Methasan 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală

Prospect Methasan 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală

Producator: Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H.

Clasa ATC: medicament utilizat în tratamentul dependenţei faţă de opioide, codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13526/2000/01-02-03-04-05 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Methasan 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

1 ml de concentrat pentru soluţie orală conţine clorhidrat de metadonă 10 mg, echivalent cu metadonă

bază 8,95 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

1 ml de concentrat pentru soluţie orală conţine parahidroxibenzoat de metil 1,8 mg și

parahidroxibenzoat de propil 0,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie orală

Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie, cu gust amar, fără particule vizibile.

Densitatea Methasan este de 1,00 g/ml la 20°C.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Clorhidratul de metadonă, substanţa activă din Methasan, este utilizat pentru tratamentul oral de

întreţinere (tratament de substituţie) în cadrul dependenţei de opiacee dovedite la adulţi, în asociere cu

asistenţă medicală şi psihosocială adecvată și în conformitate cu reglementările ghidurilor naţionale.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul de substituţie cu metadonă trebuie prescris de către un medic cu experienţă în tratamentul

pacienţilor cu dependenţă faţă de opiacee/medicamente opioide.

Clorhidratul de metadonă acţionează timp de 24 de ore şi trebuie administrat zilnic la aceeaşi oră.

Doze

Adulţi

Acest medicament trebuie întotdeauna administrat oral, cu sau fără alimente.

Medicamentul trebuie diluat de către un profesionist în domeniul sănătăţii înainte de utilizare. Vă rugăm

să consultați “Mod de administrare” din cadrul acestei secțiuni, precum și secțiunea 6.6 pentru

instrucțiuni suplimentare.

Doza inițială trebuie administrată dimineaţa.

Acest medicament nu trebuie administrat injectabil.

Doza trebuie ajustată treptat, în funcţie de necesităţile fiecărui pacient.

Doza trebuie administrată exclusiv de către medic sau de către o persoană desemnată de către medic.

Cantitatea care trebuie administrată nu trebuie niciodată să fie măsurată de către pacient.

Doza este stabilită pe baza apariţiei simptomelor de sevraj şi trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în

funcţie de situaţia acestuia şi de modul în care se simte. În general, după ajustarea dozei, obiectivul

terapeutic constă în administrarea dozei de întreţinere minime posibile.

Este posibil ca ghidurile naționale să difere în ceea ce privește dozele descrise mai jos și, de acea,

trebuie urmate.

Inițierea tratamentului

În general, doza iniţială va fi cuprinsă între 20 mg şi 30 mg. În cazurile în care toleranţa la opioide este

crescută, doza iniţială uzuală va fi cuprinsă între 25 mg şi 40 mg.

Trebuie menţionat faptul că pierderea toleranţei la opioide poate să apară în câteva zile după

întreruperea/reducerea consumului obişnuit de opiacee.

Pacienţilor cu un prag de toleranţă scăzut sau nesigur (de exemplu după ieşirea din închisoare)

trebuie să li se administreze cea mai mică doză inițială posibilă.

Pentru evitarea simptomelor de sevraj, se poate administra o doză suplimentară în seara primei zile de

tratament, în funcţie de efectul subiectiv sau obiectiv. Această administrare trebuie efectuată numai sub

atentă monitorizare medicală şi supraveghere în cadru spitalicesc, acolo unde este cazul.

Dacă apar simptome de sevraj, doza trebuie crescută treptat, cu maximum 5-10 mg clorhidrat de

metadonă per administrare. Titrajul dozelor este complet dacă nu mai apar simptome de sevraj. Trebuie

luate în considerare limitele toleranţei individuale.

Doza individuală în timpul fazei de titrare se realizează prin administrarea de volume diferite,

măsurate cu seringa gradată inclusă în ambalaj, care are o acurateţe de 0,25 ml (corespunzător la 2,5

mg clorhidrat de metadonă pentru mărimile de ambalaj de 100, 150, 300, 500 ml) sau cu o cupă de

măsurare gradată, care are o acurateţe de 0,5 ml (corespunzător la 5,0 mg clorhidrat de metadonă;

pentru mărimea de ambalaj de 1000 ml). Doza unică măsurată cu precizie poate fi diluată cu volume

diferite, conform prescripţiei medicului. Pentru prepararea soluţiei gata pentru administrare vezi

secţiunea “Mod de administrare” precum şi pct. 6.6 pentru tipul diluţiei şi pct. 6.3 privind stabilitatea

corespunzătoare soluţiei diluate.

Clorhidrat de metadonă Methasan

(seringă gradată cu diviziuni de 0,25 ml sau o cupă de

măsurare gradată cu diviziuni de 0,5 ml)

5 mg 0,5 ml

10 mg 1 ml

15 mg 1,5 ml

20 mg 2 ml

25 mg 2,5 ml

30 mg 3 ml

35 mg 3,5 ml

40 mg 4 ml

45 mg 4,5 ml

50 mg 5 ml

55 mg 5,5 ml

60 mg 6 ml

65 mg 6,5 ml

70 mg 7 ml

75 mg 7,5 ml

80 mg 8 ml

85 mg 8,5 ml

90 mg 9 ml

95 mg 9,5 ml

100 mg 10 ml

Tratamentul de întreţinere

În scopul efectuării tratamentului de întreţinere, se recomandă o creştere a dozei cu maximum 10 mg

o dată. Metadona are o rată de eliminare scăzută, fapt care conduce la o dezvoltare lentă a toleranţei,

fiecare creştere a dozei putând determina deprimare respiratorie într-un interval de timp de 1-2

săptămâni. Majoritatea pacienţilor cu tratament de întreţinere vor necesita doze de 60 mg – 120 mg pe

zi, în scopul efectuării unui tratament eficace şi sigur; cu toate acestea, este posibil ca unii pacienţi

să necesite o doză mai mare. Doze mai mari trebuie administrate numai în cazuri individuale,

justificate şi numai în cazul în care consumul simultan poate fi exclus. Se recomadă determinarea

concentraţiilor plasmatice ale metadonei.

Metadona se administrează de obicei o dată pe zi. Dacă se administrează mai frecvent, există risc de

acumulare şi supradozaj. Doza maximă recomandată este de 150 mg/zi şi trebuie administrată numai

în cazuri foarte rare (cu excepţia cazului în care recomandările ghidurilor naţionale sunt diferite).

Motivul acestei limitări a dozei constă în creşterea frecvenţei de apariţie a prelungirii intervalului

QT, torsadei vârfurilor şi cazurilor de stop cardiac la doze mai mari (vezi pct. 4.4).

Trecerea la tratamentul cu alte substanţe de substituţie

Dacă pacientul a fost tratat cu o asociere de agonist/antagonist (de exemplu buprenorfină), doza trebuie

redusă treptat atunci când se începe tratamentul cu metadonă. Dacă se întrerupe tratamentul cu

metadonă şi se intenţionează trecerea la tratamentul cu buprenorfină administrată sublingual (în special

în asociere cu naloxona), doza de metadonă trebuie redusă treptat la 30-50 mg/zi. Doze mai mari de

metadonă pot determina sevraj forţat, din cauza unei legări mai stabile a buprenorfinei pe receptorul μ şi

a agonismului său parţial. Pentru a evita agravarea sevrajului, inducția cu buprenorfină trebuie

întreprinsă atunci când semnele obiective ale sevrajului devin evidente.

Dacă se face trecerea de la levometadonă la metadonă, trebuie avut în vedere un raport de doze de 1:2

(levometadonă:metadonă), respectiv 10 mg clorhidrat de levometadonă corespund unei doze de 20 mg

clorhidrat de metadonă (2 ml Methasan).

Unii pacienţi pot necesita o ajustare suplimentară a dozei la trecerea de la tratamentul cu levometadonă

la cel cu metadonă.

Modificări ale dozei

Modificările dozei trebuie efectuate de medicul responsabil cu continuarea tratamentului, numai după

consultarea cu medicul responsabil cu stabilirea dozelor de întreţinere.

Reducerea dozei şi întreruperea tratamentului

Întreruperea tratamentului trebuie întotdeauna efectuată progresiv, dacă este posibil, cu paşi mici

(cu câte 5 mg – 10 mg clorhidrat de metadonă) pe parcursul mai multor săptămâni sau luni, în

funcţie de necesităţile individuale ale pacientului, cu o atenție specială asupra consumului simultan

(prelevarea de mostre de urină sub supraveghere).

Întreruperea rapidă a administrării metadonei poate determina apariţia simptomelor de sevraj şi o

scădere a toleranţei la opiacee într-un interval de timp foarte scurt.

Dozele mari de opiacee sunt tolerate numai la administrarea de lungă durată. Astfel, pacientul trebuie

informat foarte clar asupra toleranţei la opiacee şi a riscurilor privind recurenţa, inclusiv asupra riscului

privind supradozajul cu efect letal.

Copii şi adolescenţi

Copii şi adolescenţi

Utilizarea Methasan nu este recomandată la copii şi adolescenţi din cauza datelor insuficiente privind

siguranţa şi eficacitatea.

Adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste

Există date disponibile privind utilizarea metadonei la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste,

însă nu se pot face recomandări privind dozele.

Pacienţi cu vârsta peste 65 ani

Ca urmare a clearace-ului scăzut, pentru prevenirea supradozajului, poate fi necesară reducerea dozei la

pacienţii vârstnici.

Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică

La pacienţii cu insuficiență renală sau hepatică uşoară până la moderată, poate fi necesară

prelungirea intervalului dintre administrările dozei sau reducerea dozei. În cazul bolilor hepatice cronice

stabile nu este necesară ajustarea dozei de întreţinere (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.3 şi pct.

4.4).

Paciente gravide

Pentru pacientele gravide poate fi necesară administrarea dozei de două ori pe zi, din cauza accelerării

metabolizării prin inducţie enzimatică, scăderii absorbţiei şi clearance-ului crescut (pentru informaţii

suplimentare vezi pct. 4.6).

Mod de administrare

Administrare orală.

Methasan

Methasan poate fi diluat cu solvenţi conservaţi şi vâscoşi în proporţii liber selecţionate sau cu apă

purificată în proporţie de până la 1:3 (1 parte concentrat şi până la 2 părţi apă purificată). Pentru

consumul imediat, concentratul poate fi diluat cu apă sau sucuri de fructe (de exemplu suc de mere sau

portocale, cu excepţia sucului de grapefruit – vezi pct. 4.5), (vezi pct. 6.6). Ambalajul include o seringă

gradată (pentru mărimile de ambalaj de 100, 150, 300, 500 ml) sau o cupă de măsurare gradată (pentru

mărimea de ambalaj de 1000 ml) pentru măsurarea dozei necesare.

Pentru a evita confuziile, pe flacoanele utilizate trebuie înscrise solvenţii şi concentraţiile diluţiilor

exprimate în mg/ml, inclusiv data preparării.

Trebuie avut în vedere ca doza zilnică să fie administrată sub supraveghere şi control vizual (de

exemplu, într-o farmacie), în conformitate cu reglementările ghidurilor naţionale, cu excepţia cazului în

care recomandările ghidurilor naţionale sunt diferite. Medicul trebuie să informeze pacientul că

administrarea orală este singura cale de administrare autorizată şi sigură a acestui medicament. În plus,

el trebuie să sublinize posibilele consecinţe ale abuzului.

[În cazul prescrierii la domiciliu, medicul trebuie să se asigure că:

• riscurile pentru pacient și pentru alte persoane rezultate din prescrierea la domiciliu sunt excluse,

pe cât posibil

• pacientul utilizează medicamentul de substituție prescris exact așa cum i-a fost recomandat

Prescierea la domiciliu trebuie întreruptă imediat dacă medicamentul este utilizat în mod eronat de către

pacient.]

Durata tratamentului este în conformitate cu scopul terapeutic stabilit, cu progresul tratamentului de

substituţie şi cu necesităţile individuale ale pacientului.

Durata tratamentului poate varia de la administrarea pe termen scurt a medicamentului (de exemplu

tratamentul de substituţie în cazul pacienţilor dependenți de droguri internaţi în spital) la administrarea

pe termen lung a acestuia.

Instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare sunt furnizate în secţiunea 6.6.

4.3. Contraindicaţii

Acest medicament nu trebuie utilizat în urmatoarele cazuri:

• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• astm bronşic sever sau alte afecțiuni asociate cu obstrucție bronșică
• insuficiență a centrului respirator și a funcției respiratorii moderată până la severă
• prelungire a intervalului QT, inclusiv sindrom de interval QT prelungit congenital
• ileus paralitic și tulburări abdominale acute.

Ca pentru toate opiaceele, acest medicament nu trebuie administrat la pacienţi cu insuficienţă

hepatică severă, deoarece acest lucru poate precipita apariţia encefalopatiei porto-sistemice la

pacienţii cu funcţie hepatică sever afectată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tratamentul trebuie administrat cu deosebită precauţie în cazul

• pacienţilor cu risc crescut: încercările de suicid cu opiacee, în special în combinaţie cu

antidepresive triciclice, alcool şi alte deprimante ale sistemului nervos central (SNC) pot face

parte din starea clinică specifică dependenţei de droguri. Pentru pacienţii care prezintă un

comportament cu risc crescut persistent, asociat cu o utilizare necontrolabilă a medicamentului,

în pofida intervenţiei farmacoterapeutice adecvate, trebuie avută în vedere o evaluare individuală

şi o planificare a tratamentului care poate include spitalizarea.

• tulburări abdominale acute. Similar altor μ agonişti, tratamentul cu metadonă poate masca

diagnosticul sau evoluţia clinică în cazul pacienţilor cu tulburări abdominale acute.

Tulburarea asociată consumului de opioide (abuz și dependență)

Metadona este un medicament cu potențial primar de dependenţă şi poate provoca dependenţă în cazul

utilizării prelungite şi repetate. Pot să apară dependenţa fizică şi psihică, precum şi toleranţa.

Metadona poate produce somnolenţă şi reduce starea de conştienţă. Toleranţa la aceste efecte poate

apărea după administrări repetate.

Întreruperea bruscă a tratamentului poate determina apariţia simptomelor de sevraj.

Metadona trebuie utilizată numai de către medici autorizaţi pentru tratamentul pacienţilor dependenți

de opiacee/opiode, deoarece dozele uzuale utilizate în tratamentul de substituţie pot determina

intoxicaţie severă, care poate culmina cu decesul pacienţilor fără toleranţă la opiacee.

Ca și în cazul altor opioide, la administrarea repetată de metadonă se pot dezvolta toleranță,

dependență fizică și/sau psihică.

Abuzul sau utilizarea greșită intenționată a Methasan poate duce la supradozaj și/sau deces. Riscul de a

dezvolta tulburare de consum de opioide este crescut la pacienții cu antecedente personale sau

familiale (părinți sau frați) de tulburări legate de consumul de substanțe (inclusiv tulburarea cauzată de

consumul de alcool), la consumatorii actuali de tutun sau la pacienții cu antecedente personale de alte

tulburări de sănătate mintală (de exemplu, depresie majoră, anxietate și tulburări de personalitate).

Pacienții vor avea nevoie de monitorizare pentru semne de comportament de căutarea medicamentului

(de exemplu, solicitări precoce de reaprovizionare). Aceasta include revizuirea concomitentă a

opioidelor și a medicamentelor psihoactive (cum ar fi benzodiazepinele). Pentru pacienții cu semne și

simptome de TCO (tulburare asociată consumului de opioide), trebuie luată în considerare consultarea

unui specialist în dependență.

Tulburări respiratorii legate de somn

Opioidele pot provoca tulburări respiratorii legate de somn, inclusiv apnee centrală în somn (ACS) și

hipoxemie asociată somnului. Consumul de opioide crește riscul de ACS într-un mod dependent de

doză. La pacienții care prezintă ACS, se ia în considerare scăderea dozei totale de opioide.

Motilitate gastrointestinală

Opioidele, incluzând metadona, pot provoca constipaţie, deosebit de periculoasă la pacienţii cu

insuficienţă hepatică severă. Astfel, măsurile de evitare a constipaţiei trebuie iniţiate din timp.

Precauţii

Monitorizarea medicală specială este necesară în caz de

• hipotensiune arterială cu hipovolemie,

• tulburări ale tractului biliar,

• afecțiuni intestinale obstructive şi inflamatorii,

• hipertrofie a prostatei, cu formare de volum rezidual de urină,

• prelungire cunoscută sau suspectată a intervalului QT (care poate fi cauzată şi de administrarea

altor medicamente) sau dezechilibre electrolitice, în special hipokaliemie,

• bradicardie clinic semnificativă,

• boală cardiacă avansată sau ischemică,

• antecedente de tulburări de conducere cardiacă,

• tratament cu antiaritmice de clasă I şi III,

• sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6),

• afectare a conştienţei,

• utilizare concomitentă a altor deprimate ale SNC sau ale funcției respiratorii,

• afecțiuni în care trebuie evitată deprimarea respiratorie,

• presiune intracraniană crescută,

• iniţiere sau terminare a unui tratament antiretroviral, deoarece substanţele antiretrovirale pot

scădea sau creşte concentraţiile de metadonă (vezi pct. 4.5),

• pancreatită,

• tratament concomitent cu inhibitori ai citocromului P450 CYP3A4 (vezi pct. 4.5),

• convulsii,

• hipotiroidism,

• insuficienţă adrenocorticală,

• şoc,

• miastenia gravis.

Insuficienţa suprarenală

Analgezicele pe bază de opioide pot provoca insuficienţă suprarenală reversibilă, care necesită

monitorizare şi terapie de substituţie cu glucocorticoizi. Simptomele insuficienţei suprarenale pot

include greaţă, vărsături, pierdere a poftei de mâncare, oboseală, slăbiciune, ameţeli sau tensiune

arterială mică.

Scădere a valorilor hormonilor sexuali şi creştere a valorilor prolactinei

Utilizarea pe termen lung a analgezicelor pe bază de opioide poate fi asociată cu scăderea valorilor

hormonilor sexuali şi creşterea valorilor prolactinei. Printre simptome se numără reducerea libidoului,

impotenţa sau amenoreea.

Hipoglicemia

Hipoglicemia a fost constatată în contextul supradozajului de metadonă sau al creşterii dozei de

metadonă. Se recomandă monitorizarea periodică a glicemiei în timpul creşterii dozei (vezi secţiunile

4.8 şi 4.9).

Riscuri speciale în cazul pacienţilor care utilizează tratament de substituţie

• Similar altor opioide, metadona are potenţial de a induce abuzul şi dependenţa.

• În timpul tratamentului de substituţie este necesară efectuarea testelor periodice de urină pentru

determinarea prezenţei de opiacee (chiar analiza cantitativă), barbiturice, metaqualonă şi

benzodiazepine şi, dacă este nevoie, pentru prezenţa de cocaină şi amfetamine şi metaboliţii

acestora; a se vedea reglementările ghidurilor naţionale.

• În cazul dozelor zilnice mari, este necesară monitorizarea medicală atentă privind tulburările

somatice şi mintale.

• Tratamentul cu antagonişti opioizi duce la apariţia simptomelor de sevraj.

• Întreruperea tratamentului trebuie întotdeauna efectuată gradual, pentru a evita apariţia

simptomelor de sevraj (vezi pct. 4.2).

Insuficienţa suprarenală

Analgezicele pe bază de opioide pot provoca insuficienţă suprarenală reversibilă, care necesită

monitorizare şi terapie de substituţie cu glucocorticoizi. Simptomele insuficienţei suprarenale pot

include greaţă, vărsături, pierdere a poftei de mâncare, oboseală, slăbiciune, ameţeli sau tensiune

arterială scăzută.

Scăderea nivelurilor hormonilor sexuali şi creşterea nivelului prolactinei

Utilizarea pe termen lung a analgezicelor pe bază de opioide poate fi asociată cu scăderea nivelurilor

hormonilor sexuali şi creşterea nivelului prolactinei. Printre simptome se numără scăderea libidoului,

impotenţa sau amenoreea.

Hipoglicemia

Hipoglicemia a fost constatată în contextul supradozajului cu metadonă sau al creşterii dozei de

metadonă. Se recomandă monitorizarea periodică a glicemiei în timpul creşterii dozei (vezi secţiunile

4.8 şi 4.9).

Riscul asociat utilizării concomitente cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau

medicamente înrudite acestora:

Pacientul trebuie informat în mod corespunzător că orice administrare concomitentă de Methasan și

medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele înrudite (alcool etilic, opiacee

ilegale, alte deprimante ale SNC cum sunt medicamentele hipnotice sau alte substanțe de substituție)

poate duce la sedare, deprimare respiratorie, comă și deces.

Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitentă cu aceste medicamente sedative trebuie rezervată

pacienților pentru care nu sunt posibile alternative de tratament. Dacă se ia o decizie de prescriere a

Methasan concomitent cu medicamente sedative, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace și durata

tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil.

Pacienții trebuie urmăriți îndeaproape pentru semne și simptome de deprimare respiratorie și sedare. În

acest sens, se recomandă cu tărie informarea pacienților și a aparținătorilor acestora pentru a fi atenți la

aceste simptome (vezi pct. 4.5).

Aritmie cardiacă

Studiile clinice au arătat că prelungirea intervalului QT apare mai puţin frecvent în timpul

tratamentului cu metadonă. Prin urmare, există risc pentru dezvoltarea tahicardiei ventriculare

polimorfe (Torsada vârfurilor). Monitorizarea ECG este în general recomandată înaintea tratamentului

cu metadonă, în special la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru prelungirea intervalului QT sau

în cazul tratamentului concomitent cu medicamente care au potențial de prelungire a intervalului QT.

Monitorizarea ECG trebuie repetată la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului, pentru a demonstra şi

cuantifica efectul clorhidratului de metadonă asupra intervalului QT. Monitorizarea ECG este

recomandată, de asemenea, înaintea unei creşteri a dozei peste 100 mg/zi şi la şapte zile după ajustarea

treptată a dozei.

Metadona trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu risc de apariţie a intervalului QT prelungit,

şi anume în caz de

• antecedente de tulburări ale funcţiei de conducere cardiacă,
• cardiopatie avansată sau ischemică,
• hepatopatie,
• antecedente familiale de moarte subită,
• dezechilibre electrolitice, cum sunt hipokaliemie, hipomagneziemie,
• tratament concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT,
• tratament concomitent cu medicamente care pot provoca dezechilibre electrolitice,
• tratament concomitent cu inhibitori ai citocromului P450 CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Deprimare respiratorie

Ca şi în cazul altor opioide, metadona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu astm bronşic, boală

pulmonară obstructivă cronică sau cord pulmonar şi la pacienţi cu rezerve respiratorii foarte limitate,

insuficienţă pulmonară preexistentă, hipoxie sau hipercapnie. Chiar şi la dozele terapeutice uzuale

pentru narcotice, aceşti pacienţi pot prezenta o scădere a activităţii respiratorii şi o creştere

concomitentă a rezistenţei în căile respiratorii, care culminează cu apnee. La pacienţii predispuşi la

apariţia unor astfel de fenomene atopice, astmul bronşic preexistent, erupţiile cutanate şi eozinofilia pot

fi exacerbate.

Presiune intracraniană

Efectele deprimante respiratorii ale narcoticelor şi capacitatea acestora de a creşte presiunea lichidului

cefalorahidian pot fi exacerbate în cazul prezenţei unor leziuni la nivelul craniului sau presiunii

intracraniene crescute preexistente. În plus, opioidele produc reacţii adverse care pot masca evoluţia

clinică a pacienţilor cu leziuni craniene. Referitor la profilul de eficacitate al metadonei ca şi μ agonist,

aceasta trebuie utilizată cu prudenţă şi numai dacă acest lucru este considerat esențial pentru

tratamentul acestor pacienţi.

Informaţii suplimentare

Oprirea tratamentului după utilizări repetate sau administrarea unui antagonist de opioide provoacă

sindromul de sevraj.

Consumul de metadonă de către pacienţii fără toleranţă la opioide pune viaţa în pericol şi poate

provoca moartea prin stop respirator. Astfel este obligatoriu ca acest medicament să fie păstrat în

permanenţă într-un loc sigur şi să nu fie lăsat la vederea şi îndemâna copiilor.

Methasan este destinat numai tratamentului de substituţie şi administrării orale. Administrarea

intravenoasă abuzivă de Methasan poate duce la reacţii adverse grave, cu potenţial letal.

Consumul concomitent

Abuzul de droguri, alcool şi medicamente în timpul tratamentului de substituţie poate pune viaţa în

pericol şi trebuie evitat prin toate mijloacele. Dacă este necesar, trebuie efectuate regulat teste de urină,

pentru a determina un potențial consum concomitent de alte droguri ilegale.

Durerea şi comorbidităţile în timpul tratamentului de substituţie

• Efectul de ameliorare a durerii indus de metadonă poate masca simptomele unei posibile

comorbidităţi. Pacienţii trebuie informaţi sau monitorizaţi adecvat dacă este necesar.

• În cazul apariţiei durerii în timpul tratamentului de substituţie, este necesară administrarea

suplimentară de analgezice, după verificarea corelaţiei somatice (dacă este posibil, acordarea de

asistenţă în cadrul unui centru specializat).

• Se recomandă reducerea dozei în cazul pacienţilor vârstnici, pacienţilor cu afecțiuni renale şi al

celor cu afecțiuni hepatice cronice severe sau în cazul pacienţilor cu o stare generală proastă

(vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Nu există suficiente date disponibile privind siguranța și eficacitatea utilizării Methasan la copii și

adolescenți cu vârsta sub 14 ani. Există experienţă în ceea ce priveşte tratamentul adolescenţilor cu

vârsta de 15 ani şi peste.

Acest medicament conţine parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil care pot

determina reacţii alergice, inclusiv reacţii de tip întârziat.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacocinetice

Inhibitori ai glicoproteinei P: metadona este un substrat al glicoproteinei-P; prin urmare, toate

medicamentele care inhibă glicoproteina P (de exemplu chinidina, verapamilul, ciclosporina) pot creşte

concentraţia plasmatică a metadonei. De asemenea, efectul farmacodinamic al metadonei poate fi

crescut din cauza pasajului crescut la nivelul barierei hematoencefalice.

Inductori ai enzimei CYP3A4: metadona este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Prin inducerea

CYP3A4, clearance-ul metadonei va creşte, iar concentraţiile plasmatice vor scădea. Inductorii acestei

enzime (barbiturice, carbamazepină, fenitoină, nevirapină, rifampicină, efavirenz, amprenavir,

spironolactonă, dexametazonă, Hypericum perforatum (sunătoare) pot induce metabolizarea

hepatică. De exemplu, la pacienţii trataţi cu metadonă (35 mg – 100 mg pe zi) valorile medii ale

concentraţiei plasmatice maximale şi ASC au scăzut cu 48 % şi, respectiv, cu 57 % după trei

săptămâni de tratament concomitent cu efavirenz 600 mg pe zi,

Consecinţele inducţiei enzimatice sunt mai marcate dacă inductorul este administrat după ce a început

tratamentul cu metadonă. Ca urmare a acestor interacţiuni au fost raportate simptome de sevraj; prin

urmare, poate fi necesară creşterea dozei de metadonă. Dacă se întrerupe tratamentul cu un inductor al

CYP3A4, doza de metadonă trebuie redusă.

Inhibitori ai enzimei CYP3A4: metadona este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Prin inhibarea

CYP3A4, clearance-ul metadonei este scăzut. Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de

exemplu canabinoide, delavirdină, claritromicină, telitromicină, eritromicină, ciprofloxacină,

fluconazol, itraconazol, ketoconazol, suc de grepfruit, cimetidină, fluoxetină, fluvoxamină,

nefazodonă) poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de metadonă. În cazul administrării

concomitente de fluvoxamină s-a demonstrat o creştere cu 40 – 100 % a raportului dintre

concentraţiile plasmatice şi doza de metadonă. Dacă aceste medicamente sunt prescrise la pacienţi

care urmează tratamentul cu metadonă, trebuie avut în vedere riscul de supradozaj.

Medicamente care afectează aciditatea urinei: metadona este o bază slabă.

Substanțele care acidifiază urina (cum sunt clorura de amoniu şi acidul ascorbic) pot creşte clearance-

ul renal al metadonei. Pacienţilor cărora li se administrează metadonă li se recomandă să evite

produsele care conţin clorură de amoniu.

Tratamentul concomitent împotriva infecţiei cu HIV: unii inhibitori de protează (amprenavir,

nelfinavir, abacavir, lopinavir/ritonavir şi ritonavir/saquinavir) par să scadă concentraţiile plasmatice

ale metadonei. Când ritonavir a fost administrat în monoterapie, s-a observat o creştere de două ori a

ASC a metadonei. Metadona creşte concentraţiile plasmatice ale zidovudinei (un analog nucleozidic)

când zidovudina este administrată atât oral, cât şi intravenos. Acest efect este mai evident după

administrarea orală, decât după administrarea intravenoasă a zidovudinei. Aceste observaţii sunt

probabil determinate de inhibarea glucuronoconjugării zidovudinei, însoţită de clearance-ul scăzut

al zidovudinei. În timpul tratamentului cu metadonă, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în

vederea apariţiei semnelor de toxicitate provocată de zidovudină, motiv pentru care poate fi necesară

scăderea dozei de zidovudină. Din cauza interacţiunilor reciproce dintre zidovudină şi metadonă

(zidovudina este un inductor al CYP3A4), pot apărea simptome tipice de sevraj la opioide în

timpul administrării concomitente (cefalee, mialgie, fatigabilitate şi iritabilitate).

Didanozină şi stavudină: metadona întârzie absorbţia şi creşte metabolizarea la nivelul primului

pasaj a stavudinei şi didanozinei, ceea ce duce la scăderea biodisponibilităţii stavudinei şi didanozinei.

Metadona poate creşte de două ori concentraţiile plasmatice ale desipraminei.

Administrarea concomitentă a Methasan cu metamizol, care este un inductor al enzimelor

metabolizatoare, inclusiv CYP2B6 și CYP3A4, poate determina o reducere a concentrațiilor plasmatice

de Methasan, cu o scădere potențială a eficacității clinice.

Prin urmare, se recomandă prudență atunci când metamizol și Methasan sunt administrate concomitent;

răspunsul clinic și / sau concentrațiile plasmatice ale medicamentului trebuie monitorizate, după caz.

Tratamentul concomitent pentru infecția cu virusul Hepatitei C:

În cadrul studiilor clinice s-a constat că telaprevir a redus semnificativ concentrația plasmatică maximă

a metadonei.

Canabidiol: administrarea concomitentă de canabidiol poate duce la creșterea concentrațiilor

plasmatice de metadonă.

Interacţiuni farmacodinamice

Antagonişti opioizi: naloxona şi naltrexona contracarează efectele metadonei şi induc sindromul

de sevraj. În mod similar, și buprenorfina poate declanşa simptomele de sevraj.

Medicamente anestezice, sedative/hipnotice cum sunt benzodiazepinele sau medicamente înrudite (de

exemplu, alte opioide, alcool, barbiturice, cloralhidrat și clormetiazol, anxiolitice, antipsihotice,

antihistaminice de primă generație și antidepresive triciclice):

Utilizarea concomitentă de opioide cu medicamente sedative cum sunt benzodiazepinele sau

medicamente înrudite crește riscul de sedare, deprimare respiratorie, hipotensiune arterială, comă și

deces, din cauza efectului deprimant suplimentar asupra SNC. Doza și durata utilizării concomitente

trebuie limitate (vezi pct. 4.4). Medicamentele antipsihotice pot crește efectele sedative și hipotensive

ale metadonei.

Utilizarea concomitentă de opioide și gabapentinoide (gabapentin și pregabalin) crește riscul de

supradozaj cu opioide, deprimare respiratorie și deces.

Inhibarea peristaltismului: administrarea concomitentă a metadonei cu medicamente care inhibă

peristaltismul (loperamidă şi difenoxilat) poate duce la constipaţie severă şi creştere a efectelor

deprimante asupra SNC. Administrarea concomitentă a opioidelor cu antimuscarinice poate duce la

constipaţie severă sau ileus paralitic, în special în cazul administrării pe termen lung.

Prelungirea intervalului QT: metadona nu trebuie administrată concomitent cu medicamente care pot

prelungi intervalul QT, cum sunt antiaritmice (sotalol, amiodaronă şi flecainidă), antipsihotice

(tioridazină, haloperidol, sertindol, fenotiazine şi ziprasidonă), antidepresive (paroxetină, sertralină)

sau antibiotice (eritromicină, claritromicină, levofloxacină, moxifloxacină).

Medicamentele serotoninergice: poate să apară sindrom serotoninergic la administrarea concomitentă

de metadonă cu petidină, inhibitori de monoaminoxidază (MAO) şi subtanțe serotoninergice, cum sunt

inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS), inhibitor selectiv al recaptării serotoninei şi

noradrenalinei (ISRSN) şi antidepresivele triciclice (ATC). Simptomele sindromului serotoninergic pot

include modificări ale statusului mental, instabilitate autonomă, tulburări neuromusculare şi/sau

simptome gastrointestinale.

Inhibitori ai MAO: administrarea concomitentă a inhibitorilor MAO poate duce la creşterea inhibării

SNC, hipotensiune arterială gravă şi/sau apnee.

Analgezice: efectul analgezic al tratamentului de substituţie poate fi insuficient în cazul pacienţilor

cărora li se administrează o doză stabilă de metadonă şi care prezintă traume fizice, durere

postoperatorie sau alte forme de durere acută.

Acestor pacienţi trebuie să li se administreze analgezice, incluzând opioide care sunt indicate în

cazul altor pacienţi care prezintă dureri similare.

Din cauza toleranţei la opioide indusă de metadonă, atunci când opioidele sunt necesare pentru

tratamentul durerii acute la pacienţii cărora li se administrează metadonă, deseori vor fi necesare doze

ceva mai mari şi/sau administrări mai frecvente decât în cazul altor pacienţi, care nu prezintă toleranţă.

Interacţiuni privind investigaţiile diagnostice/de laborator

Studii privind evacuarea gastrică: opioidele pot întârzia evacuarea gastrică, modificând astfel rezultatele

analizelor.

Imagistica hepatobiliară prin utilizarea de tehneţiu Tc 99m-disofenin: distribuţia tehneţiului Tc 99 m-

disofenin la nivelul intestinului subţire poate fi blocată, deoarece analgezicele opioide pot

determina constricţia sfincterului Oddi şi creşterea presiunii la nivelul tractului biliar. Aceste acţiuni

determină o întârziere a vizualizării, care poate fi interpretată ca o obstrucţie a ductului biliar

comun.

Presiunea lichidului cefalorahidian: presiunea lichidului cefalorahidian poate fi crescută; efectul este

secundar retenţiei de dioxid de carbon care induce deprimare respiratorie.

Concentraţii plasmatice ale amilazei sau lipazei: concentraţiile plasmatice ale amilazei sau lipazei pot

fi crescute, deoarece analgezicele opioide pot provoca contracţia sfincterului Oddi şi presiune

crescută la nivelul tractului biliar; utilitatea diagnostică a determinării acestor enzime poate fi

compromisă timp de până la 24 ore după administrarea medicamentului.

Teste de urină: metadona poate modifica testele de urină şi poate determina un rezultat pozitiv în

cadrul testelor efectuate pentru controlul anti-doping.

Teste de sarcină: metadona poate interfera cu testele urinare de sarcină.

Copii şi adolescenţi

Studii privind interacţiunile au fost efectuate doar pentru adulţi.

4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Metadona traversează placenta.

Utilizarea metadonei în timpul sarcinii trebuie strict indicată şi însoţită de o monitorizare adecvată, de

preferat într-un centru medical specializat.

Utilizarea cronică în timpul sarcinii poate duce la obişnuinţă şi dependenţă a fătului, precum şi la

simptome de sevraj, deprimare respiratorie şi greutate mică a nou-născutului. Studiile la animale au

evidenţiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). În timpul sarcinii trebuie asigurate un

tratament de substituţie adecvat şi prevenirea simptomelor de sevraj, pentru a minimiza afectarea fătului.

Din cauza inducţiei enzimatice, în timpul sarcinii poate fi necesară creşterea dozei. Pentru binele fătului,

este recomandabil să se divizeze doza zilnică, pentru a preveni atingerea concentraţiilor plasmatice

maxime şi pentru a compensa degradarea accelerată a metadonei, prevenind astfel simptomele de sevraj.

Scăderea dozei sau întreruperea tratamentului în timpul sarcinii trebuie efectuate întotdeauna sub

monitorizarea atentă a mamei şi numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.

Întreruperea administrării medicamentului la nou-născut trebuie efectuată într-o unitate de terapie

intensivă adecvată, destinată copiilor, deoarece tratamentul cu metadonă poate determina atât obişnuinţă

şi dependenţă a fătului, cât şi simptome de sevraj la nou-născut, care necesită tratament.

Aproximativ 60-80% dintre nou-născuţi necesită tratament în cadrul unui spital din cauza sindromului

de abstinenţă al nou-născuţilor. Ajustarea dozei (în special scăderea dozei) poate fi necesară în primele

1-2 săptămâni după naştere.

Alăptarea

Metadona este excretată în laptele matern în concentrații scăzute. Decizia de a recomanda alăptarea

trebuie să ia în considerare sfaturile clinice de specialitate şi totodată dacă femeia are o doză de

întreţinere stabilă de metadonă şi este exclusă orice utilizare continuată a substanţelor ilicite. Dacă se ia

în considerare alăptarea, doza de metadonă trebuie să fie cât mai scăzută posibil. Medicii prescriptori

trebuie să sfătuiască femeile care alăptează să își monitorizeze sugarul, pentru a depista o posibilă

sedare şi eventuale dificultăţi la respiraţie şi să solicite îngrijiri medicale imediate dacă apar astfel de

probleme. Deşi cantitatea de metadonă excretată în laptele matern nu este suficientă pentru a suprima

pe deplin simptomele de sevraj la sugarii alăptaţi, ea poate atenua severitatea sindromului de abstinenţă

neonatală. Dacă este necesară întreruperea alăptării, aceasta trebuie făcută treptat, deoarece înţărcarea

bruscă poate amplifica simptomele de sevraj ale sugarului.

În studii pe termen lung s-au utilizat doze de 25-110 mg metadonă în timpul perioadei de alăptare.

Concentraţiile metadonei sunt în general scăzute în laptele uman şi cresc în primele 30 zile.

Fertilitatea

Metadona nu pare să afecteze fertilitatea la femei.

Studiile efectuate la bărbaţi aflați în tratament de întreţinere cu metadonă au demonstrat faptul că

metadona reduce concentraţia plasmatică de testosteron şi determină o scădere marcată a volumului

ejaculării şi a motilităţii spermatozoizilor. Numărul de spermatozoizi la subiecţii cărora li s-a

administrat metadonă a fost dublu faţă de subiecții control, dar acest fapt reflectă lipsa diluării

lichidului seminal.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece funcţiile motorii şi cognitive nu sunt afectate în timpul unui tratament de substituţie stabil, în

general, metadona nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi

de a folosi utilaje. Cu toate acestea, capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

trebuie să fie decisă de medicul care îl supraveghează, ţinând cont de reacţia individuală şi de doza

administrată.

Participarea activă în trafic nu este recomandată la începutul tratamentului sau în timpul

periodei de stabilire a dozei, dacă apar simptome de sevraj sau în cazul consumului

concomitent de substanţe care afectează funcţia cognitivă.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse la metadonă sunt în general aceleași cu cele determinate de alte opioide, cel mai

frecvent fiind raportate greaţă şi vărsături. Aceste reacţii adverse au fost observate la aproximativ 20%

dintre pacienţii care urmează tratament cu metadonă în ambulator, unde supravegherea administrării

este deseori nesatisfăcătoare.

Administrarea pe termen lung a metadonei poate duce la dependenţă de tip morfinic. Sindroamele de

sevraj sunt similare celor observate în cazul morfinei şi heroinei, dar sunt mai puţin intense, însă cu

durată mai mare.

Reacţia adversă cea mai gravă observată în cazul metadonei este deprimarea respiratorie, care poate

apărea în timpul fazei de stabilizare. Au fost raportate apnee, şoc şi stop cardiac.

Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi pe aparate, sisteme şi

organe. Aceste reacţii sunt mai frecvent observate la persoane care nu prezintă toleranţă la opioide.

Grupele de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente

(≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare

(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvenţă Reacţie adversă

organe (MedDRA)

Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvenţă Trombocitopenia reversibilă a fost raportată la

necunoscută pacienţi cu hepatită cronică, dependenţi de

opioide

Tulburări endocrine Cu frecvenţă Creşterea prolactinemiei în condiţiile

necunoscută administrării pe termen lung

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Retenţie hidrică

Cu frecvenţă Anorexie, hipokaliemie, hipomagneziemie,

necunoscută hipoglicemie

Tulburări psihice Frecvente Euforie, halucinaţii

Mai puţin Disforie, agitaţie, insomnie, dezorientare, libido

frecvente scăzut

Cu frecvență Dependență

necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Sedare

Mai puţin Cefalee, sincopă

frecvente

Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată, mioză, xeroftalmie

Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Vertij

Cu frecvenţă Pierdere a auzului

necunoscută

Tulburări cardiace Rare Bradicardie, palpitaţii, cazuri de prelungire a

intervalului QT şi torsada vârfurilor au fost

raportate în timpul tratamentului cu metadonă, în

special la doze mari.

Tulburări vasculare Mai puţin Hiperemie facială, hipotensiune arterială

frecvente

Rare Şoc

Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin Edem pulmonar, exacerbare a astmului bronşic,

mediastinale frecvente uscăciune la nivelul mucoasei nazale, deprimare

respiratorie, în special la doze mari

Rare Stop respirator

Cu frecvență Sindromul de apnee centrală în somn

necunoscută

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Greaţă, vărsături

Frecvente Constipaţie

Mai puţin Xerostomie, glosită

frecvente

Rare Hipomotilitate intestinală (ileus)

Tulburări hepatobiliare Mai puţin Dischinezie a căilor biliare

frecvente

Afecţiuni cutanate şi aleţesutului Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, transpiraţii

subcutanat

Mai puţin Prurit, urticarie, alte erupţii cutanate tranzitorii şi

frecvente în cazuri mult mai puţin frecvente urticarie

hemoragică

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin Retenţie urinară, efect antidiuretic

frecvente

Tulburări ale aparatului genital şi Mai puţin Scădere a potenţei sexuale, galactoree,

sânului frecvente dismenoree şi amenoree

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Fatigabilitate, somnolenţă

locului de administrare

Mai puţin Edem al extremităţilor inferioare, astenie,

frecvente edem, hipotermie

Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere în greutate

Referinţe

În timpul administrării pe termen lung a metadonei, cum este în cazul tratamentului de întreţinere,

reacţiile adverse scad succesiv şi progresiv pe parcursul unei perioade de câteva săptămâni. Cu

toate acestea, constipaţia şi transpirația accentuată rămân adesea permanente.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected].

Website: www.anm.ro

4.9. Supradozaj

Intoxicaţii la pacienţi fără toleranţă la opiacee

Intoxicaţii care pot pune viaţa în pericol pot apărea chiar şi la concentraţii mai scăzute decât cele

utilizate în tratamentul de substituţie, în particular la pacienţi fără toleranţă la opiacee (în special la

copii). La adulţii fără toleranţă la opiacee, intoxicaţiile pot apărea la doze de aproximativ 20 mg

clorhidrat de metadonă.

Copii şi adolescenţi

La copii cu vârsta de până la 5 ani intoxicaţiile pot apărea la doze de aproximativ 1 mg, iar la copii mai

mari, începând de la aproximativ 3 mg.

Semne şi simptome ale utilizării excesive de metadonă

Interacţiunile dintre formarea şi continuitatea toleranţei la opioide şi doza de clorhidrat de metadonă pot

fi complexe. Se recomandă scăderea dozei dacă pacienţii prezintă semne şi simptome de utilizare

excesivă a clorhidratului de metadonă, caracterizate prin “senzaţii ciudate”, abilitate scăzută de

concentrare, somnolenţă şi posibilitatea de amețeli la ridicarea în picioare.

Simptomele supradozajului

Supradozajul se caracterizează prin deprimare respiratorie (scădere a frecvenţei respiratorii şi/sau a

volumului respirator, respiraţie Cheyne-Stokes, cianoză), somnolenţă extremă cu evoluţie spre

stupor sau comă, mioză, relaxare a musculaturii scheletice, tegumente reci şi umede şi, uneori,

bradicardie şi hipotensiune arterială. Intoxicaţia gravă, în special ca urmare a administrării pe cale

intravenoasă, poate cauza stop respirator, colaps circulator, stop cardiac şi deces. S-a raportat

hipoglicemie.

Leucoencefalopatia toxică a fost observată în cadrul supradozajului cu metadonă.

Tratamentul supradozajului

Dacă sunt necesare, măsurile de urgenţă sau intervenţiile specifice terapiei intensive (de exemplu

intubare şi ventilaţie asistată sau controlată) trebuie inițiate imediat. Poate fi necesară administrarea de

antagonişti narcotici (de exemplu naloxonă) pentru a trata simptomele de intoxicaţie. Doza pentru

fiecare antagonist narcotic diferă (trebuie ţinut cont de recomandările producătorului!). În mod special

trebuie avut în vedere faptul că metadona are efect deprimant asupra respirației de lungă durată (36

• 48 ore), în timp ce antagoniştii acţionează timp de 1 – 3 ore. După remisia efectului antagonist

pot fi necesare injectări suplimentare. Pot fi necesare măsuri de prevenire a scăderii temperaturii

corporale şi terapie de substituție volemică.

La persoane cu dependenţă fizică faţă de opioide, administrarea unei doze uzuale de antagonist narcotic

va precipita un sindrom de sevraj acut. Astfel, administrarea unui antagonist la aceste persoane

trebuie evitată, dacă este posibil. Dacă, totuși, administrarea este necesară pentru tratamentul unei

deprimări respiratorii severe, aceasta trebuie efectuată cu mare prudenţă.

În cazul intoxicaţiei orale cu metadonă, trebuie efectuat lavajul gastric numai după tratamentul cu

antagonişti narcotici.

În cazul lavajului gastric, dar şi înainte de administrarea antagoniştilor narcotic, trebuie acordată o

importanţă deosebită protecţiei tractului respirator, prin intubare (poate fi posibilă inducerea emezei).

Clorhidratul de metadonă nu poate fi dializat.

Întreruperea tratamentului cu clorhidrat de metadonă

Dacă doza de clorhidrat de metadonă prescrisă este prea mică, în intervalul de administrare a dozelor de

24 de ore pot apărea simptome de sevraj (congestie nazală, simptome abdominale, diaree, dureri

musculare, anxietate). Medicii care supraveghează tratamentul trebuie să fie conştienţi de faptul că doza

poate fi schimbată dacă pacienţii acuză simptome de sevraj.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1. Proprietăţi farmacodimanice

Grupa farmacoterapeutică: medicament utilizat în tratamentul dependenţei faţă de opioide, codul ATC:

N07BC02

Mecanism de acțiune

Metadona este un agonist opioid puternic, cu acţiuni predominante asupra receptorului µ. Metadona

prezintă afinitate minimă pentru receptorii κ şi δ. S-a dovedit că metadona este un agonist al NMDA,

însă nu se cunoaște relevanța clinică a acestui fapt.

Efecte farmacodinamice

Prin activarea receptorului opioid µ, metadona inhibă transmisia sinaptică la nivelul SNC, precum şi la

nivelul plexului mienteric.

Acțiunile farmacologice ale metadonei sunt similare cu cele ale morfinei. Aceste acțiuni au ca efect

analgezia, deprimarea respiratorie, suprimarea tusei, greaţa şi vărsăturile, constipaţia, retenția urinară

(din cauza scăderii motilității musculaturii netede și creșterii tonusului) și constricţia pupilară (mioza).

Dependența fizică și simptomele de sevraj apar mai lent decât în cazul morfinei sau al heroinei.

Metadona poate suprima simptomele de sevraj care apar la întreruperea altor opiacee puternice. Poate să

apară toleranță la efectele medicamentului, cu excepția constipației și a miozei.

Efectul apare la 30-60 minute după administrarea orală sau la 10-20 minute după administrarea

parenterală.

Deşi după administrarea parenterală efectul se instalează mai repede, el durează mai mult după

administrarea orală, persistând 6-8 ore. Efectul poate fi prelungit până la 22-48 ore în cazul pacienţilor

cu dependență fizică şi al pacienţilor cărora li se administrează repetat clohidrat de metadonă.

Efectele deprimării respiratorii pot persista 36-48 ore după supradozaj.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Metadona aparţine opioidelor liposolubile şi este bine absorbită de la nivelul tractului

gastrointestinal, dar este supusă extensiv metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.

Biodisponibilitatea este de peste 80%.

Distri buţie

Metadona se leagă de albumină şi de alte proteine plasmatice şi de proteinele tisulare (probabil

lipoproteine), concentraţiile la nivel pulmonar, hepatic şi renal fiind mult mai mari decât cele

plasmatice. Farmacocinetica metadonei este neobişnuită, în sensul că există o legare extensivă de

proteinele tisulare şi un transfer relativ lent între aceste rezervoare tisulare şi plasmă. Metadona se

excretă în transpiraţie şi poate fi regăsită în salivă, laptele uman şi sângele din cordonul ombilical.

Metabolizare

Metadona este metabolizată în principal la nivel hepatic prin N-demetilare. Până în prezent au fost

identificaţi 32 de metaboliţi; cu toate acestea, numai 2% din doza administrată corespunde la doi

metaboliţi activi din punct de vedere farmacologic.

Studiile indică faptul că timpul necesar atingerii stării de echilibru este foarte variabil, variind de la 1 zi

la câteva săptămâni. În timpul tratamentului, clearance-ul metadonei este accelerat ca urmare a auto-

inducerii metabolizării prin intermediul CYP3A4.

Eliminare

Eliminarea clorhidratului de metadonă şi a metaboliţilor săi are loc pe cale renală şi biliară. Timpul de

înjumătăţire mediu este de 25 ore (13-47 ore), însă variază foarte mult între indivizi. La doze mari,

eliminarea renală constituie mecanismul principal de eliminare; după adminstrarea de doze >160 mg,

se recuperează aproximativ 60% din clorhidratul de metadonă sub formă nemodificată. Efectele

cumulative, precum și eliminarea prelungită se explică prin afinitatea mare a metadonei față de

țesuturi.

Eliminarea renală depinde foarte mult de pH şi creşte odată cu scăderea pH-ului urinei. 10-45% din

cantitatea totală recuperată este eliminată pe cale biliară. De asemenea, metaboliţii se regăsesc şi în

transpirație.

Clorhidratul de metadonă nu poate fi dializat.

Nu există risc de acumulare în caz de anurie, deoarece eliminarea are loc exclusiv prin materiile fecale.

Date preclinice de siguranţă

Toxicitate cronică

A fost administrat oral clorhidrat de metadonă la șobolani, pe o perioadă de 80 de săptămâni, cu

creşteri progresive de 5, 10 sau 15 mg/kg corp și zi. Tratamentul cu clorhidrat de metadonă a dus la o

creştere a activității N-demetilazei. Acest efect se presupune că este un mecanism de adaptare al

hepatocitelor la metabolizarea clorhidratului de metadonă.

Incidenţa toxicităţii acute a fost investigată la maimuţe sănătoase (6 animale și 6 animale control)

cărora li s-a administrat o doză de metadonă stabilită, moderată, . După 13-28 săptămâni de tratament

continuu, la 4 din cele 6 maimuţe a apărut o reacție toxică acută, cu potențial letal, la o doză de

întreţinere de clorhidrat de metadonă tolerată anterior (15 mg/kg corp și zi). Această reacție s-a

caracterizat prin deprimare nervoasă şi respiratorie pronunţată. Cu toate acestea, la om nu s-au

observant reacţii comparabile de moarte subită în timpul administrării continue de doze de clorhidrat

de metadonă.

Patogenia exactă privind afectarea cronică a ficatului observată la pacienţii dependenţi de opioide în

timpul tratamentului de întreţinere de lungă durată rămâne neclară. Analiza exactă este îngreunată de

faptul că marea majoritate a pacienţilor abuzează de mai mult de o substanţă. În ciuda potenţialului

hepatotoxic al metadonei, trebuie luaţi în consideraţie diferiţi alţi factori responsabili de afectarea

hepatică: infecţiile cu hepatită B şi C, precum şi abuzul concomitent de alcool etilic şi multiple

substanţe. Studiile pe culturi de hepatocite umane au demostrat că alcoolul etilic poate potenţa direct

hepatotoxicitatea heroinei şi metadonei.

Potenţial mutagen şi tumorigen

Studiile in vitro şi in vivo au furnizat rezultate contradictorii în ceea ce priveşte genotoxicitatea

metadonei, cu indice scăzut de potenţial clastogen. Totuşi, din datele disponibile nu se poate realiza o

evaluare a riscului pentru utilizarea clinică.

Studiile pe termen lung la şobolani şi şoareci nu demonstrează potenţialul carcinogen al metadonei.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Administrarea la şobolani a unei doze de 20 mg metadonă/kg corp și zi timp de 5 zile a dus la scăderea

masei prostatei, veziculelor seminale şi testiculelor. Puii proveniţi din şobolanii masculi trataţi cu

metadonă (până la 38 mg/kg corp și zi) au prezentat o rată a mortalităţii neo-natale de până la 74%.

Puii femelelor şobolan cu dependenţă la metadonă au prezentat întârziere a creşterii post-natale a

creierului, greutate corporală scăzută şi mortalitate neonatală crescută.

Puii masculi proveniţi din femele de şobolan tratate cu metadonă din ziua 14 până în ziua 19 a gestaţiei

au prezentat o importantă scădere a nivelului de testosteron din sânge (este posibil antagonismul cu

naloxona).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Parahidroxibenzoat de metil (E218)

Parahidroxibenzoat de propil (E216)

Acid citric monohidrat

Citrat de sodiu

Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

După prima deschidere a flaconului, perioada de valabilitate a concentratului, inclusiv a adaptorului şi

a seringii gradate: 6 luni [100 ml, 150 ml, 300 ml şi 500 ml].

După prima deschidere a flaconului, perioada de valabilitate a concentratului: 6 luni [1000 ml]

Perioada de valabilitate după diluarea cu solvenţi conservaţi şi vâscoşi (în proporţii selectate în mod

liber) sau cu apă purificată (în proporţie de până la 1:3; o parte concentrat plus 2 părţi apă purificată): 3

luni, la temperaturi sub 25°C.

Perioada de valabilitate după diluarea cu apă sau sucuri de fructe: până la 24 ore, la temperaturi sub

25°C.

A se păstra soluțiile diluate în flacoane din sticlă de culoare brună sau protejate de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condiţii de păstrare după prima deschidere a flaconului şi după diluarea medicamentului, vezi

pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună de tip III, cu capac de culoare albă (polipropilenă şi polietilenă), prevăzut cu

inel de siguranţă şi disc de sigilare, seringă gradată (polipropilenă şi polietilenă) pentru administrare

orală și adaptor pentru flacon (polietilenă) [100 ml, 150 ml, 300 ml şi 500 ml] sau cu o cupă de

măsurare gradată (polipropilenă) [1000 ml]. Seringa are gradaţii de 0,25 ml (corespunzător la 2,5 mg

clorhidrat de metadonă). Cupa de măsurare are gradaţii de 0,5 ml (corespunzător la 5,0 mg clorhidrat de

metadonă).

Methasan 10mg/ml concentrat pentru soluție orală este disponibil în ambalaje a 100 ml, 150 ml, 300 ml,

500 ml şi 1000 ml.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Methasan 10 mg/ml concentrat pentru soluţie orală:

[Pentru utilizare la domiciliu] medicamentul poate fi diluat cu solvenţi conservaţi şi vâscoşi în proporţii

selectate în mod liber.

Pentru utilizare imediată, medicamentul poate fi diluat cu apă sau sucuri de fructe (de exemplu suc de

mere sau portocale, cu excepţia sucului de grapefruit – vezi pct. 4.5), în proporţii selectate în mod liber.

Densitatea Methasan este de 1,00 g/ml la 20°C.

Pentru a evita confuzia, solvenții şi concentraţiile diluţiilor exprimate în mg/ml, inclusiv data preparării

soluţiei trebuie înscrise pe flaconul din sticlă utilizat.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H.

Schlossplatz 1

A-8502 Lannach

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13526/2020/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Noiembrie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August 2023