Metformin Accord 500 mg comprimate cu eliberare prelungită

Prospect Metformin Accord 500 mg comprimate cu eliberare prelungită

Producator: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Clasa ATC: medicamente de scădere a glicemiei din sânge, exclusiv insuline.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15738/2024/01-14 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Metformin Accord 500 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de metformin 500 mg, echivalent cu

metformin bază 390 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimate de culoare albă până la aproape albă, biconvexe, în formă de capsulă, fără film, cu

dimensiuni de aproximativ 19,x mm x 9,3 mm, ştanţate pe o faţă cu „FN1” și netede pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

• Reducerea riscului sau întârzierea declanșării diabetului zaharat de tip 2 la pacienții adulți,

supraponderali cu IGT * și/sau IFG * și/sau HbA1C crescute, care sunt:

• cu risc crescut de apariție a diabetului zaharat tip 2 evident (vezi pct. 5.1) și
• progresând încă spre diabetul zaharat de tip 2, în ciuda implementării unei schimbări intensive a

stilului de viață, timp de 3 până la 6 luni

Tratamentul cu Metformin Accord trebuie să se bazeze pe un scor de risc care include măsuri adecvate

de control glicemic și care include dovezi privind riscul cardiovascular ridicat (vezi pct. 5.1).

Modificările stilului de viață trebuie continuate atunci când se inițiază tratamentul cu metformin, cu

excepția cazului în care pacientul nu poate face acest lucru din motive medicale.

* IGT: toleranță scăzută la glucoză; IFG: glucoză a jeun scăzută

Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulţi, în special la cei supraponderali, atunci când

regimul dietetic şi exerciţiile fizice nu mai pot asigura controlul adecvat al valorilor glicemiei.

Metformin Accord poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte antidiabetice orale sau cu

insulină.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulți cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)

Reducerea riscului sau întârzierea apariției diabetului de tip 2

• Metforminul trebuie luat în considerare numai în cazul în care modificările intensive ale stilului

de viață timp de 3 până la 6 luni nu au condus la un control glicemic adecvat.

• Terapia trebuie inițiată cu un comprimat Metformin Accord o dată pe zi, cu masa de seară.

• După 10 până la 15 zile se recomandă ajustarea dozei pe baza măsurătorilor glicemiei (valorile

OGTT și/sau FPG și/sau HbA1C trebuie să se situeze în limitele normale). O creștere lentă a dozei

poate îmbunătăți tolerabilitatea gastro-intestinală. Doza maximă recomandată este de 4 comprimate

(2000 mg) o dată pe zi, cu masa de seară.

• Se recomandă monitorizarea regulată (la fiecare 3-6 luni) a stării glicemice (valoarea OGTT

și/sau FPG și/sau HbA1c), precum și a factorilor de risc pentru a evalua dacă tratamentul trebuie

continuat, modificat sau întrerupt.

Administrarea în monoterapie în diabetul zaharat de tip 2 şi în asociere cu alte antidiabetice orale:

• Doza iniţială recomandată este de un comprimat Metformin Accord 500 mg o dată pe zi.

• După 10-15 zile, această doză trebuie ajustată în funcţie de valoarea glicemiei. O creştere

treptată a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. Doza maximă zilnică

recomandată este de 4 comprimate Metformin Accord 500 mg pe zi.

• Creşterea dozelor trebuie să se realizeze cu câte 500 mg, la interval de 10-15 zile, până la

maxim 2000 mg o dată pe zi, în timpul cinei. Dacă nu se realizează controlul glicemiei cu

Metformin Accord administrat în doză de 2000 mg odată pe zi, trebuie să se ia în considerare

administrarea de 1000 mg Metformin Accord de două ori pe zi, ambele doze fiind administrate

împreună cu mâncare. Dacă tot nu se realizează controlul glicemic, pacienții pot fi trecuți la

administrarea de comprimate cu eliberarea imediată care conțin metformin, cu o doză maximă de

3000 mg pe zi.

• La pacienţii aflaţi deja sub tratament cu metformin sub formă de comprimate cu eliberarea

imediată, se recomandă ca doza iniţială de Metformin Accord comprimate cu eliberare prelungită

să fie echivalentă cu doza zilnică de metformin sub formă de comprimate cu eliberare imediată.

Pentru pacienţii tratați cu comprimate cu eliberare imediată care conțin metformin în doze mai mari

de 2000 mg pe zi, trecerea la Metformin Accord comprimate cu eliberare prelungită nu este

recomandată.

• Dacă se intenţionează înlocuirea altui medicament antidiabetic, se va întrerupe administrarea

acestuia şi se va începe administrarea de Metformin Accord comprimate cu eliberare prelungită, cu

dozele menţionate mai sus.

Asocierea cu insulină

Asocierea de metformin cu insulină se poate utiliza pentru obţinerea unui control mai bun al

glicemiei.

Doza uzuală iniţială recomandată de Metformin Accord 500 mg este de un comprimat o dată pe zi,

în timpul cinei, iar doza de insulină trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei.

Vârstnici

Din cauza posibilităţii ca la vârstnici funcţia renală să fie afectată, doza de metformin va fi ajustată

în funcţie de valorile investigaţiilor funcţiei renale. Este necesară o evaluare periodică a funcţiei

renale (vezi pct. 4.4).

Beneficiul pentru reducerea riscului sau întârzierea declanșării diabetului zaharat de tip 2 nu a fost

stabilit la pacienții cu vârsta de 75 ani și peste (vezi pct. 5.1) și, prin urmare, nu este recomandată

inițierea metforminului la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu insuficiență renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și

cel puțin o dată pe an după aceea. La pacienții cu risc crescut de progresie ulterioară a insuficienței

renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu la interval de 3-6

luni.

RFG Doză zilnică maximă Considerații suplimentare

ml/min totală

60-89 2000 mg Reducerea dozei poate fi luată în considerare, în funcție de

scăderea funcției renale.

45-59 2000 mg Factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct.

4.4) trebuie revizuiți înainte de a începe tratamentul cu

30-44 1000 mg metformin. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza

maximă.

<30 - Metformin este contraindicat.

Copii şi adolescenţi

În absenţa datelor clinice disponibile, Metformin Accord comprimate cu eliberare prelungită nu

trebuie utilizat la copii.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

• Precomă diabetică.

• Orice tip de acidoză metabolică acută (cum ar fi acidoză lactică, cetoacidoză diabetică).

• Insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min).

• Afecţiuni acute cu posibilă modificare a funcţiei renale, cum sunt:

• deshidratare,
• infecţii severe,
• şoc.

• Afecţiuni ce pot determina hipoxie tisulară (în special afecțiuni acute sau agravarea

afecțiunilor cronice), cum sunt:

• insuficienţă cardiacă decompensată
• insuficienţă respiratorie,
• infarct miocardic recent,
• şoc.

• Insuficienţă hepatică, intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Acidoza lactică:

Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, care apare cel mai adesea în

caz de agravare acută a funcției renale sau boli cardiorespiratorii sau sepsis. Acumularea de

metformin apare în caz de agravare acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În cazul deshidratării (diaree severă sau vărsături, febră sau scădere a aportului de lichide),

administrarea de metformin trebuie întreruptă temporar și se recomandă consul medical.

Terapia medicamente care pot afecta acut funcția renală (cum sunt antihipertensivele, diureticele și

AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformin. Alți factori de risc pentru acidoza

lactică sunt consumul excesiv de alcool, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat,

cetoza, postul prelungit și orice afecțiune asociată cu hipoxia, precum și utilizarea concomitentă a

medicamentelor care pot provoca acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau persoanele care au grijă de aceștia trebuie informați asupra riscului de acidoză

lactică. Acidoza lactică este caracterizată de dispnee de tip acidotic, dureri abdominale, crampe

musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. Dacă se suspectează prezenţa acidozei lactice, se

va opri tratamentul cu metformin, iar pacientul trebuie să solicite imediat asistență medicală. Datele

de laborator arată o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creşterea concentrației plasmatice de acid

lactic (> 5 mmol/l) şi o creştere a deficitului anionic şi a raportului lactat/piruvat.

Funcţia renală

RFG trebuie evaluată atât la începerea tratamentului, cât şi periodic în cursul tratamentului, vezi

pct. 4.2. Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG <30ml>

întreruptă temporar în prezența unor afecțiuni care modifică funcția renală, vezi pct. 4.3.

Funcția cardiacă

Pacienții cu insuficiență cardiacă sunt mai expuși riscului de hipoxie și insuficiență renală. La

pacienții cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, metformin poate fi utilizat cu monitorizarea

regulată a funcției cardiace și renale.

Pentru pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă, metformin este contraindicat (vezi pct.

4.3).

Vârstnici:

Din cauza datelor limitate privind eficacitatea terapeutică în reducerea riscului sau întârzierii

diabetului de tip 2 la pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, inițierea metforminului nu este

recomandată la acești pacienți.

Administrarea de substanţe de contrast iodate:

Administrarea intravasculară de substanţe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de

substanța de contrast, determinând acumularea de metformin şi risc crescut de acidoză lactică.

Tratamentul cu metformin trebuie întrerupt înaintea sau în momenul examinării și nu se va relua

administrarea mai devreme de 48 ore după aceea și numai după ce funcția renală a fost re-evaluată

și a fost considerată stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5.

Intervenţiile chirurgicale

Administrarea de metformin trebuie întreruptă în caz de de intervenţii chirurgicale efectuate sub

anestezie generală, rahianestezie sau anestezie peridurală. Tratamentul nu trebuie reluat mai

devreme de 48 ore după intervenţie sau după reluarea nutriţiei orale şi numai după ce funcţia renală

a fost re-evaluată și a fost considerată stabilă.

Alte precauţii

Toţi pacienţii trebuie să continue să-şi respecte regimul alimentar, cu distribuirea eşalonată a

carbohidraţilor pe toată perioada zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să-şi continue regimul

alimentar hipocaloric.

Testele uzuale de laborator pentru monitorizarea diabetului trebuie efectuate periodic.

Este posibil ca metforminul să scadă concentrațiile serice ale vitaminei B . Riscul de scădere a

concentrațiilor de vitamină B crește odată cu creșterea dozei de metformin, a duratei tratamentului

și/sau în cazul pacienților cu factori de risc despre care se cunoaște faptul că determină deficitul de

vitamină B . În cazul în care se suspectează deficitul de vitamină B (precum anemia sau

12 12

neuropatia), concentrațiile serice ale vitaminei B trebuie monitorizate. Monitorizarea periodică a

concentrațiilor vitaminei B ar putea fi necesară în cazul pacienților cu factori de risc pentru deficit

de vitamină B . Tratamentul cu metformin trebuie continuat atât timp cât este tolerat și nu este

contraindicat și tratamentul corectiv adecvat pentru deficitul de vitamină B este administrat în

conformitate cu ghidurile clinice actuale.

În cazul administrării în monoterapie, metforminul nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi,

este necesară precauţie în cazurile în care se administrează în asociere cu insulină sau alte

antidiabetice orale (de exemplu sulfoniluree sau meglitinide).

Stratul superior al comprimatelor pot fi prezent în materiile fecale. Pacienții trebuie informați că

acest lucru este normal.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu

conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Utilizare concomitentă nerecomandată

Alcool

Intoxicaţia acută cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de

post alimentar, malnutriţie sau insuficienţă hepatică.

Substanţe de contrast iodate

Administrarea de metformin trebuie oprită înainte de sau în momentul efectuării examenului

radiologic, iar reluarea tratamentului nu se va face mai devreme de 48 ore, dar numai după ce

funcţia renală a fost reevaluată şi s-a dovedit a fi stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Administrări concomitente ce necesită precauţii

Unele medicamente pot afecta negativ funcția renală, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică,

de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei (COX) II, inhibitori ai ECA,

antagoniști ai receptorilor angiotensinei II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea

tratamentului cu aceste medicamente în timpul terapie cu metformin sau în cazul administrării

concomitente cu metformin este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrinsecă [de exemplu corticosteroizi (cu

administrare sistemică sau locală) şi simpatomimetice].

Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la începutul tratamentului.

Dacă este cazul, se va ajusta doza de metformin în timpul tratamentului concomitent cu

medicamentul respectiv şi după întreruperea lui.

Transportori de cationi organici (OCT)

Metformin este un substrat al ambilor transportori OCT1 și OCT2.

Administrarea concomitentă de metformin cu

• Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamil) – pot reduce eficacitatea metforminului

• Inductori ai OCT1 (cum este rifampicină) – pot crește absorbția gastrointestinală și eficacitatea

metforminului

• Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidină, dolutegravir, ranolazină, trimetoprim, vandetanib,

isavuconazol) – pot scădea eliminarea renală a metforminului și, astfel, pot duce la o creștere a

concentrației plasmatice a metforminului.

• Inhibitori ai OCT1 cât și OCT2 (cum ar fi crizotinib, olaparib) – pot modifica eficacitatea și

eliminarea renală a metforminului.

Prin urmare, se recomandă precauție, în special la pacienții cu insuficiență renală, atunci când aceste

medicamente sunt administrate concomitent cu metformin, deoarece concentrația plasmatică de

metformin poate crește. Dacă este necesar, ajustarea dozei de metformin poate fi luată în considerare,

deoarece inhibitorii / inductorii OCT pot modifica eficacitatea metforminului.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Hiperglicemia necontrolată în faza periconcepțională și în timpul sarcinii este asociată cu riscul

crescut de malformații congenitale, pierdere a sarcinii, hipertensiune arterială indusă de sarcină,

preeclampsie și mortalitate perinatală. Este important să se mențină nivelurile glicemiei cât mai

aproape de normal pe tot parcursul sarcinii, pentru a reduce riscul de rezultate adverse legate de

hiperglicemie pentru mamă și copil.

Metforminul traversează placenta în concentrații care pot fi la fel de mari precum cele materne.

O cantitate mare de date despre femeile gravide (mai mult de 1000 de rezultate expuse) dintr-un

studiu de cohortă bazat pe registre și date publicate (meta-analize, studii clinice și registre) indică

neexistența unui risc crescut de malformații congenitale sau de toxicitate feto/neonatală după

expunerea la metformin în faza periconcepțională și/sau în timpul sarcinii.

Există dovezi limitate și neconcludente cu privire la efectul metforminului asupra evoluției greutății

pe termen lung la copiii expuși in utero. Metforminul nu pare să afecteze dezvoltarea motorie și

socială până la vârsta de 4 ani la copiii expuși în timpul sarcinii, deși datele privind evoluția pe termen

lung sunt limitate.

Dacă este necesar din punct de vedere clinic, utilizarea metforminului poate fi luată în considerare

în timpul sarcinii și în faza periconcepțională ca supliment sau alternativă la insulină.

Alăptarea

Metformin se excretă în laptele uman. Nu se observă reacţii adverse la nou-născuţii/copii alăptaţi.

Totuşi, deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul

tratamentului cu metformin. Decizia întreruperii alăptării trebuie să aibă în vedere beneficiul

alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil.

Fertilitatea

Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de

metformin în doze de până la 600 mg/kg și zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă

recomandată la om, pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Metformin utilizat în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, ca urmare, nu are efecte asupra

capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a hipoglicemiei în cazul

asocierii metforminului cu alte medicamente antidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulină sau

meglitinide).

4.8 Reacţii adverse

În datele după punerea pe piață și în studiile clinice controlate, evenimentele adverse raportate la

pacienții tratați cu Metformin Accord comprimate cu eliberare prelungită au fost similare cu cele

raportate la pacienții tratați cu clorhidrat de metformin sub formă de comprimate cu eliberare

imediată, din punct de vedere al manifestărilor și severității.

La inițierea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vărsături, diaree, durere

abdominală şi pierdere a apetitului alimentar, care dispar spontan în majoritatea cazurilor.

Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu metformin.

Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100

și <1>

.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezente în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente

• Scădere a concentrației/deficit de vitamina B (vezi pct. 4.4)

Foarte rare

• Acidoză lactică (vezi pct. 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

• Modificare a gustului.

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

• Tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile, diareea, durerile abdominale şi

pierderea apetitului alimentar. Aceste reacţii adverse apar cel mai adesea la începutul tratamentului

şi în majoritatea cazurilor se rezolvă spontan. O creştere lentă a dozei poate îmbunătăţi toleranţa

gastro-intestinală.

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare

• Cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită, care s-au remis

la întreruperea tratamentului cu metformin.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare

• Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Hipoglicemia nu a fost observată în caz de ingestie de doze de metformin de până la 85 g, dar în

asemenea situaţii s-au raportat cazuri de acidoză lactică. Administrarea de doze mari de metformin

sau coexistenţa unor factori de risc, poate duce la acidoză lactică. Aceasta constituie o urgenţă

medicală şi trebuie tratată în spital.

Cea mai eficientă metodă de eliminare a lactatului şi a metforminului este hemodializa.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente de scădere a glicemiei din sânge, exclusiv insuline.

Biguanide, codul ATC: A10BA02

Mecanism de acțiune

Metforminul este o biguanidă cu efecte antihiperglicemiante, atât asupra hiperglicemiei bazale cât și a

celei postprandiale. Nu stimulează secreția de insulină și, prin urmare, nu produce hipoglicemie.

Metforminul reduce hiperinsulinemia bazală și, în combinație cu insulina, reduce necesarul de

insulină.

Metforminul își exercită efectul antihiperglicemiant prin mai multe mecanisme:

• metforminul scade sinteza de glucoză la nivel hepatic

• metforminul facilitează absorbția periferică și utilizarea glucozei, parțial prin creșterea acțiunii

insulinei.

• metforminul modifică rata de metabolizare a glucozei la nivelul intestinului: absorbția din

circulație este crescută și absorbția din alimente este scăzută. Mecanismele suplimentare

atribuite intestinului includ o creștere a eliberării peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1)

și o scădere a resorbției acizilor biliari.

• metforminul alterează microbiomul intestinal

• metforminul poate îmbunătăți profilul lipidic la persoanele cu hiperlipidemie.

În studiile clinice, utilizarea metforminului a fost asociată fie cu o greutate corporală stabilă, fie cu o

scădere modestă în greutate.

Metforminul este un activator de adenozin-monofosfat-protein-kinază (AMPK) și crește capacitatea de

transport a tuturor tipurilor de transportori membranari de glucoză (GLUT).

Eficacitate clinică:

Reducerea riscului sau întârzierii diabetului zaharat de tip 2

Programul de prevenire a diabetului zaharat (Diabetes Prevention Program – DPP) a fost un studiu

clinic controlat, randomizat, multicentric, la adulți, evaluând eficacitatea unei intervenții intensive a

stilului de viață sau a metforminului pentru prevenirea sau întârzierea dezvoltării diabetului zaharat tip

2. Criterii de includere au fost vârsta ≥25 ani, IMC ≥24 kg/m2 (≥22 kg/m2 pentru pacienții asiatici-

americani) și o toleranță scăzută la glucoză plus o glucoză plasmatică pe termen de 95-125 mg/dl (sau

≤125 mg/dl la indo-americani). Pacienții au fost fie tratați cu intervenție intensă asupra stilului de

viață, 2×850 mg metformin plus o schimbare standard a stilului de de viață sau placebo plus o

schimbare standard a stilului de viață.

Valorile medii inițiale ale participanților la DPP (n = 3,234 pentru 2,8 ani) au fost de 50,6 ± 10,7 ani,

106,5 ± 8,3 mg/dl glucoză plasmatică a jeun, 164,6 ± 17,0 mg/dl glucoză plasmatică la două ore după

doza orală de glucoză și 34,0 ± 6,7 kg/m2 IMC. Intervenția intensivă asupra stilului de viață, precum și

metforminul, au redus semnificativ riscul de apariție a diabetului zaharat, comparativ cu placebo, 58%

(CI 95% 48-66%) și 31% (CI 95% 17-43%).

Avantajul intervenției asupra stilul de viață comparat cu metforminul a fost mai mare la persoanele în

vârstă.

Pacienții care au beneficiat cel mai mult de tratamentul cu metformin au avut vârsta sub 45 de ani, cu

un IMC egal sau mai mare de 35 kg/m2, valoarea inițială a glucozei la 2 ore de 9,6-11,0 mmol / l,

valoarea inițială a HbA1C egală sau mai mare de 6,0% sau cu istoric de diabet gestational.

Pentru a preveni un caz de diabet zaharat manifestat în timpul celor trei ani la întreaga populație a

DPP, 6,9 pacienți au trebuit să participe la grupul cu stil de viață intensiv și 13,9 în grupul cu

metformin. Punctul de atingere a unei incidențe cumulative a diabetului zaharat egal cu 50% a fost

întârziat cu aproximativ trei ani în grupul cu metformin comparativ cu placebo.

Studiul privind rezultatele programului de prevenire a diabetului zaharat (Diabetes Prevention

Program Outcomes Study – DPPOS) este studiul de urmărire pe termen lung al DPP, care include mai

mult de 87% din populația DPP inițială pentru urmărirea pe termen lung.

Dintre participanții la DPPOS (n = 2776), incidența cumulativă a diabetului la 15 ani este de 62% în

grupul placebo, 56% în grupul cu metformin și 55% în grupul cu intervenție intensivă asupra stilului

de viață. Ratele de diabet zaharat sunt de 7,0, 5,7 și 5,2 cazuri la 100 de persoane pe an în rândul

pacienților tratați cu placebo, metformin și, respectiv, participanții la schimbarea intensivă a stilului de

viață. Reducerea riscului de diabet zaharat a fost de 18% (raportul de risc (HR) 0,82, 95% CI 0,72-

0,93, p = 0,001) pentru grupul metformin și 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83; p <0,0001) pentru

grupul cu intervenție intensivă asupra stilului de viață, în comparație cu grupul placebo. Pentru un

obiectiv final microvascular global de nefropatie, retinopatie și neuropatie, rezultatul nu a fost

semnificativ diferit între grupurile de tratament, dar printre participanții care nu au dezvoltat diabet în

timpul DPP/DPPOS, prevalența rezultatului microvascular global a fost cu 28% mai mică comparativ

cu cei care au dezvoltat diabet (rata de risc 0,72, CI 95% 0,63-0,83, p <0,0001). Nu sunt disponibile

date comparative prospective pentru metformin asupra rezultatelor macrovasculare la pacienții cu IGT

și/sau IFG și/sau creșterea HbA1C.

Factorii de risc publicați pentru diabetul zaharat de tip 2 includ: origine etnică asiatică sau rasă neagră,

vârsta peste 40 de ani, dislipidemie, hipertensiune arterială, obezitate sau supraponderalitate, vârstă,

istoric familial de gradul 1 de diabet zaharat, istoric de diabet gestational și sindrom ovarian polichistic

(PCOS) .

Trebuie să se țină seama de ghidurile naționale actuale privind definirea pre-diabetului. Pacienții cu

risc crescut trebuie identificați printr-un instrument validat de evaluare a riscurilor.

Tratamentul diabetului zaharat de tip 2

Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului

glicemiei la pacienţii supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 trataţi cu metformin sub formă de

comprimate cu eliberare imediată ca medicament de primă linie, după eşuarea controlului glicemiei

doar prin regim alimentar. După eşecul utilizării exclusive a regimului alimentar, analiza rezultatelor

pentru pacienţii supraponderali trataţi cu metformin a indicat:

• o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabet în grupul

tratat cu metformin (29,8 cazuri/1000 pacienţi/ani), faţă de grupul care a implicar respectarea

regimului alimentar (43,3 cazuri/1000 pacienţi/ani), p=0,0023 şi faţă de grupul cu tratament combinat

cu sulfoniluree și insulină în monoterapie (40,1 cazuri/1000 pacienţi/ani), p=0,0034;

• o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate legată de diabet: metformin 7,5

cazuri/1000 pacienţi/ani, iar respectarea regimului alimentar 12,7 cazuri/1000 pacienţi/ani, p=0,017;

• o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformin 13,5 cazuri/1000

pacienţi/ani, faţă de respectarea regimului alimentar 20,6 cazuri/1000 pacienţi/ani, (p=0,011) şi faţă de

tratamentul combinat insulină-sulfoniluree 18,9 cazuri/1000 pacienţi/ani, p=0,021;

• o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformin 11 cazuri/1000

pacienţi/ani, respectarea regimului alimentar 18 cazuri/1000 pacienţi/ani, p=0,01.

Pentru cazurile utilizării de metformin ca a doua linie de terapie în asociere cu sulfoniluree nu s-a

stabilit beneficiul clinic.

În caz de diabetul zaharat de tip 1, la unii pacienţi s-a administrat asocierea metformin-insulină, dar

beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală a comprimatului cu eliberare prelungită, absorbţia metforminului este

semnificativ întârziată, comparativ cu administrarea de comprimate cu eliberare imediată:

concentraţia plasmatică maximă (C ) este atinsă în aproximativ 7 ore (t ) (C pentru

max max max

comprimatul cu eliberare imediată este atinsă în aproximativ 2,5 ore).

La starea de echilibru, la fel ca în cazul administrării de comprimate cu eliberare imediată, C şi

max

ASC nu cresc proporţional cu doza administrată. După administrarea orală a unei doze unice de

2000 mg de metformin sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, ASC este similară cu cea

observată după administrarea de două ori pe zi a unei doze de 1000 mg metformin sub formă de

comprimate cu eliberare imediată.

Variabilitatea între subiecţi în privinţa C şi ASC în cazul administrării de metformin sub formă

max

de comprimate cu eliberare prelungită este comparabilă cu cea observată în cazul utilizării de

metformin sub formă de comprimate cu eliberare imediată.

Când comprimatul cu eliberare prelungită este administrat în condiții de repaus alimentar, ASC

scade cu 30% (atât C , cât şi T nu sunt influențate).

max max

Absorbţia medie a metforminului din comprimatele cu eliberare prelungită este aproape neafectată

de compoziţia mesei.

Nu s-a observat acumulare după administrarea de doze repetate de până la 2000 mg de metformin

sub formă de comprimate cu eliberare prelungită.

Distribuţie

Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformin se distribuie în eritrocite. Concentrația

maximă sanguină este mai scăzută decât cea plasmatică, dar apare aproximativ în acelaşi timp.

Celulele roșii reprezintă, cel mai probabil, un compartiment secundar de distribuţie. Volumul

mediu de distribuţie (Vd) este cuprins între 63-276 l.

Metabolizare

Metformin se excretă ca atare în urină. La om nu s-au identificat metaboliţi.

Eliminare

Clearance-ul renal al metforminului este de peste 400 ml/min, ceea ce arată că este eliminat atât

prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară. După o administrare orală, timpul terminal

aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.

Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al

creatininei şi, astfel, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit, determinând

creşterea concentrației plasmatice de metformin.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Datele disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate şi nu poate fi

realizată o estimare sigură a expunerii sistemice la metformin pentru acest subgrup de pacienţi,

comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Ca urmare, ajustarea dozei trebuie efectuată pe baza

consideraţiilor clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,

carcinogenitatea, și toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Celuloză microcristalină

Hipromeloză K 100M

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al sau cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conțin 28, 30, 50, 56,

60, 90 și 100 comprimate cu eliberare prelungită.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în

conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7

02-677 Warszawa

Polonia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15738/2024/01-14

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări – Iunie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2024