Metotrexat Vitema 2,5 mg comprimate

Prospect Metotrexat Vitema 2,5 mg comprimate

Producator: 

Clasa ATC: antineoplazice și imunomodulatoare, antimetaboliți, analogi ai acidului

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15731/2024/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Metotrexat Vitema 2,5 mg comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conține metotrexat 2,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 95,86 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de 7 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Metotrexat Vitema este indicat în tratamentul următoarelor afecţiuni:

În bolile reumatologice și dermatologice

• Poliartrită reumatoidă activă la pacienți adulți pentru care este indicat tratamentul cu

medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DmARD).

• Forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică (AJI) severă, activă, în cazul în care

răspunsul la medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat.

• Psoriazis vulgaris sever şi generalizat, în special în plăci, refractar la tratament și invalidant,

care nu răspunde suficient la alte forme de tratament, cum sunt fototerapia, terapia cu psoraleni și

radiații ultraviolete A (PUVA) și cu retinoizi, precum și artrita psoriazică severă la pacienți adulți.

În oncologie

• Tratament de întreținere în caz de leucemie limfoblastică acută (LLA).

4.2 Doze și mod de administrare

Metotrexat trebuie prescris doar de către medici cu experiență în utilizarea metotrexat și care înțeleg

pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat.

Doze

Avertisment important referitor la doza de Metotrexat Vitema 2,5 mg comprimate

În tratamentul poliartritei reumatoide, artritei idiopatice juvenile și psoriazisului, Metotrexat

Vitema 2,5 mg comprimate (metotrexat) trebuie administrat doar o dată pe săptămână. Erorile de

administrare în utilizarea Metotrexat Vitema 2,5 mg comprimate (metotrexat) pot duce la reacții

adverse grave, inclusiv deces. Vă rugăm să citiți cu atenție această secțiune a Rezumatului

caracteristicilor produsului.

Boli reumatologice și dermatologice

Medicul curant trebuie să specifice ziua administrării pe prescripția medicală.

Medicul curant trebuie să se asigure că pacienții sau persoanele care au grijă de aceștia vor putea

respecta schema terapeutică cu administrare săptămânală.

Doze: comprimatele trebuie luate cu 1 oră înainte de sau la 1,5-2 ore după masă.

Poliartrită reumatoidă și psoriazis: medicamentul trebuie prescris numai de către specialiștii în

dermatologie, reumatologie și medicină internă

Nu trebuie depășită o doză săptămânală de 25 mg. Dozele mai mari de 20 mg/săptămână pot fi

asociate cu o creștere semnificativă a toxicității, în special supresia măduvei osoase.

Este indicată și administrarea concomitentă de suplimente de acid folic 5 mg, de două ori pe

săptămână (în afară de ziua administrării).

Doza la pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă și psoriazis: medicamentul trebuie prescris numai

de către specialiștii în dermatologie, reumatologie și medicină internă.

Se recomandă administrarea unei doze-test de 2,5-5 mg cu o săptămână înainte de inițierea

tratamentului, pentru a detecta reacțiile adverse care apar precoce.

Dacă, după o săptămână, rezultatele testelor de laborator au valori normale, tratamentul poate fi inițiat.

Psoriazis

Doza inițială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână.

În funcție de gradul individual de activitate al bolii și de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi

crescută treptat cu câte 2,5 mg pe săptămână.

Poliartrită reumatoidă:

Doza inițială de 7,5 mg (10 mg) săptămânal, administrată ca doză unică. Dozele pot fi crescute treptat,

cu câte 2,5 – 5 mg în fiecare lună, până la valoarea maximă tolerată care nu trebuie să depășească 25

mg /săptămână; administrarea parenterală trebuie luată în considerare în cazul unui răspuns clinic

inadecvat sau al intoleranței.

Răspunsul la tratament este de așteptat să apară după aproximativ 4-8 săptămâni. Dacă nu se obține

niciun răspuns după 6-8 săptămâni și nu se observă simptome toxice, doza poate fi crescută treptat,

după cum se menționează mai sus. Dacă nu se obține niciun răspuns după 8 săptămâni de tratament cu

doza maximă, administrarea metotrexat trebuie întreruptă.

După obținerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat, până la cea mai mică doză de

întreținere eficace posibilă.

Durata optimă a tratamentului este, în prezent, necunoscută, dar datele provizorii indică faptul că

efectul obținut inițial va persista timp de cel puțin 2 ani, dacă este continuată administrarea dozei de

întreținere.

Simptomele pot reveni după întreruperea tratamentului.

Doza la copii și adolescenți cu forme poliartritice de artrită idiopatică juvenilă

Pacienții cu AJI trebuie îndrumaţi întotdeauna către o secţie/unitate de reumatologie specializată în

tratamentul copiilor/adolescenților.

Doza recomandată este 10-15 mg/m² suprafață corporală (SC) per săptămână. În tratamentul cazurilor

refractare, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m² SC per săptămână.

În cazul creșterii dozei, se recomandă monitorizarea mai frecventă a copiilor/adolescenţilor.

Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată, deoarece pentru această populație de pacienți

nu sunt disponibile date suficiente privind eficacitatea și siguranța (vezi pct. 4.4) .

Oncologie

Doza pentru leucemie limfoblastică acută

Metotrexat în doză mică este utilizat în tratamentul de întreținere pentru LLA în cadrul unor

protocoale complexe în asociere cu alte medicamente citostatice. Tratamentul trebuie să respecte

protocoalele actuale de tratament.

Dozele unice uzuale acceptate au valori cuprinse în intervalul 20-40 mg/m² suprafață corporală.

Dacă metotrexat este administrat în asociere cu scheme de chimioterapie, doza trebuie să țină cont de

orice toxicitate de suprapunere cu cele ale celorlalte medicamente din schema chimioterapică.

Dozele mai mari trebuie administrate parenteral.

Copii și adolescenți

Metotrexat trebuie utilizat cu precauție la pacienții copii și adolescenți. Tratamentul trebuie să urmeze

protocoalele de terapie pentru copii și adolescenți publicate curent (vezi pct. 4.4).

Dozele se bazează, de regulă, pe suprafața corporală a pacientului și tratamentul de întreținere

reprezintă un tratament pe termen lung.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți cu insuficiență renală

Metotrexat trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4).

Doza trebuie ajustată după cum urmează la pacienții cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă

idiopatică, psoriazis și artrită psoriazică. De asemenea, pentru indicația oncologică, trebuie să se aplice

recomandările din protocoalele publicate.

Clearance-ul creatininei

% din doza de administrat

(ml/min)

>60 100

30 – 59 50

<30 Metotrexat Vitema nu trebuie utilizat.

Pacienți cu insuficiență hepatică

Metotrexat trebuie administrat doar cu cea mai mare precauție sau deloc la pacienți cu afecțiune

hepatică existentă sau anterioară semnificativă, în special dacă este cauzată de alcool.

Dacă valorile bilirubinemiei sunt >5 mg/dl (85,5 µmol/l), metotrexat este contraindicat (vezi pct. 4.3 și

4.4).

Copii și adolescenți

Nu se recomandă utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani, deoarece nu sunt disponibile date suficiente

privind eficacitatea și siguranța la această grupă de pacienți.

Vârstnici

Reducerea dozelor trebuie luată în considerare la pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste)

din cauza funcției hepatice și renale reduse, precum și a rezervelor reduse de acid folic care apar odată

cu înaintarea în vârstă. În plus, se recomandă monitorizarea strictă a pacienților, pentru a observa

semnele precoce posibile de toxicitate (vezi pct. 4.4, 4.5, 4.8 și 5.2).

Pacienți cu acumulări patologice de lichid (efuziune pleurală, ascită)

Întrucât timpul de înjumătățire plasmatică al metotrexat poate fi prelungit de patru ori la pacienți cu

acumulări patologice de lichid, poate fi necesar să se reducă doza și, în unele cazuri, chiar să se

întrerupă administrarea metotrexat (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Procentul de reducere a dozei trebuie decis de la caz la caz.

Mod de administrare

Metotrexat Vitema este numai pentru uz oral.

Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatul trebuie înghițit cu apă.

În cazul în care administrarea orală nu este eficace, este indicată trecerea la forma farmaceutică cu

administrare parenterală. Aceasta se poate face prin utilizarea de metotrexat sub forma farmaceutică

cu administrare intramusculară sau subcutanată și se recomandă la pacienți care prezintă absorbție

inadecvată a formei farmaceutice de metotrexat cu administrare orală sau care nu tolerează bine

administrarea orală.

Măsuri de precauţie ce trebuie luate înainte de manipulare sau de administrare a

medicamentului:

Pentru precauţii speciale referitoare la manipularea produsului de către cadrele medicale (inclusiv

cadrele gravide) sau îngrijitori, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Metotrexat este contraindicat în caz de:

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Infecții existente severe și/sau active
• Stomatită, ulcere ale tractului gastro-intestinal
• Insuficiență severă a funcției hepatice
• Insuficiență renală severă
• Tulburări ale sistemului hematopoietic (de exemplu, după radioterapie sau chimioterapie

precedentă)

• Imunodeficiență
• Consum crescut de alcool
• Sarcină, alăptare (vezi pct. 4.6)
• Vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu microorganisme vii.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Medicul curant trebuie să specifice în prescripție ziua administrării.

Metotrexat Vitema conține metotrexat 2,5 mg în fiecare comprimat; trebuie luate măsuri de precauție

pentru se prescrie corect doza. Pacienții cu boli reumatologice sau dermatologice trebuie informați în mod

clar că tratamentul trebuie utilizat doar o dată pe săptămână și nu zilnic. Utilizarea incorectă a metotrexat

poate duce la reacții adverse severe și chiar letale. Personalul medical și pacienții trebuie instruiți clar.

Medicul curant trebuie să se asigure că pacienții înțeleg faptul că Metotrexat Vitema trebuie

administrat doar o dată pe săptămână.

Pacienții trebuie instruiți cu privire la importanța respectării administrării o dată pe săptămână.

Toxicitate

Pacienții tratați cu metotrexat trebuie monitorizați îndeaproape din cauza posibilității unor reacții

toxice severe (care pot fi letale), astfel încât semnele unor posibile efecte toxice să poată fi detectate și

evaluate cu o întârziere minimă.

Pacienții trebuie informați cu privire la beneficiile și riscurile posibile (inclusiv semnele precoce și

simptomele toxicității) asociate terapiei cu metotrexat. În plus, aceștia trebuie să fie informați cu

privire la necesitatea de a se adresa imediat medicului dacă apar simptome de intoxicație și cu privire

la monitorizarea ulterioară necesară a simptomelor de intoxicație (inclusiv testele de laborator).

Oprirea administrării metotrexat nu duce întotdeauna la remisie completă a reacțiilor adverse.

Tratamentul cu metotrexat necesită determinarea concentrației plasmatice de metotrexat. Dozele care

depășesc 20 mg/săptămână pot fi asociate cu o creștere semnificativă a toxicității, în special supresia

măduvei osoase.

Metotrexat este eliminat lent din acumulările patologice de lichid de la nivelul cavităților

corporale („spațiul al treilea”), cum sunt ascita sau efuziunea pleurală, ceea ce duce la prelungirea

timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare și la toxicitate neașteptată.

Aceste acumulări de lichide trebuie eliminate înainte de terapia cu metotrexat, dacă este posibil, prin

puncție.

Tulburări gastro-intestinale

Dacă apar stomatită ulcerativă sau diaree, hematemeză, scaun de culoare neagră sau sânge în

scaun, terapia trebuie întreruptă, deoarece, în caz contrar, pot apărea enterită hemoragică și decese

cauzate de perforația intestinală.

Sistem vascular și limfatic

Metotrexat poate suprima hematopoieza, cauzând anemie, anemie aplastică, pancitopenie, leucopenie,

neutropenie și/sau trombocitopenie.

Primele semne pentru aceste complicații care pun viața în pericol pot fi: febră, durere în gât, ulcerații

ale mucoasei orale, simptome asemănătoare gripei, epuizare masivă, epistaxis și dermatoragie.

În tratamentul bolilor neoplazice, tratamentul cu metotrexat trebuie continuat numai dacă beneficiul

posibil depășește riscul de mielosupresie severă.

În special în timpul terapiei pe termen lung la pacienții geriatrici, a fost raportată anemia

megaloblastică.

După tratamentul cu medicamente cu mielotoxicitate cumulativă, precum și după iradiere,

inclusiv la nivelul măduvei osoase, se va lua în considerare rezerva de măduvă osoasă afectată. Acest

lucru poate duce la o sensibilitate crescută a măduvei osoase față de tratamentul cu metotrexat, cu

supresia crescută a sistemului hematopoietic.

În timpul terapiei pe termen lung cu metotrexat, trebuie efectuate biopsii de măduvă osoasă, dacă este

necesar.

În cazul leucemiei limfatice acute, metotrexat poate provoca durere în zona abdominală superioară

stângă (inflamație a capsulei splenice, din cauza distrugerii celulelor leucemice).

Funcție hepatică

Din cauza efectului hepatotoxic potențial, se recomandă să nu se administreze concomitent alte

medicamente hepatotoxice sau medicamente considerate a fi hepatotoxice și abstinență de la consumul

de alcool, respectiv reducerea la minimum a consumului de alcool în timpul terapiei cu metotrexat.

Metotrexat poate determina un risc potențial de hepatită acută și hepatotoxicitate cronică cu potențial

letal (fibroză și ciroză), însă acest risc apare, de obicei, numai după o utilizare prelungită. Se observă

frecvent creșteri acute ale valorilor enzimelor hepatice. Acestea sunt, de obicei, tranzitorii și

asimptomatice și nu sunt semne de afectare hepatică ulterioară.

Metotrexat a determinat reactivarea infecțiilor cu hepatită B și exacerbarea infecției cu hepatită

C, în unele cazuri cu rezultat letal. Unele cazuri de reactivare a hepatitei B au apărut după întreruperea

tratamentului cu metotrexat. Pentru a evalua boala hepatică pre-existentă la pacienții cu antecedente de

hepatită B sau C, trebuie să fie efectuate teste clinice și de laborator. În funcție de rezultatul acestor

teste, tratamentul cu metotrexat poate să nu fie adecvat pentru unii pacienți.

În plus, în prezența unei infecții cronice inactive, cum sunt herpes zoster sau tuberculoză, este necesară

o atenție specială din cauza unei posibile activări.

În general, este necesară o atenție specială la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece

în timpul terapiei cu metotrexat au apărut cazuri izolate de ciroză hepatică, fără creștere intermitentă a

valorilor transaminazelor.

Funcție renală

La pacienții cu insuficiență renală, administrarea de metotrexat trebuie realizată cu precauție și în

doze mici, din cauza eliminării întârziate a metotrexat la acești pacienți (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu metotrexat poate determina deteriorarea funcției renale, cu o creștere a anumitor valori

de laborator (creatinină, uree, acid uric seric), care poate duce la insuficiență renală acută, asociată

cu oligurie/anurie. Acest lucru poate fi atribuit precipitării metotrexat și metaboliților săi în tubii

uriniferi.

Tulburările care duc la deshidratare, cum sunt emeză, diaree, stomatită, pot crește toxicitatea

metotrexat, din cauza concentrațiilor plasmatice crescute ale medicamentului. În aceste cazuri, trebuie

inițiată terapie de susținere și utilizarea metotrexat trebuie întreruptă până când simptomele încetează.

Sistem nervos

Leucoencefalopatia cronică a apărut la pacienții cărora li se administrează tratament repetat cu doze

mari de metotrexat, împreună cu terapia de salvare cu folinat de calciu, fără iradiere craniană

prealabilă. Există raportări de leucoencefalopatie la pacienții la care s-a administrat oral metotrexat.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la pacienți tratați cu

metotrexat, în special în cazul administrării concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP

poate fi letală și trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial la pacienții imunocompromiși cu

debut nou sau agravare a simptomelor neurologice.

Funcție pulmonară

Este necesară precauție specială la pacienții cu funcție pulmonară afectată.

Complicații pulmonare, pleurezie, alveolită sau pneumonie, cu simptome precum tuse uscată,

febră, stare generală de rău, tuse, durere toracică, dispnee, hipoxemie și infiltrate observate pe

radiografia toracică sau pneumonie nespecifică, care apar în timpul tratamentului cu metotrexat, pot fi

semne ale unei afecțiuni potențial periculoase, cu un posibil rezultat letal. Biopsiile pulmonare au

furnizat diferite constatări (de exemplu, edem interstițial, infiltrate mononucleare sau granulome, fără

cazeificare). În caz de suspiciune a acestor complicații, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt

imediat și este necesară o investigație amănunțită, care să excludă infecțiile și tumorile. Afecțiunile

pulmonare induse de metotrexat pot să apară în orice moment al tratamentului, nu sunt întotdeauna

complet reversibile și au fost raportate la doze mici de 7,5 mg/săptămână.

În plus, hemoragia pulmonară alveolară a fost raportată la administrarea metotrexat în indicații

reumatologice sau corelate cu acestea. Acest eveniment poate fi, de asemenea, asociat cu vasculită și

alte comorbidități. Investigațiile prompte trebuie luate în considerare atunci când este suspectată

hemoragie pulmonară alveolară pentru a confirma diagnosticul.

Piele și țesut subcutanat

Reacțiile cutanate grave, uneori letale, cum sunt sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică

toxică (sindromul Lyell), au fost raportate după administrarea unică sau continuă a metotrexat.

Leziunile psoriazice pot fi exacerbate din cauza radiațiilor UV în timpul tratamentului concomitent

cu metotrexat. Dermatita și arsurile solare cauzate de radiații pot să reapară în timpul utilizării

metotrexat (așa-numitele reacții de „recall”).

Sistem imunitar

Infecțiile cu microorganisme oportuniste, cu potențial letal, inclusiv pneumonia cu Pneumocystis

jirovecii, pot apărea în timpul tratamentului cu metotrexat. La pacienții care prezintă simptome

pulmonare, trebuie luată în considerare și posibilitatea apariției pneumoniei cu Pneumocystis

jirovecii.

Din cauza efectului său asupra sistemului imunitar, metotrexat poate să afecteze răspunsul la

vaccinări și interferează cu rezultatele testelor imunologice (proceduri pentru evaluarea reacției

imune).

Vaccinările în timpul tratamentului cu metotrexat pot fi ineficiente.

Din cauza riscului crescut de infecție, vaccinurile care conțin virusuri vii nu trebuie utilizate în

timpul tratamentului cu metotrexat.

Neoplazii

La pacienții cu tumori cu creștere rapidă, metotrexat, similar altor medicamente citostatice, poate

induce un sindrom de liză tumorală. Măsurile farmacologice și de susținere adecvate pot preveni sau

reduce aceste complicații.

Apariția limfoamelor maligne a fost raportată, mai puțin frecvent, în timpul utilizării metotrexat în

doze reduse; acestea s-au diminuat în unele cazuri, după ce terapia cu metotrexat a fost întreruptă.

Dacă apar limfoame, tratamentul cu metotrexat trebuie oprit și numai dacă limfomul nu dispare,

trebuie inițiată o terapie adecvată. Într-un studiu mai recent, nu a putut fi detectată o incidență crescută

a limfoamelor în timpul tratamentului cu metotrexat.

Afecțiuni musculo-scheletice, ale țesutului conjunctiv și ale sistemului osos

În timpul utilizării metotrexat, radioterapia poate crește riscul de apariție a necrozei țesutului moale

sau a țesutului osos.

Suplimentare cu acid folic

Deficitul de folat poate crește toxicitatea metotrexat (vezi pct. 4.5).

Utilizarea acidului folic sau a acidului folinic poate reduce toxicitatea metotrexat (simptome

gastrointestinale, stomatită, alopecie și creștere a valorilor enzimelor hepatice).

Înainte de a lua preparate cu acid folic, este recomandabil să se verifice concentrația plasmatică de

vitamină B , deoarece aportul de acid folic poate masca deficitul de vitamina B , mai ales la adulți cu

12 12

vârsta de peste 50 ani.

Examinări recomandate și măsuri de siguranță

Următoarele investigații trebuie efectuate înainte de terapie:

• hemoleucograma completă cu formula leucocitară,
• enzime hepatice (ALAT [GPT], ASAT [GOT], AP),
• bilirubinemie,
• albumină serică,
• test de retenție renală (dacă este necesar, cu clearance-ul creatininei),
• serologie hepatită (A, B, C),
• dacă este necesar, excluderea tuberculozei, precum și radiografie toracică.

Testele funcției pulmonare pot fi benefice dacă este suspectată o boală pulmonară (de exemplu,

pneumonie interstițială) sau dacă există valori de referință relevante de la prima examinare.

Este necesară monitorizarea concentrației plasmatice a metotrexat, în funcție de doză sau

protocolul de tratament utilizat, în special în timpul și după tratamentul cu metotrexat în doze mari

(vezi, de asemenea, pct. 4.9). Prin ajustarea dozei de metotrexat și punerea în aplicare a măsurilor

adecvate, toxicitatea și mortalitatea asociate tratamentului cu metotrexat pot fi reduse semnificativ.

Pacienții care au efuziuni pleurale, ascită, ocluzie la nivelul tractului gastro-intestinal, cei tratați

anterior cu cisplatină, cei cu deshidratare, pH urinar redus sau cu insuficiență renală prezintă, cu

precădere, un risc de a dezvolta concentrații plasmatice mari de metotrexat sau întârzieri ale scăderii

concentrațiilor plasmatice de metotrexat; acestea trebuie să fie strict monitorizate. Unii pacienți pot

prezenta, de asemenea, eliminare întârziată a metotrexat, chiar și fără motivele enumerate mai sus.

Este important să se identifice acești pacienți în decurs de 48 ore de la începerea tratamentului,

deoarece, în caz contrar, toxicitatea asociată metotrexat poate fi ireversibilă.

În timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie monitorizată continuu hemoleucograma, inclusiv

numărul de trombocite și leucocite (zilnic, până la o dată pe săptămână).

Înainte de începerea unei terapii asociate, incluzând metotrexat în doză mare, numărul leucocitelor și

trombocitelor trebuie să fie peste valorile minime prevăzute în protocolul de tratament relevant

(leucocite de la 1000 la 1500/μl, trombocite de la 50000 la 100000/μl).

Numărul minim de leucocite circulante, neutrofile și trombocite apare, de obicei, între 5 și 13 zile

după o administrare i.v. a metotrexat (cu recuperare între 14 și 28 zile). Leucocitele și neutrofilele pot

prezenta ocazional două momente de scădere, prima aparând la 4-7 zile și o a doua la 12-21 zile,

urmată de revenire.

Trebuie efectuate, la intervale regulate, teste ale funcțiilor hepatică și renală, precum și sumar de

urină.

Tratamentul nu trebuie inițiat sau trebuie întrerupt dacă sunt prezente sau apar rezultate anormale

persistente sau semnificative ale testelor funcționale hepatice, ale altor investigații neinvazive privind

fibroza hepatică sau ale biopsiei hepatice.

La pacienți au fost raportate creșteri temporare ale transaminazelor de două sau de trei ori față de limita

superioară a valorilor normale, cu o frecvență de 13-20%. Creșteri constante ale enzimelor hepatice și/sau

scăderea albuminei serice pot constitui indicatori ai hepatotoxicității severe. În cazul unei creșteri

persistente a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau chiar

întreruperea tratamentului.

Este posibil ca modificările histologice, fibroza și, mai rar, ciroza hepatică să nu fie precedate de

rezultate anormale ale testelor funcționale hepatice. Există situații, în caz de ciroză, când valorile

serice ale transaminazelor sunt normale. Prin urmare, trebuie avute în vedere metodele de

diagnosticare neinvazive pentru monitorizarea statusului hepatic, suplimentar față de testele

funcționale hepatice. Biopsia hepatică trebuie avută în vedere de la caz la caz, luând în considerare

comorbiditățile pacientului, antecedentele medicale și riscurile asociate biopsiei. Factorii de risc

pentru hepatotoxicitate includ antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistența creșterii

enzimelor hepatice, antecedentele de afecțiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecțiuni

hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la

medicamente sau substanțe chimice hepatotoxice, precum și tratamentul cu metotrexat pe o perioadă

mare de timp.

Nu trebuie utilizate medicamente hepatotoxice suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat

decât dacă este în mod evident necesar. Consumul de alcool etilic trebuie evitat (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Trebuie efectuată o monitorizare atentă a enzimelor hepatice la pacienții care utilizează concomitent

alte medicamente hepatotoxice.

Este necesară precauție suplimentară la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece, în

cazuri izolate, în timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatică se poate dezvolta fără nicio

creștere a valorilor transaminazelor.

Monitorizarea creatininei, ureei și electroliților este recomandată în zilele 2 și 3, pentru a

diagnostica într-un stadiu incipient o tulburare iminentă de excreție a metotrexat.

Dacă există dovezi de afectare a funcției renale (de exemplu, reacții adverse marcante ale terapiei

anterioare cu metotrexat sau obstrucție urinară), trebuie determinat clearance-ul creatininei.

Dacă valorile creatininei sunt crescute, doza trebuie redusă; în cazul unor valori serice ale creatininei

>2 mg/dl, nu trebuie inițiată terapia cu metotrexat. În cazul funcției renale la limită (de exemplu, la

vârsta mai înaintată), monitorizarea trebuie să fie atentă. Acest lucru se aplică în special atunci când se

administrează concomitent medicamente care pot afecta excreția metotrexat, pot provoca

nefrotoxicitate (de exemplu, antiinflamatoare nesteroidiene) sau pot duce la tulburări hematopoietice.

Cavitatea bucală și faringele trebuie inspectate zilnic pentru a depista modificări ale mucoaselor.

Monitorizarea deosebit de strictă a pacientului este necesară în caz de radioterapie intensivă

anterioară, stare generală precară, precum și la vârsta mică sau înaintată.

Verificări mai frecvente pot fi necesare la inițierea tratamentului, la modificarea dozei sau în timpul

episoadelor cu risc crescut de creștere a concentrațiilor plasmatice de metotrexat (de exemplu,

deshidratare, afectare a funcției renale, administrare asociată sau concomitentă de medicamente, cum

sunt antiinflamatoarele nesteroidiene).

Fertilitate

S-a raportat că metotrexat determină tulburări de fertilitate, oligospermie, disfuncție menstruală și

amenoree la om, în timpul tratamentului și pentru o perioadă scurtă de timp după întreruperea

tratamentului, afectând spermatogeneza și ovogeneza în timpul perioadei de administrare – efecte care

par să fie reversibile la întreruperea tratamentului.

Teratogenicitate – risc de toxicitate asupra funcție de reproducere

Metotrexat cauzează embriotoxicitate, avort și malformații congenitale la om. Prin urmare, efectele

posibile asupra reproducerii, pierderea sarcinii și malformațiile congenitale trebuie discutate cu

pacientele aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 4.6). În indicațiile non-oncologice, absența sarcinii trebuie

confirmată înainte de utilizarea Metotrexat Vitema 2,5 g mg comprimate. Dacă sunt tratate femei

aflate la o vârstă sexuală matură, trebuie utilizate măsuri de contracepție eficiente în timpul

tratamentului și timp de cel puțin șase luni după tratament.

Pentru recomandări privind contracepția la bărbați, vezi pct. 4.6.

Utilizare la copii și adolescenți

În tratamentul copiilor trebuie acordată o atenție specială atunci când se utilizează metotrexat.

Tratamentul trebuie să se ghideze după protocoalele de tratament dezvoltate special pentru copii.

Utilizarea la pacienții vârstnici

O atenție specială este necesară și la pacienții cu vârstă înaintată. Pacienții trebuie examinați la

intervale scurte de timp pentru a detecta precoce semnele de toxicitate.

Farmacologia clinică a metotrexat la vârstnici nu a fost încă investigată complet. Doza de metotrexat

trebuie ajustată pe baza funcțiilor hepatică și renală reduse din cauza vârstei înaintate. Protocoalele de

tratament parțial modificate, de exemplu, pentru tratamentul ALL, au fost dezvoltate pentru pacienții

cu vârsta înaintată (începând cu vârsta de 55 ani).

Metotrexat Vitema 2,5 mg comprimate conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de

intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia

acest medicament.

Absența sarcinii trebuie confirmată înainte de administrarea metotrexat 2,5 mg comprimate.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Riscul de interacțiune între medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene și metotrexat trebuie

luat în considerare la pacienți tratați cu doză redusă de metotrexat, în special în cazul insuficienței

funcției renale. Dacă este necesar un tratament asociat, trebuie monitorizate hemoleucograma și

funcția renală. Trebuie procedat cu precauție în cazul în care medicamentele antiinflamatoare

nesteroidiene și metotrexat se administrează concomitent în decurs de 24 de ore, deoarece în acest

caz concentrațiile plasmatice de metotrexat pot să crească și, drept urmare, toxicitatea poate

crește. Studiile la animale au arătat că administrarea medicamentelor antiinflamatoare

nesteroidiene, inclusiv a acidului salicilic, a dus la o secreție tubulară renală redusă a metotrexat

și, în consecință, a potențat efectele sale toxice. Cu toate acestea, în cadrul unor teste clinice în

care s-au administrat ca adjuvant medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și acid salicilic

pacienților cu poliartrită reumatoidă nu s-a observat o creștere a incidenței reacțiilor adverse.

Tratamentul poliartritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat în timpul terapiei

cu metotrexat în doză redusă, dar numai sub supraveghere medicală strictă.

Pacienții care utilizează medicamente potențial hepatotoxice în timpul tratamentului cu metotrexat

(de exemplu leflunomidă, azatioprină, sulfasalazină și retinoizi) trebuie monitorizați atent pentru

hepatotoxicitate crescută. Consumul de alcool trebuie evitat în timpul tratamentului cu metotrexat

(vezi pct. 4.4). Consumul regulat de alcool și administrarea suplimentară de medicamente

hepatotoxice măresc probabilitatea unor reacții adverse hepatotoxice la metotrexat.

Administrarea suplimentară de medicamente hematotoxice (de exemplu metamizol) mărește

probabilitatea unor reacții adverse hematotoxice severe la metotrexat.

Trebuie avute în vedere interacțiunile farmacocinetice între metotrexat, anticonvulsivante

(concentrații plasmatice reduse de metotrexat) și 5-fluoruracil (timp de înjumătățire plasmatică

crescut al 5-fluoruracil).

Salicilații, fenilbutazona, difenilhidantoina (fenitoina), barbituricele, tranchilizantele,

contraceptivele orale, tetraciclinele, derivatele de amidopirină, sulfonamidele, diureticele tiazide,

hipoglicemiantele cu administrare orală, doxorubicina și acidul p-aminobenzoic deplasează

metotrexat din legătura cu albumina serică și astfel măresc biodisponibilitatea și, prin urmare,

toxicitatea (creștere indirectă a dozei).

Probenecidul și acizii organici slabi pot reduce, de asemenea, secreția tubulară a metotrexat,

cauzând și o creștere indirectă a concentranţiei plasmatice.

Antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina și cefalotina

pot, în cazuri individuale, reduce clearance-ul renal al metotrexat, astfel încât pot apărea

concentrații plasmatice crescute de metotrexat, însoțite de toxicitate hematologică și

gastrointestinală.

Antibioticele cu administrare orală, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul și antibioticele

neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbția intestinală a metotrexat sau pot interfera cu

circulația enterohepatică, prin inhibarea florei intestinale sau suprimarea metabolismului

bacterian.

În cazul unui tratament (anterior) cu medicamente care pot avea reacții adverse asupra măduvei

hematogene (de exemplu sulfamide, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină),

trebuie luată în considerare posibilitatea unor tulburări hematopoietice.

Terapia concomitentă cu medicamente care pot cauza deficit de acid folic (de exemplu sulfamide,

trimetoprim/sulfametoxazol) poate duce la toxicitate crescută a metotrexat. O atenție deosebită

trebuie acordată în consecință pacienților cu deficit preexistent de acid folic.

Reciproc, administrarea concomitentă cu medicamente care conțin acid folinic sau preparate cu

vitamine care conțin acid folic sau derivatele sale poate influența eficacitatea metotrexat.

Administrarea asociată de metotrexat și sulfasalazină poate îmbunătăți efectul metotrexat,

deoarece sulfasalazina cauzează inhibarea sintezei acidului folic. Aceasta poate avea ca efect un

risc crescut de reacții adverse, deși, în mai multe studii, acest lucru s-a observat numai în cazuri

individuale.

Ciclosporina poate potența eficacitatea și toxicitatea metotrexat. Există un risc de suprimare

excesivă a imunității, cu risc de proliferare limfatică în cazul administrării concomitente.

Administrarea oxidului nitric potențează efectul metotrexat asupra metabolismului folaților, ceea

ce determină toxicitate crescută, cum sunt formele severe, imprevizibile de mielosupresie și

stomatită și, în cazul administrării intratecale, neurotoxicitate crescută, severă și impredictibilă.

Cu toate că acest efect poate fi redus prin administrarea folinatului de calciu, administrarea

concomitentă a oxidului nitric și metotrexat trebuie evitată.

Administrarea concomitentă de inhibitori ai pompei de protoni, cum sunt omeprazol sau

pantoprazol, poate duce la interacțiuni: administrarea concomitentă a metotrexat și omeprazolului

a dus la eliminarea renală întârziată a metotrexat. Într-un caz în care metotrexat a fost administrat

concomitent cu pantoprazol, eliminarea renală a metabolitului 7-hidroximetotrexat a fost inhibată

și au apărut mialgia și tremorul.

Administrarea concomitentă de procarbazină în timpul terapiei cu doză mare de metotrexat crește

riscul de afectare a funcției renale.

Consumul excesiv de băuturi care conțin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi cu cafeină, ceai

negru) trebuie evitat în timpul terapiei cu metotrexat, deoarece efectul metotrexat poate fi redus

prin interacțiunea posibilă între metotrexat și metilxantină la nivelul receptorilor de adenozină.

Terapia concomitentă cu metotrexat și leflunomidă poate mări riscul de pancitopenie.

În special în cazul chirurgiei ortopedice, unde riscul de infecție este ridicat, terapia concomitentă

cu metotrexat și medicamente imunomodulatoare trebuie administrată cu prudență.

Colestiramina poate mări eliminarea non-renală a metotrexat, prin interferență cu circulația

enterohepatică.

Posibilitatea unui clearance întârziat al metotrexat trebuie luată în considerare în cazul

administrării asociate cu alte medicamente citostatice.

Radioterapia în timpul utilizării metotrexat poate mări riscul de necroză a țesuturilor moi sau

osos.

Metotrexat poate reduce clearance-ul teofilinei. Prin urmare, în timpul terapiei concomitente cu

metotrexat trebuie monitorizate concentrațiile plasmatice de teofilină.

Administrarea concomitentă a mercaptopurinei și metotrexat poate mări biodisponibilitatea

mercaptopurinei, posibil ca rezultat al inhibării metabolizării mercaptopurinei.

Având în vedere posibilele sale efecte asupra sistemului imunitar, metotrexat poate induce

înregistrarea de rezultate false în ceea ce privește eficacitatea vaccinurilor și valorile analizelor

(proceduri imunologice pentru evaluarea reacției imunitare). În timpul terapiei cu metotrexat

trebuie evitată vaccinarea concomitentă cu vaccinuri care conțin virusuri vii (vezi pct. 4.3 și 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina:

Metotrexat este contraindicat în timpul sarcinii în indicațiile non-oncologice (vezi pct. 4.3). Dacă

sarcina apare în timpul tratamentului cu metotrexat și până la șase luni după oprirea acestuia, trebuie

să se facă recomandări medicale cu privire la riscul efectelor nocive asupra copilului, asociate cu

tratamentul și trebuie efectuate examinări ecografice pentru a confirma dezvoltarea fetală normală. În

studiile la animale, metotrexat a demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere, în special în

primul trimestru de sarcină (vezi pct. 5.3). Metotrexat s-a dovedit a fi teratogen la om; s-a raportat că

provoacă moarte fetală, avorturi și/sau malformații congenitale (de exemplu, malformații

craniofaciale, malformații cardiovasculare, malformații ale sistemului nervos central și extremităților).

Metotrexat este un agent teratogen puternic la om, cu un risc crescut de avorturi spontane, restricții de

creștere intrauterină și malformații congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii.

• Avorturile spontane au fost raportate la 42,5% dintre femeile gravide expuse la tratament cu

metotrexat în doză mică (mai puțin de 30 mg/săptămână), în comparație cu o rată de 22,5%

raportată la pacientele cu aceleași afecțiuni, tratate cu alte medicamente din aceeași clasă ca

metotrexat.

• Malformațiile congenitale majore la naștere au apărut la 6,6% dintre nașteri la femeile gravide

expuse la doze mici de metotrexat (<30 mg/săptămână), comparativ cu aproximativ 4% dintre

nașterile raportate la pacientele tratate cu alte medicamente din aceeași clasă ca metotrexat.

Sunt disponibile date insuficiente privind expunerea la metotrexat în timpul sarcinii la doze mai mari

de 30 mg/săptămână, dar se așteaptă rate mai mari de avorturi spontane și malformații congenitale, în

special pentru dozele utilizate în mod obișnuit în indicațiile oncologice.

Când tratamentul cu metotrexat a fost întrerupt înainte de concepție, au fost raportate sarcini normale.

Atunci când este utilizat în indicațiile oncologice, metotrexat nu trebuie administrat în timpul sarcinii,

în special în primul trimestru de sarcină. În fiecare caz în parte, beneficiul tratamentului trebuie

evaluat în raport cu riscul posibil pentru făt. Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau

dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce ia metotrexat, aceasta trebuie informată cu privire la riscul

potențial pentru făt.

Femeile cu potențial fertil/ contracepție la femei

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu metotrexat și trebuie utilizate metode

eficiente de contracepție în timpul tratamentului cu metotrexat și cel puțin 6 luni după aceea (vezi pct.

4.4). Înainte de inițierea tratamentului, femeile cu potențial fertil trebuie să fie informate cu privire la

riscul de malformații congenitale asociate cu metotrexat și posibilitatea existenței unei sarcini trebuie

exclusă prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu un test de sarcină. În timpul tratamentului, testele

de sarcină trebuie repetate în funcție de necesitățile clinice (de exemplu, după orice situație în care nu

s-a folosit contracepția). Pacientele cu potențial fertil trebuie să fie consiliate în ceea ce privește

prevenirea și planificarea sarcinii.

Contracepție la bărbați

Nu se știe dacă metotrexat este prezent în materialul seminal. S-a demonstrat că metotrexat este

genotoxic în studiile la animale, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor spermatice nu

poate fi complet exclus.

Datele clinice limitate nu indică un risc crescut de malformații sau avort spontan, ca urmare a

expunerii paterne la metotrexat în doză mică (mai puțin de 30 mg/săptămână). Pentru doze mai mari,

nu există date suficiente pentru a estima riscurile de malformații congenitale sau avort spontan ca

urmare a expunerii paterne.

Ca măsuri de precauție, pacienților de sex masculin activi sexual sau partenerelor lor li se recomandă

să utilizeze contracepție eficientă în timpul tratamentului pacientului de sex masculin și timp de cel

puțin 3 luni după încetarea administrării metotrexat. Bărbații nu trebuie să doneze material seminal în

timpul tratamentului sau timp de 3 luni după întreruperea terapiei cu metotrexat.

Alăptarea:

Deoarece metotrexat trece în laptele uman și poate provoca toxicitate la sugarii alăptați, alăptarea este

contraindicată în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3). Dacă se ia în considerare utilizarea în timpul

alăptării, alăptarea trebuie oprită înainte de începerea tratamentului.

Fertilitatea:

Metotrexat afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate scădea fertilitatea. La om, s-a raportat că

metotrexat provoacă oligospermie, disfuncție menstruală și amenoree. În majoritatea cazurilor aceste

efecte par a fi reversibile după întreruperea tratamentului. În indicațiile oncologice, femeile care

intenționează să rămână gravide sunt sfătuite să se adreseze unui centru de consiliere genetică, dacă

este posibil, înainte de tratament, iar bărbații trebuie să solicite sfaturi cu privire la posibilitatea de

stocare a spermei înainte de începerea tratamentului, deoarece metotrexat poate fi genotoxic la doze

mai mari (vezi pct. 4.4).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Metotrexat are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje,

deoarece în timpul tratamentului pot să apară tulburări ale sistemului nervos central, cum sunt

oboseală, episoade de amețeală sau somnolență.

4.8 Reacții adverse

Apariția și severitatea reacțiilor adverse depind de doză, modul și durata administrării metotrexat. Cu

toate acestea, deoarece reacțiile adverse severe pot apărea chiar și la doze mai mici, în orice moment,

este absolut necesar ca medicul să monitorizeze pacienții în mod regulat, la intervale scurte.

Cele mai multe reacții adverse sunt reversibile, dacă sunt identificate precoce.

Cu toate acestea, unele dintre reacțiile adverse grave enumerate mai jos pot duce la moarte subită în

cazuri foarte rare.

Dacă apar reacții adverse, în funcție de severitatea și intensitatea acestora, doza trebuie redusă sau

tratamentul trebuie întrerupt și trebuie luate măsuri corespunzătoare (vezi pct. 4.9). Dacă se reia

tratamentul cu metotrexat, administrarea trebuie continuată cu precauție, cu o evaluare atentă a

necesităţii tratamentului și cu vigilență crescută pentru posibila reapariție a toxicității.

Mielosupresia și mucozita sunt, de obicei, efectele toxice care impun limitarea dozei. Severitatea lor

depinde de doză, modul și durata de utilizare a metotrexat. Mucozita apare la aproximativ 3-7 zile

după utilizarea metotrexat, leucopenia și trombocitopenia apar la 5-13 zile după utilizarea metotrexat.

Mielosupresia și mucozita sunt, în general, reversibile în decurs de 14 zile la pacienții cu mecanisme

de eliminare neperturbate.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate sunt trombocitopenie, leucopenie, cefalee, vertij, tuse,

pierdere a apetitului alimentar, diaree, dureri abdominale, greață, vărsături, stomatită ulcerativă (în

special în primele 24-48 ore după administrarea metotrexat), creștere a valorilor enzimelor hepatice și

a bilirubinemiei, alopecie, clearance redus al creatininei, oboseală și stare generală de rău.

Stomatita ulcerativă este, de obicei, primul semn de toxicitate.

Frecvențele din acest tabel sunt definite, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10),

frecvente (≥1/100 și <1>

foarte rare (<1>

Detalii suplimentare sunt prezentate în tabelul de mai jos.

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravității.

Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență

frecvente necunoscută

Infecții Herpes Zoster Infecții cu Sepsis; Hepatită herpetică Pneumonie;

și microorganisme (inclusiv (herpes Simplex); reactivare a

infestări oportuniste, sepsis letal) infecții infecției cu virusul

care pot să fie criptococice, hepatitei B;

letale histoplasmozice, exacerbare a

infecție cu infecției cu virusul

citomegalovirus, hepatitei C

inclusiv

pneumonie;

herpes

simplex diseminat,

nocardioză;

pneumonie cu

Pneumocystis

jirovecii*

Tumori benigne, Limfom

maligne şi malign*

nespecificate

(incluzând

chisturi şi polipi)

Tulburări Trombocitopenie; Anemie; Anemie Anemie aplastică;

hematologice şi leucopenie pancitopenie; megaloblastică eozinofilie;

limfatice* mielosupresie; neutropenie,

agranulocitoză; limfadenopatie

(parțial

reversibilă);

tulburări

limfoproliferative

(vezi

«descrierea» mai

jos)

(parțial

reversibile);

Tulburări ale Reacții alergice Hipogama-

sistemului până la șoc globulinemie

imunitar* anafilactic;

imunosupresie

Tulburări Diabet zaharat

metabolice și de

nutriție

Tulburări psihice Depresie Fluctuații ale

dispoziției;

tulburări

tranzitorii de

percepție

Tulburări ale Cefalee, vertij Somnolență, Hemipareză; Pareză; Miastenie Neurotoxicitate;

sistemului nervos parestezie confuzie tulburări de și durere, la arahnoidită;

vorbire nivelul paraplegie;

inclusiv extremităților; stupoare, ataxie,

disartrie disgeuzie demență;

și afazie; (gust metalic); creștere a

leucoence- meningită aseptică presiunii

falopatie acută; lichidului

meningism cefalorahidian

(paralizie,

vărsături);

sindrom de nerv

cranian;

parestezie/

hipoestezie

Tulburări oculare Conjunctivită Afectare a Edem periorbital;

vederii blefarită; epiforă;

(parțial fotofobie; orbire

severă); tranzitorie;

tromboză severă pierdere a vederii

a venei retiniene

Tulburări Pericardită;

cardiace efuziune

pericardică,

tamponadă

pericardică

Tulburări Vasculită; Hipotensiune

vasculare vasculită arterială;

alergică evenimente

tromboembolice

(inclusiv

tromboză

arterială,

tromboză

cerebrală,

tromboflebită,

tromboză

venoasă

profundă)

Tulburări Tuse Complicație Fibroză Faringită; Boala pulmonară Hemoragie

respiratorii, pulmonară pulmonară; stop respirator; interstițială pulmonară

toracice şi cauzată de efuziune embolie cronică ; alveolară**, dureri

mediastinale* alveolita pleurală pulmonară Reacții similare toracice,

interstițială astmului bronșic, hipoxie

/pneumonită cu tuse,

și decese asociate dispnee și

(indiferent constatări

de doză și patologice

durata de în cadrul testelor

tratament pulmonare

cu metotrexat). funcționale

Tulburări Pierdere a Ulcere gastro- Enterită; Hematemeză Peritonită

gastro-intestinale* a petitului intestinale și gingivită; neinfecțioasă;

alimentar; hemoragii; melenă; perforație

diaree pancreatită intestinală;

(în special în glosită

primele 24-48

ore după

administrarea

metotrexat);

durere abdominală;

greață; vărsături;

stomatită

ulcerativă

(în special în

primele 24-48

ore după

administrarea

metotrexat).

Tulburări hepato- Creștere a valorilor HepatotoxicitateHepatită acută Necroză hepatică

biliare* enzimelor hepatice ; acută; degenerare

(ALAT [GPT], hepatosteatoză; hepatică acută;

ASAT [GOT], fibroză hepatică insuficiență

fosfatază alcalină și cronică și hepatică

bilirubină). ciroză; scădere a

valorii

albuminei serice

Afecţiuni cutanate Alopecie Exantem; Sindrom Acnee; Furunculoză; Reacție la

şi ale ţesutului eritem; Stevens – peteșii; Telangiectazie; medicamente

subcutanat* prurit; Johnson*, echimoze; paronichie acută cu

fotosensibilitate; necroliză eritem eozinofilie

ulcerație cutanată epidermică polimorf; și simptome

toxică erupții cutanate sistemice

(sindromul eritematoase; (DRESS);

Lyell)* ca hiperpigmentare Dermatită;

fenomene toxice a unghiilor, exfoliere cutanată/

severe; onicoliză dermatită

erupții cutanate exfoliativă

herpetiforme;

urticarie;

hiperpigmentare

a pielii;

noduli;

vindecare

afectată a

rănilor

Tulburări Artralgie; Fractură de stres Osteonecroză

musculo-scheletice Mialgie; mandibulară

şi ale ţesutului osteoporoză (secundară

conjunctiv tulburărilor

limfoproliferative)

Tulburări renale Hipocreatininemie Nefropatie; Hiperurice Hematurie;

și urinare* insuficiență mie; proteinurie

renală; hiperuremie și

cistită cu hiper-

ulcerații creatininemie;

(posibil azotemie

cu

hematurie);

tulburare de

micturiție,

disurie;

oligurie;

anurie

Condiţii în Malformații Avort Moarte fetală

legătură cu congenitale

sarcina, perioada

puerperală şi

perinatală

Tulburări ale Inflamație și Oligospermi Ovogeneză/ Disfuncție

aparatului genital ulcerație e tranzitorie; spermatogeneză urogenitală

şi sânului vaginală tulburări afectată*;

menstruale infertilitate*;

tranzitorii tulburări ale

ciclului menstrual;

pierderea

libidoului;

impotență;

secreții vaginale;

ginecomastie

Tulburări Oboseală, Pirexie Frisoane,

generale şi la stare generală de edem

nivelul locului de rău

administrare

*Pentru informații privind reacțiile adverse grave, vezi pct. 4.4

**(a fost raportat pentru metotrexat utilizat în indicații reumatologice și conexe)

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Au fost raportate cazuri de supradozaj, uneori letale, din cauza administrării greșite, zilnice, în loc de

administrarea orală săptămânală de metotrexat. În aceste cazuri, simptomele care au fost frecvent

raportate sunt reacții hematologice și gastro-intestinale.

De exemplu, au apărut leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, mielosupresie,

mucozită, stomatită, ulcere în cavitatea orală, greață, vărsături, precum și ulcerații gastro-intestinale și

hemoragii. În unele cazuri, nu au existat semne de intoxicare.

Există, de asemenea, rapoarte privind decese ca urmare a supradozajului. În aceste cazuri, au fost

raportate și sepsis, șoc septic, insuficiență renală și anemie aplastică.

Măsuri terapeutice în caz de supradozaj

Folinatul de calciu este disponibil ca antidot specific, pentru a preveni și trata reacțiile adverse toxice

ale metotrexat.

În cazul unei scăderi a numărului leucocitelor după administrarea unei doze mici de metotrexat, se pot

injecta imediat, i.v. sau i.m. 6-12 mg folinat de calciu, cu administrare repetată a aceleiași doze (de cel

puțin 4 ori), la intervale de 3-6 ore.

Eficacitatea folinatului de calciu scade odată cu creșterea intervalului dintre administrarea metotrexat

și administrarea folinatului de calciu. Pentru a determina doza și durata optimă pentru administrarea

folinatului de calciu, este necesară monitorizarea concentrațiilor plasmatice de metotrexat.

În cazul unui supradozaj masiv, poate fi necesară hidratarea și alcanalizarea urinei, pentru a evita

precipitarea metotrexat și/sau a metaboliților acestuia în tubulii renali.

Dacă intoxicația este cauzată de o eliminare considerabil întârziată (concentrații plasmatice crescute de

metotrexat), de exemplu ca urmare a insuficienței renale acute, se pot lua în considerare hemodializa

și/sau hemoperfuzia.

O eliminare eficientă a metotrexat a fost realizată printr-o hemodializă cu un dispozitiv de dializă cu

flux ridicat. Nici hemodializa standard, nici dializa peritoneală nu au dus la o eliminare îmbunătățită a

metotrexat.

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, artrită idiopatică juvenilă poliarticulară, artrită psoriazică sau

psoriazis vulgaris, administrarea de acid folic sau acid folinic poate reduce toxicitatea metotrexat

(simptomele gastrointestinale, inflamația mucoasei orale, căderea părului și creșterea valorilor

enzimelor hepatice), vezi pct. 4.5. Înainte de a utiliza produse care conțin acid folic, se recomandă

monitorizarea concentrațiilor plasmatice de vitamină B , deoarece acidul folic poate masca un deficit

existent de vitamina B , în special la adulții cu vârsta peste 50 de ani.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice și imunomodulatoare, antimetaboliți, analogi ai acidului

folic, codul ATC: L01BA01

Mecanism de acțiune

Metotrexat este un antagonist al acidului folic care, ca antimetabolit, aparține clasei de substanțe

active citotoxice. El acționează prin inhibarea concurentă a enzimei dihidrofolat-reductază,

inhibând astfel sinteza de ADN.

Nu s-a putut stabili încă dacă eficacitatea metotrexat în tratamentul psoriazisului, artritei

psoriazice și poliartritei reumatoide cronice este determinată de un efect antiinflamator sau de un

efect imunosupresiv, precum și măsura în care creșterea concentrației extracelulare a adenozinei,

indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamație, contribuie la acest efect.

Țesuturile cu rată mare de proliferare, cum sunt celulele maligne, măduva osoasă, celulele fetale,

epiteliul cutanat și mucoasele sunt în general mai sensibile la acest efect al metotrexat.

Proliferarea celulară este de obicei mai mare în tumorile maligne decât în țesuturile normale,

astfel încât metotrexat exercită un efect susținut asupra creșterii maligne, fără a cauza leziuni

ireversibile la nivelul țesuturilor normale.

În cazul psoriazisului, proliferarea celulară a epiteliului este semnificativ mărită, comparativ cu

pielea normală. Această diferență între ratele de proliferare celulară constituie punctul de pornire

al utilizării metotrexat pentru în mod particular pentru psoriazisul sever, generalizat, rezistent la

tratament și artrita psoriazică severă, rezistentă la tratament.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După administrarea orală, metotrexat este absorbit din tractul gastrointestinal. Atunci când este

administrat în doze mici (7,5 mg/m2 până la 80 mg/m2 suprafață corporală), biodisponibilitatea

medie a metotrexat este de aproximativ 70%, dar sunt posibile variații interindividuale și

intraindividuale considerabile (25-100%). Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în 1-2

ore.

Datele unui studiu randomizat efectuat la pacienți cu artrită reumatoidă juvenilă (cu vârsta de la

2,8 până la 15,1 ani) au indicat o biodisponibilitate orală mai mare a metotrexat în condiții de

repaus alimentar. La copii cu AJI, aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp

(ASC) a metotrexat a crescut odată cu vârsta copiilor și a fost mai mică decât cea determinată la

adulți. Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ASC pentru metabolitul 7-

hidroximetotrexat nu a fost dependentă de vârstă.

Distribuție

Metotrexat se leagă în proporție de aproximativ 50% de proteinele serice. După distribuție, se

acumulează predominant în ficat, rinichi și splină, sub formă de poliglutamați, care pot fi reținuți

timp de săptămâni sau luni.

Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 6-7 ore și prezintă variații

considerabile (3-17 ore). Timpul de înjumătățire plasmatică poate fi prelungit de până la patru ori

la pacienți cu un al treilea compartiment de distribuție (efuziune pleurală, ascite).

Metabolizare

Aproximativ 10% din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel hepatic.

Principalul metabolit este 7-hidroximetotrexat.

Eliminare

Excreția are loc predominant în formă nemodificată prin filtrare glomerulară și secreție activă la

nivelul tubului renal proximal.

Aproximativ 5-20% din metotrexat și 1-5% din 7-hidroximetotrexat se elimină în bilă. Există o

circulație enterohepatică pronunțată.

Eliminarea în cazul pacienților cu insuficiență renală este semnificativ întârziată. Eliminarea

deficitară la pacienți cu insuficiență hepatică nu este cunoscută în prezent.

Metotrexat traversează bariera placentară la șobolani și maimuțe.

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitate cronică

Studiile cu privire la toxicitatea cronică efectuate la şoareci, şobolani şi câini au relevat efecte toxice,

cum sunt leziuni gastrointestinale, mielosupresie şi hepatotoxicitate.

Potențialul mutagen și cancerigen

În studiile pe termen lung desfăşurate la şobolani, şoareci şi hamsteri nu s-a evidenţiat potenţial

tumorigen pentru metotrexat. Metotrexat induce mutaţii genetice şi cromozomiale atât in vitro cât şi in

vivo. Se presupune că metotrexat are efecte mutagene la om.

Toxicitate asupra funcție de reproducere

S-a evidenţiat că utilizarea metotrexat are efecte teratogene la patru specii de animale (şobolan,

şoarece, iepure, pisică). Testele efectuate la maimuţe Rhesus au evidenţiat malformaţii, care nu sunt

similare cu cele observate la om.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb parțial pregelatizat

Stearat de magneziu

Hidroxid de sodiu

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original pentru a fi ferit de acțiunea luminii.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu 10 blistere din PVC transparent/Al a câte 10 comprimate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Vitema S.A.

Șos. Alba Iulia, nr. 156, cod 550052, Sibiu, jud. Sibiu, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

15731/2024/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Decembrie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.