatic au fost principalele sisteme afectate în studiile privind toxicitatea
efectuate cu micofenolat mofetil la şobolan, şoarece, câine şi maimuţă. Aceste efecte au apărut la
nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică în cazul administrării
dozei de 2 g pe zi, recomandată la pacienţii cu transplant renal. Efectele gastrointestinale au fost
observate la câine, la nivele de expunere echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în
cazul administrării dozelor recomandate. Efectele gastrointestinale şi renale apărute ca urmare a
deshidratării au fost observate, de asemenea, la maimuţă, în cazul administrării celor mai mari doze
(nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică). Profilul de toxicitate
nonclinică al micofenolatului mofetil pare să fie în concordanţă cu evenimentele adverse observate în
studiile clinice efectuate la om, care oferă acum date de siguranţă cu relevanţă mai mare pentru
pacienţi (vezi pct.4.8).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină PH 112
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu colloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Opadry Purple 20B50135IH compus din
Hipromeloză 3cP
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Hipromeloză 50cP
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere: 3 ani.
Flacoane din PEÎD: 3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVdC/Aluminiu: 50, 150 și 250 comprimate filmate..
Flacoane din PEÎD: 50 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Deoarece micofenolatul mofetil a determinat efecte teratogene la şobolani şi iepuri, comprimatele de
Micofenolat mofetil Stada 500 mg nu trebuie sfărâmate. Orice produs neutilizat sau material rezidual
trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM S.R.L.
Calea Torontalului, km. 6
300633 Timisoara
România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7889/2015/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Dată Reînnoire Autorizație – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2025