Prospect Micofenolat mofetil Sandoz 500 mg comprimate filmate
Producator: Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Clasa ATC: medicamente imunosupresoare, imunosupresoare selective; codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4404/2012/01-08 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Micofenolat mofetil Sandoz 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine micofenolat de mofetil 500 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține sodiu 0,083 mmol (1,90 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, de culoarea lavandei, cu ambele suprafeţe plane.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Micofenolat mofetil Sandoz este indicat în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi pentru profilaxia
rejetului acut de grefă, la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen renal, cardiac sau hepatic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat şi continuat de către medici specialişti, cu
experienţă în efectuarea transplanturilor.
Doze
Utilizarea în transplantul renal
Adulţi
Tratamentul oral cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat în primele 72 de ore după efectuarea
transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este 1 g administrată de două ori pe zi
(doză zilnică de 2 g).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani)
Doza recomandată de micofenolat de mofetil este de 600 mg/m2, administrată oral de două ori pe zi
(până la maxim 2 g pe zi). Micofenolat mofetil Sandoz trebuie prescris numai la pacienţii cu o
suprafaţă corporală mai mare de 1,5 m2, în doză de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică 2 g). Deoarece
unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8),
comparativ cu adulţii, poate fi necesară reducerea temporară a dozei sau întreruperea administrării
medicamentului; pentru aceasta trebuie să luaţi în considerare factorii clinici relevanţi incluzând
severitatea reacţiei adverse.
Copii (< 2 ani)
Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea administrării la copii cu vârsta sub 2 ani. Acestea
sunt insuficiente pentru a formula recomandări privind administrarea dozelor şi, ca urmare, nu este
recomandată utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă.
Utilizarea în transplantul cardiac
Adulţi
Tratamentul oral cu micofenolat de mofetil trebuie iniţiat în primele 5 zile după efectuarea
transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant cardiac este 1,5 g, administrată de două ori
pe zi (3 g doză zilnică).
Copii și adolescenți
Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant
cardiac.
Utilizarea în transplantul hepatic
Adulţi
Administrarea intravenoasă a micofenolatului de mofetil trebuie efectuată în primele 4 zile după
efectuarea transplantului hepatic, iar administrarea orală de micofenolat de mofetil trebuie iniţiată
imediat ce aceasta poate fi tolerată. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic este 1,5
g, administrată de două ori pe zi (3 g doză zilnică).
Copii și adolescenți
Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant
hepatic.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Doza recomandată vârstnicilor este de 1 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant
renal şi de 1,5 g administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic.
Insuficienţa renală
La pacienţii cu transplant renal şi insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25
ml/min/1,73 m2), cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, trebuie evitată
utilizarea dozelor mai mari de 1 g administrate de două ori pe zi. De asemenea, aceşti pacienţi trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii care prezintă postoperator întârzierea reluării funcţiei
grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu
transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă.
Insuficienţa hepatică severă
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu transplant renal cu afectare severă a parenchimului
hepatic. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac și
afectare severă a parenchimului hepatic.
Tratamentul în timpul episoadelor de rejet
Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului
renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; nu este necesară reducerea dozei sau
întreruperea administrării Micofenolat mofetil Sandoz. Nu există argumente pentru ajustarea dozei de
Micofenolat mofetil Sandoz după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de
farmacocinetică, obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic.
Copii și adolescenți
Nu sunt disponibile date cu privire la tratamentului rejetului primar sau refractar de organ, la copiii și
adolescenții cu transplant.
Mod de administrare
Administrare orală.
Precauții care trebuie luate în considerare înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Deoarece micofenolatul de mofetil a demonstrat efecte teratogene la șobolan și iepure, comprimatele
de Micofenolat mofetil Sandoz nu trebuie zdrobite.
4.3 Contraindicaţii
• Micofenolatul de mofetil nu trebuie administrat pacienților cu hipersensibilitate la micofenolatul
de mofetil, acidul micofenolic sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Au fost
observate reacții de hipersensibilitate la micofenolatul de mofetil (vezi pct. 4.8).
• Micofenolatul de mofetil nu trebuie administrat la femeile fertile care nu utilizează măsuri
contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).
• Pentru a preveni utilizarea neintenționată în timpul sarcinii, tratamentul cu micofenolat de
mofetil nu trebuie inițiat la femeile fertile fără a efectua un test de sarcină (vezi pct. 4.6).
• Micofenolatul de mofetil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care nu
există un tratament alternativ adecvat pentru prevenirea rejetului de transplant (vezi pct. 4.6).
• Micofenolatul de mofetil nu trebuie administrat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Neoplasm
Pacienţilor cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând
micofenolat de mofetil, prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame şi alte tumori maligne, în special
la nivel cutanat (vezi pct. 4.8). Riscul de apariţie pare a fi legat mai degrabă de intensitatea şi durata
imunosupresiei, decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru
minimalizarea riscului de apariţie a neoplasmului cutanat, expunerea la lumina solară şi radiaţiile
ultraviolete (UV) trebuie limitată prin purtarea de îmbrăcăminte protectoare şi utilizarea unei creme cu
factor de protecţie mare.
Infecții
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au un risc crescut
de infecţii cu germeni oportunişti (bacteriene, fungice, virale sau protozoare), infecţii care pot fi letale
sau care pot evolua către sepsis (vezi pct. 4.8). Aceste infecții includ reactivarea virală latentă, precum
hepatita B sau reactivarea hepatitei C și infecții determinate de poliomavirus (neuropatie asociată cu
virusul BK, JC asociind leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)). Au fost raportate cazuri
de hepatită ca urmare a reactivării hepatitei B sau hepatitei C în cazul pacienților cu antecedente,
tratați cu imunosupresoare. Aceste infecţii sunt deseori aflate în relaţie cu o evoluţie letală şi medicul
trebuie să diferenţieze pacienţii imunodeprimaţi care prezintă deterioararea funcţiei renale sau
simptome neurologice. Acidul micofenolic are un efect citostatic asupra limfocitelor B și T, prin
urmare poate apărea o severitate crescută a COVID-19 și trebuie luate în considerare măsuri clinice
adecvate.
La pacienții cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil concomitent cu alte imunosupresoare s-au
raportat cazuri de hipogamaglobulinemie în asociere cu infecții recurente. În unele dintre aceste
cazuri, înlocuirea tratamentului cu micofenolat de mofetil cu un imunosupresor alternativ a determinat
normalizarea nivelului seric de imunoglobulină G (IgG). La pacienții care utilizează micofenolat de
mofetil și care manifestă infecții recurente trebuie să li se măsoare nivelurile serice ale
imunoglobulinelor. În caz de hipogamaglobulinemie susținută, dovedită clinic, trebuie inițiată acțiunea
adecvată clinic, luând în considerare efectele citostatice puternice ale acidului micofenolic asupra
limfocitelor T și B.
Au fost publicate rapoarte de bronșiectazii la adulții și copiii care au primit micofenolat de mofetil în
asociere cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri, înlocuirea tratamentului cu
micofenolat de mofetil cu un alt imunosupresor a determinat îmbunătățirea simptomelor respiratorii.
Riscul de bronșiectazii poate fi corelat cu hipogamaglobulinemia sau cu un efect direct asupra
plămânului. De asemenea, au existat raportări izolate de boală pulmonară interstițială și fibroză
pulmonară, unele dintre ele fiind letale (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienții care manifestă
simptome pulmonare persistente, precum tuse și dispnee, să fie investigați.
Sistemul hematologic și imunitar
Pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil trebuie să fie monitorizaţi pentru a decela apariţia
neutropeniei, care poate fi determinată de administrarea micofenolatului, de medicamentele
administrate concomitent, de infecţii virale sau de oricare asociere a acestor cauze. La pacienţii trataţi
cu micofenolat de mofetil, hemoleucograma trebuie efectuată săptămânal în prima lună, de două ori pe
lună în a doua şi a treia lună de tratament şi, ulterior, lunar până la sfârşitul primului an de tratament.
Dacă apare neutropenia (numărul absolut de neutrofile < 1,3 x 103/μl), poate fi adecvată întreruperea
temporară sau definitivă a tratamentului cu micofenolat de mofetil.
S-au raportat cazuri de aplazie pură a seriei eritrocitare (APSE) la pacienţii trataţi cu micofenolat de
mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul APSE indusă de micofenolat de mofetil este
necunoscut. APSE se rezolvă prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu micofenolat de
mofetil. La primitorii de transplant, modificările tratamentului cu micofenolat de mofetil trebuie
realizate sub supraveghere strictă pentru a minimiza riscul rejetului de grefă (vezi pct. 4.8).
Pacienții care primesc micofenolat de mofetil trebuie instruiți să raporteze imediat orice semn de
infecție, echimoze neașteptate, sângerări sau orice altă manifestare a insuficienței măduvei osoase.
Pacienţii trebuie atenţionaţi cu privire la faptul că, în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil,
vaccinările pot fi mai puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct.
4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii trebuie să respecte ghidurile naţionale de
vaccinare împotriva gripei.
Tulburări gastro-intestinale
Micofenolatul de mofetil a fost asociat cu o incidenţă crescută a evenimentelor adverse la nivelul
aparatului digestiv, incluzând cazuri mai puţin frecvente de ulceraţii, hemoragie şi perforaţie la nivelul
tractului gastro-intestinal, micofenolatul de mofetil trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu
afecţiuni active grave ale tractului digestiv.
Micofenolatul de mofetil este un inhibitor al IMFDH (inozin monofosfat dehidrogenază). Plecând de
la bazele teoretice, trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar de
hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferază (HGFRT), cum sunt cei cu sindrom Lesch-Nyhan şi cei cu
sindrom Kelley-Seegmiller.
Interacțiuni
Se recomandă prudenţă atunci când se schimbă terapia asociată, de la scheme de tratament care conţin
imunosupresoare, care interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, de exemplu ciclosporină, la
altele care nu au acest efect, de exemplu tacrolimus, sirolimus, belatacept sau invers, întrucât aceasta
poate determina modificări ale expunerii la AMF. Medicamentele care interferează cu ciclul
enterohepatic al AMF (de exemplu colestiramină, antibiotice), trebuie utilizate cu prudenţă, din cauza
potenţialului acestora de a reduce nivelurile plasmatice şi eficacitatea micofenolatului de mofetil (vezi
şi pct. 4.5). Monitorizarea terapeutică a AMF poate fi adecvată atunci la schimbarea terapiei (de
exemplu de la ciclosporină la tacrolimus sau invers) sau pentru a asigura imunosupresia adecvată la
pacienții cu risc imunologic ridicat (de exemplu, riscul de respingere, tratamentul cu antibiotice,
adăugarea sau eliminarea unui medicament care prezintă interacțiuni).
Se recomandă ca micofenolatul de mofetil să nu fie administrat concomitent cu azatioprina, deoarece
nu a fost studiată administrarea concomitentă a acestor medicamente.
Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu în ceea ce priveşte administrarea micofenolatului de mofetil în
asociere cu sirolimus (vezi şi pct. 4.5).
Grupe speciale de pacienți
Pacienții vârstnici pot prezenta un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse, precum anumite infecții
(inclusiv boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) și, posibil, hemoragii gastro-
intestinale și edem pulmonar, comparativ cu persoanele mai tinere (vezi pct. 4.8).
Efecte teratogene
Micofenolatul este un teratogen uman puternic. Ca urmare a expunerii la micofenolatul de mofetil în
timpul sarcinii s-au raportat avortul spontan (rata de 45-49%) și malformațiile congenitale (rata
estimată de 23-27%). De aceea, micofenolatul de mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, cu
excepția cazului în care nu există un tratament alternativ adecvat pentru prevenirea rejetului de
transplant. Femeile cu potențial fertil trebuie informate cu privire la riscuri și să urmeze recomandările
enumerate la pct. 4.6 (de exemplu metode contraceptive, teste de sarcină) înainte, în timpul și după
tratamentul cu micofenolat de mofetil. Medicii trebuie să se asigure că femeile care utilizează
micofenolat înțeleg riscul de vătămare a copilului, necesitatea pentru contracepția eficace și
necesitatea de a consulta imediat medicul dacă există probabilitatea unei sarcini.
Contracepția (vezi pct. 4.6)
Datorită datelor clinice care au arătat un risc crescut de avort și malformații congenitale atunci când
micofenolatul de mofetil este utilizat în timpul sarcinii, în timpul tratamentului trebuie evitată sarcina
cu orice metode posibile. Prin urmare, femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze cel puțin o metodă
fiabilă de contracepție (vezi pct. 4.3) înainte de inițierea tratamentului cu micofenolat de mofetil, în
timpul tratamentului și timp de 6 săptămâni după întreruperea tratamentului; cu excepția cazului în
care metoda de contracepție aleasă este abstinența. Se recomandă utilizarea suplimentară a două forme
de contracepție complementare pentru a minimiza posibilitatea unui eșec a măsurii contraceptive și
sarcina neintenționată.
Pentru recomandări cu privire la contracepția pentru bărbați, vezi pct. 4.6.
Materiale educaționale
Pentru a ajuta pacienții să evite expunerea fătului la micofenolat și pentru a furniza informații
suplimentare importante privind siguranța, Deținătorul Autorizației de punere pe piață va oferi
materiale educaționale profesioniștilor din domeniul sănătății. Materialele educaționale vor consolida
atenționările cu privire la efectul teratogen al micofenolatului, vor oferi consiliere pentru contracepție
înainte de inițierea tratamentului și îndrumare asupra necesității de a efectua teste de sarcină. Medicul
trebuie să ofere informații complete cu privire la riscul teratogen și măsurile de prevenire a sarcinii
femeilor aflate la vârsta fertilă și, după caz, pacienților de sex masculin.
Precauții suplimentare
Pacienții nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului și cel puțin 6 săptămâni după întreruperea
tratamentului. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului sau 90 zile după
întreruperea tratamentului.
Micofenolat mofetil Sandoz conține sodiu
Acest medicament conține mai puțin de 1 mml sodiu (23 mg) per doză, adică “nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Aciclovir
Atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir s-au observat
concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului, comparativ cu cele observate în cazul administrării
aciclovirului în monoterapie. Modificările farmacocineticii AMFG (glucuronoconjugatul fenolic al
AMF, creşterea AMFG cu 8%) au fost minime şi nu sunt considerate semnificative din punct de
vedere clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale AMFG, precum şi cele ale aciclovirului sunt
crescute în caz de insuficienţă renală, există posibilitatea ca micofenolatul de mofetil şi aciclovirul sau
promedicamentele acestuia, de exemplu valaciclovirul, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară
şi, ca urmare, să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente.
Antiacide şi inhibitori ai pompei de protoni (IPP)
Atunci când au fost administrate, concomitent cu micofenolat de mofetil, antiacide cum sunt hidroxizii
de magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la
acid micofenolic (AMF). Nu au fost observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de
transplant sau ratelor de pierdere a grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora li se
administrează IPP, faţă de pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora nu li se administrează IPP.
Aceste date permit extrapolarea acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când
micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu,
scăderea expunerii a fost considerabil mai mică decât atunci când micofenolatul de mofetil a fost
administrat concomitent cu IPP.
Medicamente a căror metabolizare interferă cu circuitul enterohepatic (de exemplu colestiramină,
ciclosporină A, antibiotice)
Medicamentele a căror metabolizare interferă cu circuitul enterohepatic trebuie administrate cu
precauţie, datorită posibilităţii acestora de a scădea eficacitatea micofenolatului de mofetil.
Colestiramină
După administrarea unei doze unice de 1,5 g micofenolat de mofetil la voluntarii sănătoşi, trataţi în
prealabil cu 4 g colestiramină de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat scăderea cu 40% a ASC a
AMF (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, datorită
posibilităţii de scădere a eficacităţii micofenolatului de mofetil.
Ciclosporină A
Farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu a fost influenţată de micofenolatul de mofetil. În contrast,
dacă tratamentul concomitent cu ciclosporină este întrerupt, se anticipează creşterea cu aproximativ
30% a ASC a AMF. CsA interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, ducând la scăderea cu 30-
50% a expunerii la AMF la pacienţii cu transplant renal trataţi cu micofenolat de mofetil şi CsA,
comparativ cu pacienţii cărora li se administrează sirolimus sau belatacept şi doze similare de
micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificări ale expunerii la AMF
atunci când se decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu
interferează cu circuitul enterohepatic al AMF.
Antibioticele care elimină bacteriile producătoare de glucuronidază β în intestin (de exemplu, clasele
de antibiotice aminoglicozide, cefalosporine, fluorochinolone și peniciline) pot interfera cu recirculația
enterohepatică AMFG/AMF, ceea ce duce la o reducere a expunerii sistemice AMF. Sunt disponibile
informații privind următoarele antibiotice:
Ciprofloxacină şi amoxicilină plus acid clavulanic
Reducerea concentraţiei pre-dozei de AMF cu aproximativ 50% s-a raportat la pacienţii la care s-a
efectuat transplant renal, în zilele imediat următoare administrării de ciprofloxacină sau amoxicilină
plus acid clavulanic. Acest efect are tendinţa de a se diminua şi de a înceta la câteva zile de la
întreruperea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentraţiei pre-doză nu reflectă cu acurateţe
modificările expunerii globale la AMF. Prin urmare, modificarea dozei de micofenolat de mofetil nu
este în mod normal necesară în absenţa dovezilor clinice ale disfuncţiei grefei. Oricum, trebuie
realizată monitorizare clinică atentă pe parcursul asocierii şi o perioadă scurtă după încetarea
tratamentului cu antibiotic.
Norfloxacină şi metronidazol
La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci când micofenolatul de mofetil
a fost administrat concomitent cu norfloxacină, respectiv cu metronidazol. Totuşi, asocierea
norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, după administrarea unei
doze unice de micofenolat de mofetil.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF.
Medicamentele care afectează glucuronidarea (de exemplu, isavuconazol, telmisartan)
Administrarea concomitentă de medicamente care afectează glucuronidarea AMF poate modifica
expunerea la AMF. Prin urmare, se recomandă precauție atunci când se administrează aceste
medicamente concomitent cu micofenolat de mofetil.
Isavuconazol
La administrarea concomitentă de isavuconazol a fost observată o creștere a ASC cu 35% la AMF.
0-∞
Telmisartan
Administrarea concomitentă de telmisartan şi micofenolat de mofetil a determinat o reducere de
aproximativ 30% a concentraţiilor AMF. Telmisartan modifică eliminarea AMF prin amplificarea
expresiei PPAR gama (receptorul gama activat al proliferării peroxizomale), care la rândul său duce la
creşterea expresiei şi activităţii UGT1A9. Comparând ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a
grefei sau profilul reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil cu şi fără medicaţie
concomitentă cu telmisartan, nu s-au observat consecinţe clinice ale interacţiunilor medicamentoase
farmacocinetice.
Ganciclovir
Pe baza rezultatelor unui studiu cu administrare de doză unică, în cadrul căruia s-au utilizat dozele
orale recomandate de micofenolat de mofetil şi dozele intravenoase recomandate de ganciclovir,
cunoscând efectele insuficienţei renale asupra profilului farmacocinetic al micofenolatului de mofetil
(vezi pct. 4.2) şi al ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea concomitentă a acestor
medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi ale ganciclovirului. Nu se anticipează modificări
importante ale farmacocineticii AMF şi nu este necesară ajustarea dozelor de micofenolat de mofetil.
La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează concomitent micofenolat de mofetil şi
ganciclovir sau promedicamentele acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele
recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Contraceptive orale
Farmacocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost influenţate de administrarea
concomitentă a micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 5.2).
Rifampicină
La pacienţii care nu utilizează concomitent ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat
de mofetil şi rifampicină determină scăderea expunerii la AMF (ASC ) cu 18% până la 70%. În
0-12h
cazul în care se administrează concomitent rifampicină, se recomandă monitorizarea expunerii la AMF
şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat de mofetil pentru menţinerea eficacităţii clinice.
Sevelamer
S-au observat scăderi ale C şi ASC ale AMF cu 30% şi, respectiv 25% atunci când
max 0-12h
micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică
(adică rejetul grefei). Totuşi, este recomandat să se administreze micofenolatul de mofetil cu cel puţin
o oră înainte de sau la trei ore după utilizarea sevelamerului, pentru a minimiza impactul asupra
absorbţiei AMF. Nu există date privind administrarea micofenolatului de mofetil concomitent cu
chelatori de fosfaţi, alţii decât sevelamerul.
Tacrolimus
La pacienţii cu transplant hepatic la care a fost iniţiat tratamentul cu micofenolat de mofetil şi
tacrolimus, ASC şi C ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului de mofetil, nu au fost
max
semnificativ influenţate de administrarea concomitentă de tacrolimus. Contrar s-a observat creşterea
cu aproximativ 20% a ASC pentru tacrolimus, atunci când au fost administrate doze repetate de
micofenolat de mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Cu toate acestea, la
pacienţii cu transplant renal, concentraţiile plasmatice de tacrolimus nu par să fie influenţate de
administrarea micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 4.4).
Vaccinuri vii
Vaccinurile vii nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imunitar deficitar. Răspunsul imun la
administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi şi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți.
Interacțiuni potențiale
La maimuţe, administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil a determinat
creşterea de 3 ori ASC a AMFG. Astfel, alte medicamente cunoscute că sunt eliminate prin secreţie
tubulară renală pot intra în competiţie cu AMFG şi, ca urmare, pot determina creşterea concentraţiei
plasmatice a AMFG sau a altor medicamente care se elimină prin secreţie tubulară.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potențial fertil
Sarcina trebuie evitată în timpul tratamentului cu micofenolat. Prin urmare, femeile cu potențial fertil
trebuie să utilizeze cel puțin o metodă fiabilă de contracepție (vezi pct. 4.3) înainte de inițierea
tratamentului cu Micofenolat mofetil Sandoz, în timpul tratamentului și timp de 6 săptămâni după
întreruperea tratamentului; cu excepția cazului în care metoda de contracepție aleasă este abstinența.
Se recomandă utilizarea suplimentară a două forme de contracepție complementare.
Sarcina
Micofenolatul de mofetil este contraindicat în timupl sarcinii, exceptând cazurile în care nu există un
tratament alternativ adecvat pentru prevenția rejetului de transplant. Tratamentul trebuie inițiat numai
după excluderea sarcinii printr-un test de sarcină negativ pentru a elimina utilizarea neintenționată în
timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile cu potențial reproductiv trebuie informate cu privire la riscul crescut de avort și malformații
congenitale la începutul tratamentului și trebuie sfătuite să prevină sau să nu planifice o sarcină.
Înainte de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, femeile cu potențial fertil trebuie să facă
două teste de sarcină, de urină sau de sânge, cu o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml care să iasă
negative pentru a exclude expunerea neintenționată a embrionului la micofenolat. Se recomandă ca al
doilea test să se efectueze după 8-10 zile de la primul test. Pentru transplantul efectuat în urma unui
deces, dacă nu este posibil să se efectueze două teste la un interval de 8-10 zile înainte de inițierea
tratamentului (datorită momentului disponibilității organelor de transplant), trebuie efectuat un test de
sarcină imediat înainte de începerea tratamentului și alt test după 8-10 zile de la primul test. Testele de
sarcină trebuie repetate conform recomandării clinice (de exemplu după orice eroare în măsura de
contracepție). Rezultatele testelor de sarcină trebuie discutate cu pacienta. În cazul apariției unei
sarcini, pacientele trebuie instruite să se adreseze medicului.
Micofenolatul este un teratogen uman puternic, cu un risc crescut de avort spontan și malformații
congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii;
• Avorturile spontane au fost raportate la 45-49% dintre femeile gravide expuse la micofenolatul
de mofetil, comparativ cu o rată raportată cuprinsă între 12 și 33 % la pacienții cu transplant de
organe solide tratați cu imunosupresoare, altele decât micofenolatul de mofetil.
• Conform rapoartelor din literatura de specialitate, malformațiile au apărut la 23-27% din nașteri
la femeile expuse la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii (comparativ cu 2-3% din nașteri în
cazul populației totale și aproximativ 4-5% din nașteri la pacienții cu transplant de organe solide
tratați cu imunosupresoare, altele decât micofenolatul de mofetil).
Malformațiile congenitale, inclusiv malformațiile multiple, au fost observate după punerea pe piață la
copiii pacienților expuși la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii, în asociere cu alte
imunosupresoare. Cele mai frecvente malformații raportate au fost următoarele:
• Anomalii la nivelul urechii (de exemplu anomalii de formare sau absența urechii externe),
atrezia de canal auditiv extern (urechea medie).
• Malformații faciale, precum buza cleft, palatoschizis, micrognație și hipertelorism orbital.
• Anomalii ale ochilor (de exemplu colobom).
• Boală cardiacă congenitală, precum defect septal atrial și ventricular.
• Malformații ale degetelor (de exemplu polidactilie, sindactilie).
• Malformații traheo-esofagiene (de exemplu atrezie esofagiană).
• Malformații ale sistemului nervos, precum spina bifida.
• Anomalii renale.
În plus, au fost raportate cazuri izolate ale următoarelor malformații:
• Microftalmie,
• Chist de plex coroid congenital,
• Agenezie de sept pellucid,
• Agenezia nervilor olfactivi.
Studiile la animal au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Datele limitate demonstrează că, acidul micofenolic se excretă în laptele uman. Din cauza
potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate de acidul
micofenolic, administrarea Micofenolat mofetil Sandoz este contraindicată la mamele care alăptează
(vezi pct. 4.3).
Bărbați
Datele clinice limitate nu au indicat un risc crescut de malformații sau avort în urma expunerii tatălui
la micofenolat de mofetil.
AMF are un efect teratogen puternic. Nu se cunoaște dacă AMF este prezent în materialul seminal.
Informațiile extrase din studiile la animal au arătat că, cantitatea maximă de AMF care ar fi putut fi
transfertată la femei este foarte mică și este puțin probabil să aibă efect. Micofenolatul s-a dovedit a fi
genotoxic în studiile la animal la concentrații care depășesc expunerile terapeutice doar cu intervale
înguste la om, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi complet
exclus.
Prin urmare, sunt recomandate următoarele măsuri de precauție: pacienților bărbați activi din punct de
vedere sexual sau partenerelor acestora li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive fiabile în
timpul tratamentului și încă cel puțin 90 de zile de la întreruperea tratamentului cu micofenolat de
mofetil. Pacienții bărbați cu potențial fertil trebuie informați despre sau să dicute cu un profesionist din
domeniul sănătății riscurile potențiale dacă doresc să procreeze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Micofenolatul de mofetil are o influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a
folosi utilaje.
Micofenolatul de mofetil poate provoca somnolență, confuzie, amețeli, tremor sau hipotensiune
arterială și, prin urmare, pacienții sunt sfătuiți să fie prudenți atunci când conduc vehicule sau folosesc
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Unui total estimat de 1557 de pacienți li s-a administrat micofenolat de mofetil pe parcursul a cinci
studii clinice de prevenire a rejetului acut de organ. Dintre aceștia, 991 au fost incluși în cele trei studii
privind transplantul renal, 277 au fost incluși într-un studiu privind transplantul hepatic, iar 289 au fost
incluși într-un studiu privind transplantul cardiac. În studiile privind transplantul hepatic și
transplantul cardiac și în două dintre studiile privind transplantul renal referința utilizată a fost
azatioprina, în timp ce al treilea studiu privind transplantul renal a fost controlat cu placebo. Pacienții
din toate brațele de studiu au primit, de asemenea, ciclosporină și corticosteroizi. Tipurile de reacții
adverse raportate după punerea pe piață a micofenolatului de mofetil sunt similare cu cele observate în
studiile controlate de transplant renal, cardiac și hepatic.
Diareea, leucopenia, sepsisul și vărsăturile au fost printre cele mai frecvente și/sau grave reacții
adverse asociate cu administrarea de micofenolat mofetil în asociere cu ciclosporină și corticosteroizi.
Există, de asemenea, dovezi ale unei frecvențe mai mari a anumitor tipuri de infecții (vezi pct. 4.4).
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Reacțiile adverse raportate din studiile clinice și din experiența după punerea pe piață sunt enumerate
în Tabelul 1, în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme, și organe, împreună cu frecvența
acestora. Categoria de frecvență corespunzătoare pentru fiecare reacție adversă la medicament se
bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1>
frecvente (≥1/1000 și <1>
diferențelor mari observate în frecvența anumitor reacții adverse în diferite indicații de transplant,
frecvența este prezentată separat pentru pacienții cu transplant renal, hepatic și cardiac.
Reacții adverse clasificate Transplant renal Transplant Transplant
(MedDRA) pe aparate, sisteme n = 991 hepatic cardiac
și organe n = 277 n = 289
Frecvență Frecvență Frecvență
Infecţii şi infestări
Infecții bacteriene Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Infecții fungice Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Infecții cu protozoare Mai puțin frecvente Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Infecții virale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Neoplasm benign al pielii Frecvente Frecvente Frecvente
Limfom Mai puțin frecvente Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Tulburare limfoproliferativă Mai puțin frecvente Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Neoplasm Frecvente Frecvente Frecvente
Cancer cutanat Frecvente Mai puțin Frecvente
frecvente
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Aplazia pură a seriei eritrocitare Mai puțin frecvente Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Insuficiență a măduvei osoase Mai puțin frecvente Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Echimoze Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Leucocitoză Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Leucopenie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Pancitopenie Frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente
Pseudolimfom Mai puțin frecvente Mai puțin Frecvente
frecvente
Trombocitopenie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Acidoză Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Hipercolesterolemie Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente
Hiperglicemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hiperkalemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hiperlipidemie Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Hipocalcemie Frecvente Foarte frecvente Frecvente
Hipokalemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hipomagneziemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hipofosfatemie Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente
Hiperuricemie Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Gută Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Scădere în greutate Frecvente Frecvente Frecvente
Tulburări psihice
Stare confuzională Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Depresie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Insomnie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Agitație Mai puțin frecvente Frecvente Foarte frecvente
Anxietate Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Gândire anormală Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Amețeală Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Cefalee Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hipertonie Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Parestezie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Somnolență Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Tremor Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Convulsii Frecvente Frecvente Frecvente
Disgeuzie Mai puțin frecvente Mai puțin Frecvente
frecvente
Tulburări cardiace
Tahicardie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Tulburări vasculare
Hipertensiune arterială Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hipotensiune arterială Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Limfocel Mai puțin frecvente Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Tromboză venoasă Frecvente Frecvente Frecvente
Vasodilatație Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Bronșiectazie Mai puțin frecvente Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Tuse Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Dispnee Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Boală pulmonară interstițială Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare
Efuziune pleurală Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Fibroză pulmonară Foarte rare Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Tulburări gastro-intestinale
Distensie abdominală Frecvente Foarte frecvente Frecvente
Durere abdominală Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Colită Frecvente Frecvente Frecvente
Constipație Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Scădere a apetitului alimentar Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Diaree Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Dispepsie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Esofagită Frecvente Frecvente Frecvente
Eructație Mai puțin frecvente Mai puțin Frecvente
frecvente
Flatulență Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Gastrită Frecvente Frecvente Frecvente
Hemoragie gastro-intestinală Frecvente Frecvente Frecvente
Ulcer gastro-intestinal Frecvente Frecvente Frecvente
Hiperplazie gingivală Frecvente Frecvente Frecvente
Ileus Frecvente Frecvente Frecvente
Ulcerație bucală Frecvente Frecvente Frecvente
Greață Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Pancreatită Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente
Stomatită Frecvente Frecvente Frecvente
Vărsături Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente
Hipogamaglobulinemie Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare
Tulburări hepatobiliare
Creșterea valorii fosfatazei Frecvente Frecvente Frecvente
alcaline sanguine
Creșterea valorii lactat- Frecvente Mai puțin Foarte frecvente
dehidrogenazei sanguine frecvente
Creșterea valorilor enzimelor Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
hepatice
Hepatită Frecvente Foarte frecvente Mai puțin
frecvente
Hiperbilirubinemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Icter Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Acnee Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Alopecie Frecvente Frecvente Frecvente
Eczemă Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hipertrofie cutanată Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Atralgie Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Slăbiciune musculară Frecvente Frecvente Foarte frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Creșterea valorii creatininei Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
sanguine
Creșterea valorii ureei sanguine Mai puțin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hematurie Foarte frecvente Frecvente Frecvente
Insuficiență renală Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Frisoane Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Edem Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Hernie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Maleză Frecvente Frecvente Frecvente
Durere Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Pirexie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente
Sindrom inflamator acut asociat Mai puțin frecvente Mai puțin Mai puțin
inhibitorilor sintezei de novo a frecvente frecvente
purinelor
Notă: 991 (2 g / 3 g micofenolat mofetil zilnic), 289 (3 g micofenolat mofetil zilnic) și 277 (2 g
intravenos / 3 g micofenolat oral mofetil zilnic) pacienți au fost tratați în studiile de fază III privind
prevenția rejetului de transplant renal, cardiac, respectiv, hepatic.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Pacienții cărora li se administrează regimuri imunosupresoare care implică combinații de
medicamente, inclusiv micofenolat de mofetil, prezintă un risc crescut de apariție a limfoamelor și a
altor afecțiuni maligne, în special la nivelul pielii (vezi pct. 4.4). Datele de siguranță pe trei ani la
pacienții cu transplant renal și cardiac nu au evidențiat nicio modificare neașteptată a incidenței
malignității comparativ cu datele de 1 an. Pacienții cu transplant hepatic au fost urmăriți timp de cel
puțin 1 an, dar mai puțin de 3 ani.
Infecții
Toți pacienții tratați cu imunosupresoare prezintă un risc crescut de infecții bacteriene, virale și
fungice (unele dintre acestea putând avea o evoluție letală), inclusiv cele cauzate de agenți oportuniști
și reactivare a virusurilor latente. Riscul crește odată cu încărcarea imunosupresivă totală (vezi pct.
4.4). Cele mai grave infecții au fost sepsis, peritonită, meningită, endocardită, tuberculoză și infecții
determinate de micobacterii atipice. Cele mai frecvente infecții cu germeni oportuniști la pacienții
cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare
în studiile clinice controlate la pacienții cu transplant renal, cardiac și hepatic, urmăriți timp de cel
puțin 1 an, au fost candida mucocutanată, viremie/sindrom cauzat de citomegalovirus și Herpes
simplex. . Proporția pacienților cu viremie/sindrom cauzat de citomegalovirus a fost de 13,5%. La
pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au fost raportate
cazuri de neuropatie asociată infecţiei cu virus BK, ca şi leucoencefalopatie multifocală progresivă
(LMP) asociată infecţiei cu virus JC.
Tulburări hematologice şi limfatice
Citopeniile, inclusiv leucopenia, anemia, trombocitopenia și pancitopenia, sunt riscuri cunoscute
asociate administrării micofenolatului mofetil și pot duce sau pot contribui la apariția infecțiilor și
hemoragiilor (vezi pct. 4.4). Au fost raportate agranulocitoză și neutropenie; de aceea, se recomandă
monitorizarea periodică a pacienților trataţi cu micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). Au fost raportate
cazuri de anemie aplastică și insuficiență a măduvei osoase la pacienții tratați cu micofenolat de
mofetil, unele dintre acestea având evoluție letală.
S-au raportat cazuri de aplazie pură a seriei eritrocitare (APSE) la pacienţii trataţi cu micofenolat
mofetil (vezi pct.4.4).
La pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil s-au raportat cazuri izolate de morfologie anormală a
neutrofilelor, incluzând anomalia Pelger-Huet dobândită. Aceste modificări nu sunt asociate cu
afectarea funcţiei neutrofilelor. Aceste modificări sunt sugestive pentru o imaturitate a neutrofilelor
observată pe parcursul investigaţiilor hematologice, care poate fi greşit interpretată ca un semn de
infecţie la pacienţii imunosupresaţi, precum aceia care primesc micofenolat mofetil.
Tulburări gastrointestinale
Cele mai grave tulburări gastro-intestinale au fost ulcerațiile și hemoragiile, riscuri cunoscute asociate
administrării micofenolatului mofetil. Ulcerele bucale, esofagiene, gastrice, duodenale și intestinale
adesea complicate de hemoragie, precum și hematemeza, melena și formele hemoragice de gastrită și
colită au fost raportate frecvent în timpul studiilor clinice pivot. Cu toate acestea, cele mai frecvente
tulburări gastro-intestinale au fost diareea, greața și vărsăturile. Endoscopia pacienților cu diaree din
cauza administrării de micofenolat de mofetil a evidențiat cazuri izolate de atrofie viloasă intestinală
(vezi pct. 4.4).
Hipersensibilitate
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, incluzând angioedem şi anafilaxie.
Sarcina, perioada puerperală și perinatală
Au fost raportate cazuri de avorturi spontane la pacienții expuși la micofenolatul de mofetil, în
principal în primul trimestru de sarcină, vezi pct. 4.6.
Afecţiuni congenitale
Au fost observate malformații congenitale după punerea pe piață la copiii pacienților expuși la
micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, vezi pct. 4.6.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Au existat raportări izolate referitoare la afecţiuni interstiţiale pulmonare şi fibroză pulmonară la
pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, unele dintre acestea
având evoluţie letală. De asemenea, au existat raportări de bronșiectazii la copii și adulți.
Tulburări ale sistemului imunitar
A fost raportată hipogamaglobulinemia la pacienții cărora li se administrează micofenolat de mofetil
în asociere cu alte imunosupresoare.
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Edemul, inclusiv edemul periferic, facial și scrotal, a fost raportat foarte frecvent în timpul studiilor
pivot. Au fost de asemenea raportate foarte frecvent durerile musculo-scheletice, cum ar fi mialgia, și
durerile de gât și spate.
În perioada ulterioară punerii pe piaţă, a fost descris sindromul inflamator acut asociat inhibitorilor
sintezei de novo a purinei, ca o reacție proinflamatorie paradoxală, asociată cu micofenolat mofetil și
acid micofenolic, caracterizat prin febră, artralgie, artrită, durere musculară și valori crescute ale
markerilor inflamatori. Rapoartele de caz din literatură au arătat îmbunătățirea rapidă după
întreruperea administrării medicamentului.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți
Tipul și frecvența reacțiilor adverse raportate într-un studiu clinic, care a inclus 92 de pacienți copii și
adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani cărora li s-a administrat 600 mg/m2 micofenolat mofetil
pe cale orală de două ori pe zi, au fost în general similare cu cele observate la pacienții adulți cărora li
s-a administrat 1 g micofenolat mofetil de două ori pe zi. Cu toate acestea, următoarele reacții adverse
au fost mai frecvente la copii și adolescenți, în special la copiii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu
adulții: diaree, sepsis, leucopenie, anemie și infecție.
Vârstnici
Pacienții vârstnici (≥65 ani) pot prezenta, în general, un risc crescut de reacții adverse din cauza
imunosupresiei. Pacienții vârstnici cărora li se administrează micofenolat de mofetil ca parte a unui
tratament imunosupresor combinat pot prezenta un risc crescut pentru anumite tipuri de infecții
(inclusiv boala invazivă a țesutului cauzată de citomegalovirus) și posibil hemoragie gastro-intestinală
și edem pulmonar, comparativ cu persoanele mai tinere.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri de
supradozaj cu micofenolat de mofetil. În multe dintre aceste cazuri nu au fost raportate evenimente
adverse. În acele cazuri de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, evenimentele se
încadrează în profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului.
Se anticipează ca supradozajul cu micofenolat de mofetil să determine supresia accentuată a sistemului
imunitar, creşterea susceptibilităţii la infecţii şi deprimarea măduvei osoase (vezi pct. 4.4). În caz de
apariţie a neutropeniei, trebuie întreruptă administrarea micofenolatului de mofetil sau trebuie redusă
doza (vezi pct. 4.4).
Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităţi clinic semnificative de AMF sau AMFG.
Chelatorii acizilor biliari, cum este colestiramina, scad ASC a AMF prin interferarea cu recircularea
enterohepatică a medicamentului (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente imunosupresoare, imunosupresoare selective; codul ATC:
L04AA06.
Mecanism de acțiune
Micofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al AMF. AMF este un inhibitor puternic, selectiv,
necompetitiv şi reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei şi, ca urmare, inhibă sinteza de novo a
nucleotidului guanozină, fără încorporare în ADN.
Deoarece proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor,
în timp ce celelalte tipuri de celule pot utiliza căi alternative, AMF determină efecte citostatice mai
puternice asupra limfocitelor decât asupra altor celule.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrare orală, micofenolatul de mofetil este absorbit rapid şi în proporţie mare şi este
metabolizat complet presistemic la metabolitul său activ, AMF. Aşa cum o demonstrează supresia
rejetului acut de grefă după efectuarea transplantului renal, activitatea imunosupresoare a
micofenolatului de mofetil este corelată cu concentraţia plasmatică a AMF. Biodisponibilitatea medie
a micofenolatului de mofetil administrat pe cale orală, estimată pe baza ASC a AMF este de 94%,
comparativ cu cea estimată în cazul administrării intravenoase a micofenolatului de mofetil.
Alimentele nu au influenţat gradul de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului de mofetil, atunci
când acesta a fost administrat în doze de 1,5 g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal. Cu
toate acestea, C a AMF a scăzut cu 40% în prezenţa alimentelor.
max
După administrare orală, micofenolatul de mofetil nu este decelabil în plasmă.
Distribuție
În general, ca urmare a recirculării enterohepatice, se observă consecutiv creşteri ale concentraţiei
plasmatice a AMF la aproximativ 6 – 12 ore după administrare. Administrarea concomitentă a
colestiraminei (4 g de trei ori pe zi) determină scăderea ASC a AMF cu aproximativ 40%, indicând
existenţa unui circuit enterohepatic masiv. La concentraţii plasmatice relevante din punct clinic, AMF
este legat în proporţie de 97% de albuminele plasmatice.
Metabolizare
AMF este metabolizat, în principal, de către glucuronil transferază (izoforma UGT1A9), formând
glucuronidul fenolic inactiv al AMF (AMFG). In vivo, AMFG este reconvertit înapoi la AMF liber pe
calea circuitului enterohepatic. Se formează, de asemenea, un compus acilglucuronoconjugat minor
(AcAMFG). AcAMFG este activ farmacologic şi se presupune că este responsabil de unele reacţii
adverse ale micofenolatului de mofetil (diaree, leucopenie).
Eliminare
O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină sub formă de AMF (< 1% din doză). În
urma administrării orale a micofenolatului de mofetil marcat radioactiv, 93% din doza administrată se
regăseşte în urină şi 6% în materiile fecale. Majoritatea dozei administrate (aproximativ 87%) este
excretată în urină sub formă de AMFG.
La concentraţiile plasmatice terapeutice, AMF şi AMFG nu pot fi eliminate prin hemodializă. Cu toate
acestea, la concentraţii plasmatice crescute de AMFG (> 100 µg/ml), sunt îndepărtate cantităţi mici de
AMFG. Prin interferenţa cu circuitul enterohepatic al medicamentului, chelatorii de acizi biliari, cum
este colestiramina, reduc ASC a AMF (vezi pct. 4.9).
Distribuţia AMF depinde de diferiţi transportori. Polipeptidele transportoare de anioni organici
(OATP) şi proteina 2 asociată rezistenţei plurimedicamentoase (MRP2) sunt implicate în distribuţia
AMF; izoformele OATP, MRP2 şi proteina de rezistenţă la cancerul mamar (BRCP) sunt transportori
asociaţi cu excreţia biliară a derivaţilor glucuronoconjugaţi. Proteina 1 de rezistenţă
plurimedicamentoasă (MDR1) are de asemenea capacitatea de a transporta AMF, dar contribuţia sa
pare să fie limitată la procesul de absorbţie. La nivel renal, AMF şi metaboliţii acestuia interacţionează
puternic cu transportorii renali de anioni organici.
În perioada imediat următoare transplantului (< 40 de zile posttransplant), la pacienţii cu transplant
renal, cardiac şi hepatic s-au observat ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai mici şi C cu
max
aproximativ 40% mai mici, comparativ cu perioada tardivă posttransplant (la 3 – 6 luni posttransplant).
Grupe speciale de pacienți
Insuficienţă renală
În cadrul unui studiu clinic cu administrare de doze unice (6 subiecţi/grup), ASC medii ale
concentraţiei plasmatice a AMF la subiecţii cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării
glomerulare < 25 ml/min/1,73 m2) au fost cu 28 - 75% mai mari comparativ cu valorile medii
observate la subiecţii sănătoşi sau la subiecţii cu grade mai mici de insuficienţă renală. ASC medii ale
AMFG după administrarea unei doze unice au fost de 3-6 ori mai mari la subiecţii cu insuficienţă
renală severă comparativ cu subiecţii cu insuficienţă renală uşoară sau cu subiecţii sănătoşi, în
concordanţă cu gradul de eliminare cunoscut al AMFG. Nu s-a studiat administrarea de doze repetate
de micofenolat de mofetil la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă. Nu sunt disponibile date
privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală
cronică severă.
Întârzierea reluării funcţiei grefei renale
La pacienţii cu întârzierea reluării posttransplant a funcţiei rinichiului transplantat, ASC medii ale
AMF au fost comparabile cu cele observate la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei
0 – 12 h
rinichiului transplantat. ASC medii ale AMFG au fost de 2 – 3 ori mai mari decât la pacienţii fără
0 – 12 h
întârziere a reluării funcţiei rinichiului transplantat. Este posibil să apară creşterea tranzitorie a fracţiei
libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului
transplantat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de micofenolat de mofetil.
Insuficienţă hepatică
La voluntarii cu ciroză alcoolică, glucuronoconjugarea hepatică a AMF a fost relativ neinfluenţată de
afecţiunea parenchimatoasă hepatică. Efectele afecţiunii hepatice asupra acestui proces depind,
probabil, de particularităţile acesteia. Cu toate acestea, afecţiunile hepatice cu afectare predominant
biliară, cum este ciroza biliară primară, pot avea un efect diferit.
Copii şi adolescenţi
Au fost evaluaţi parametrii farmacocinetici la 49 de copii şi adolescenţi cu transplant renal (cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 18 ani) cărora li s-a administrat oral micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/m2
de două ori pe zi. Această doză a determinat atingerea unor valori ale ASC a AMF similare celor
observate la adulţii cu transplant renal cărora li s-a administrat micofenolat în doză de 1 g de două ori
pe zi, în perioada imediat următoare şi perioada tardivă posttransplant. Valorile ASC ale AMF în
perioada precoce şi perioada tardivă posttransplant au fost similare pentru toate grupele de vârstă.
Vârstnici
La vârstnici (≥ 65 de ani), profilul farmacocinetic al micofenolatului de mofetil și al metaboliților săi
nu a fost modificat, în comparație cu pacienții mai tineri cu transplant.
Paciente care utilizează contraceptive orale
În cadrul unui studiu de administrare concomitentă a micofenolatului de mofetil (1 g de două ori pe zi)
şi a contraceptivelor orale care conţin etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) şi levonorgestrel (0,05
mg până la 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) sau gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18
femei fără transplant (care nu utilizau alt imunosupresor), pe o perioadă de 3 cicluri menstruale
consecutive, s-a demonstrat că micofenolatul de mofetil nu prezintă nicio influenţă relevantă clinic
asupra efectului de suprimare a ovulaţiei a contraceptivelor orale. Concentraţiile plasmatice de hormon
luteinizant (LH), hormon foliculostimulant (FSH) şi progesteron nu au fost influenţate semnificativ.
Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost influențată de administrarea concomitentă a
micofenolatului de mofetil (vezi și pct. 4.5).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În modelele experimentale, micofenolatul de mofetil nu s-a dovedit a fi carcinogen. La animale, cea
mai mare doză testată în cadrul studiilor de carcinogenitate a determinat o expunere sistemică de 2 – 3
ori mai mare (ASC sau C ) faţă de cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării
max
dozelor terapeutice recomandate de 2 g pe zi şi de 1,3 – 2 ori mai mare (ASC sau C ) faţă de cea
max
observată la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării dozelor terapeutice recomandate de 3 g
pe zi.
Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor
de la nivelul măduvei hematogene la şoarece) au pus în evidenţă potenţialul micofenolatului de mofetil
de a determina aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de mecanismul de acţiune
farmacodinamic, adică de inhibarea sintezei nucleotidelor în celulele susceptibile. Alte teste in vitro
pentru detectarea mutaţiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică.
Micofenolatul de mofetil nu a determinat efecte asupra fertilităţii şobolanilor masculi, în cazul
administrării dozelor orale de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică, în cazul administrării
acestor doze, a fost de 2 – 3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor
terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de 1,3 – 2 ori mai mare decât
expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant
cardiac (3 g pe zi).
Într-un studiu asupra potenţialului fertil şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan,
dozele orale de 4,5 mg/kg şi zi au determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi
hidrocefalie) la prima generaţie de pui, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul
administrării acestei doze a fost de aproximativ 0,5 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul
administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de
aproximativ 0,3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice
recomandate la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi). Nu au fost puse în evidenţă efecte asupra
parametrilor fertilităţii şi reproducerii la femele sau la generaţia următoare.
În studiile de teratogenitate efectuate la şobolani şi iepuri, resorbţiile şi malformaţiile fetale au apărut
la şobolani în cazul administrării dozei de 6 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie, agnaţie şi
hidrocefalie), iar la iepuri în cazul administrării dozei de 90 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând
anomalii cardiovasculare şi renale, cum sunt cord ectopic, rinichi ectopici, hernie diafragmatică şi
ombilicală), în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestor doze este
aproximativ echivalentă sau mai mică decât de 0,5 ori expunerea realizată în cazul administrării
dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant renal, 2 g pe zi şi de aproximativ 0,3 ori din
expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant
cardiac, 3 g pe zi (vezi pct. 4.6).
Sistemele hematopoietic şi limfatic au fost principalele sisteme afectate în cadrul studiilor privind
toxicitatea efectuate cu micofenolat de mofetil la şobolan, şoarece, câine şi maimuţă. Aceste efecte au
apărut la nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică în cazul
administrării dozei de 2 g pe zi recomandată la pacienţii cu transplant renal. La câine, reacţiile adverse
gastro-intestinale au fost observate la nivele de expunere echivalente sau mai mici decât expunerea
clinică realizată în cazul administrării dozelor recomandate. La maimuţă, în cazul administrării celor
mai mari doze (nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică), au fost
observate, de asemenea, reacţii adverse gastro-intestinale şi renale datorate deshidratării. Profilul de
toxicitate nonclinică a micofenolatului de mofetil pare să fie în concordanţă cu evenimentele adverse
observate în studiile clinice efectuate la om, care oferă acum date de siguranţă cu relevanţă mai mare
pentru pacienţi (vezi pct. 4.8).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Povidonă
Talc
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Film:
Hipromeloză
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid negru de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al
Mărimi de ambalaj: 50, 100, 120, 150, 180, 250 comprimate filmate.
Flacoane din PEÎD
Mărimi de ambalaj: 50, 150 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Deoarece micofenolatul de mofetil a determinat efecte teratogene la şobolan şi iepure, comprimatele
nu trebuie sfărâmate.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Calea Floreasca, nr. 169A
Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459
București, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4404/2012/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2010.
Reînnoire autorizaţie – Martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2025