Lysthenon 100 mg /5 ml soluţie injectabilă

Prospect Lysthenon 100 mg /5 ml soluţie injectabilă

Producator: TAKEDA AUSTRIA GmbH

Clasa ATC: miorelaxante cu acţiune periferică; derivaţi de colină; codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7621/2015/01-02 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lysthenon 100 mg /5 ml soluţie injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

O fiolă (5 ml) conţine clorură de suxametoniu 100 mg în soluţie apoasă izotonă.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Soluţie limpede, incoloră, cu pH 3 – 4,5.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Lysthenon este utilizat exclusiv în timpul anesteziei generale pentru a facilita intubaţia endotraheală,

în faza de inducţie secvenţială rapidă când este necesară relaxarea musculară rapidă în timpul

intervenţiilor chirurgicale: ocluzie intestinală, abdomen acut, operaţie cezariană, proceduri în situaţii

acute la pacienţi care au consumat alimente şi pentru a atenua spasmele în timpul terapiei

electroconvulsive (ECT).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doza la adolescenţi cu vârsta de peste 12 ani şi adulţi

Doză unică pentru intubaţie: 1- 1,5 mg/kg.

Doza la copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani

La copii cu vârsta sub 12 ani: 1 mg/kg.

Doza la nou-născuţi şi la copii cu vârsta sub 1 an

Nou-născuţi şi copii mici: 1-2 mg/kg. Nou-născuţii necesită o concentraţie mai mare de succinilcolină

într-un mg/kg (volum mai mare de distribuţie). Dozele echipotente de succinilcolină au aceeaşi durată

de acţiune la toate grupele de vârstă, deşi activitatea colinesterazei plasmatice până la vârsta de 6 luni

este de numai 40-50% în raport cu nivelul înregistrat la adulţi (vezi pct. 4.5).

Doza la pacienţii obezi

În cazul acestor pacienţi doza trebuie calculată în funcţie de greutatea ideală, nu pentru greutatea

corporală reală.

Doza la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală şi cu afecţiuni cardiace

Nu este necesară o doză specială, dar trebuie respectate indicaţiile de la pct. 4.3 şi pct. 4.4.

Modul de administrare

Lysthenon este administrat intravenos, sub forma unei doze unice de soluţie injectabilă, în timpul

anesteziei generale. Efectul se obţine după 30-60 de secunde şi durează aproximativ 2-6 minute.

Lysthenon nu trebuie administrat sub formă de perfuzie continuă (vezi pct. 4.4).

Manipularea fiolelor OPC (one-point-cut)

Fiolă este casabilă.

Nu este necesară folosirea unei pile.

Punctul colorat trebuie orientat în sus.

Se agită pentru ca soluţia să coboare spre baza fiolei.

Se trage în jos de vârful fiolei pentru a-l rupe.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la clorură de suxametoniu sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

Pacienţii predispuşi la hipertermie malignă.

Pacienţii cu hiperkaliemie şi care prezintă risc de hiperkaliemie (insuficienţă renală severă):

hiperkaliemie excesivă la pacienţii predispuşi poate avea drept rezultat stop cardiac.

Arsuri severe, politraumă.

Infecţii abdominale severe, septicemie.

Imobilizare pe termen lung (pacienţi care beneficiază de terapie intensivă).

Leziuni care au perforat ochiul (presiune intraoculară crescută).

Presiune intracraniană crescută.

Tulburări neuromusculare cum sunt miotonie, poliomielita, scleroză amiotrofică laterală, scleroză

multiplă, toate formele de distrofie musculară, miastenia gravis.

Degenerare a motoneuronilor spinali care determină atrofie musculară secundară (atrofie musculară

spinală).

Deficit congenital de colinesterază.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Ca relaxant muscular depolarizant, clorura de suxametoniu produce paralizia muşchilor respiratori fără

a influenţa starea de conştientă a pacientului. Din acest motiv, clorura de suxametoniu poate fi

administrată exclusiv în timpul anesteziei generale de către un anestezist sau clinician cu experienţă,

caz în care trebuie să fie disponibile mijloacele necesare pentru intubaţie endotraheală şi ventilaţie

artificială şi, dacă este necesar, reanimare.

Efectele parasimpatomimetice care includ, de exemplu, de la bradicardie la asistolă, hipotensiune

arterială şi hipersalivaţie, pot fi prevenite în cea mai mare parte, sau atenuate prin administrarea de

atropină.

Totuşi, se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace şi pulmonare.

Efectele cardiace sunt mai frecvente la copii (iniţial bradicardie, apoi tahicardie, posibil ritm nodal,

posibil puls bigeminal). S-au înregistrat cazuri de deces la copii şi adolescenţi ca urmare a rezistenţei

la terapie. În unele din aceste cazuri existaseră afecţiuni neuromusculare nedetectate anterior.

În funcţie de vârsta pacientului, incidenţa aritmiilor este sporită dacă este administrată o a doua doză

într-un interval de 15 minute după prima (vezi pct. 4.8).

Din această cauză şi din motivele prezentate mai jos, nu trebuie injectate doze repetate de clorură de

suxametoniu şi nu trebuie administrat prin perfuzare continuă.

Clorura de suxametoniu este hidrolizată şi astfel inactivată de colinesterază sau de pseudocolinesteraza

care se găseşte în plasmă. De aceea, durata efectului suxametoniului depinde în primul rând de

concentraţia şi activitatea acestei enzime.

Deficitul de colinesterază sau de pseudocolinesterază poate prelungi efectul clorurii de suxametoniu.

Cauza deficitului de colinesterază poate fi genetică, poate fi rezultatul unor tulburări severe ale funcţiei

hepatice, al insuficienţei renale care provoacă dependenţă de dializă, al hipotiroidismului, sau al unor

afecţiuni severe cu diferite etiologii (afecţiuni maligne, malnutriţie severă), al arsurilor şi de asemenea,

al tratamentului (vezi pct. 4.5). Reducerea fiziologică a colinesterazei apare la nou-născuţi, persoane în

vârstă şi în cazul femeilor cu sarcini avansate.

O durată prelungită a efectului suxametoniului este relevantă din punct de vedere clinic în primul rând

la pacienţii cu deficit genetic de colinesterază plasmatică. În anumite circumstanţe, la aceşti pacienţi

ventilaţia trebuie să continue timp de mai multe ore.

Administrarea repetată a succinilcolinei poate provoca, în acelaşi mod ca şi perfuzarea continuă,

modificarea proprietăţilor de blocare ale substanţei (doza cumulativă necesară este de 5-10 mg/kg). Un

bloc depolarizant iniţial prelungit (bloc de primă fază) se dezvoltă apoi într-o formă de bloc

nedepolarizant de lungă durată (faza II sau bloc dual). În acelaşi mod, un bloc dual apare dacă

succinilcolina nu poate fi hidrolizată cu pseudocolinesterază atipică şi astfel se acumulează în fanta

sinaptică. Spre deosebire de blocul depolarizant, blocul dual trebuie să fie parţial antagonizabil prin

acţiunea inhibitorilor colinesterazei.

După injectarea cu clorură de suxametoniu poate urma o migrare intracelulară şi extracelulară

semnificativă a potasiului. O creştere a nivelului de potasiu seric poate determina o hipercalemie

asociată cu fibrilaţie ventriculară şi asistolie care pot pune în pericol viaţa pacientului. Pacienţii cu

insuficienţă renală şi cei cu arsuri severe, precum şi cei cu politraumă, sunt expuşi în mod deosebit

acestui risc.

După injectarea de clorură de suxametoniu apar fasciculaţii musculare temporare, care pot avea ca

rezultat mialgii sau dureri musculare. Pre-curarizarea (administrarea unei doze reduse de relaxant

muscular nedepolarizant) permite reducerea fasciculaţiei musculare iniţiale şi a mialgiei.

Hipotermia poate potenţa şi prelungi efectul suxametoniului prin încetinirea proceselor fizice şi a celor

de la nivelul membranei biochimice.

Efectul suxametoniului poate fi potenţat şi prelungit de hipermagnezemie şi hipocalcemie, datorită

inhibării eliberării acetilcolinei din veziculele presinaptice şi de hipocalemie, din cauza reducerii

potenţialului membranei în repaus.

Incompatibilitate cu tiopentalul: tiopentalul este incompatibil din punct de vedere chimic cu soluţiile cu

pH redus şi cu substanţele oxidante. De aceea, tiopentalul şi suxametoniul nu trebuie injectate în acelaşi

timp sau asociate (vezi RCP pentru Tiopental).

Suxametoniul este o substanţă declanşatoare pentru hipertermia malignă (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Suxametoniul interacţionează cu următoarele medicamente:

Efectele suxametoniului sunt potenţate sau prelungite de către:

Anestezicele volatile inhalante (enfluran, desfluran, izofluran, sevoran) au în general un efect

predominant relaxant central asupra muşchilor.

Inhibitori de colinesterază: un bloc depolarizant (vezi pct. 4.5) nu poate fi antagonizat de inhibitorii de

colinesterază (neostigmină). Este foarte probabil ca efectul să fie intensificat, deoarece este inhibată nu

numai activitatea acetilcolinesterazei, ci şi a pseudocolinesterazei şi ulterior chiar şi descompunerea

succinilcolinei. (Un bloc dual ar trebui să reacţioneze la inhibitorii colinesterazei, dar şi în acest caz

este necesară precauţia).

Picăturile pentru ochi care conţin inhibitori de colinesterază (ecotiopat, edrofoniu, piridostigmină) pot,

de asemenea, să intensifice efectul suxametoniului.

• Citostatice (ciclofosfamide, tiofosfamidă) ca urmare a activităţii reduse a colinesterazei.
• Antibioticele, în special aminoglicozidele (gentamicină, neomicină, streptomicină).
• Anestezice locale (procaină, lidocaină) ca urmare a conductanţei reduse a membranei pentru

sodiu.

• Metoclopramidă ca urmare a activităţii reduse a colinesterazei.
• Sulfat de magneziu: administrarea infuziilor de magneziu trebuie întreruptă cu 20-30 de minute

înainte de administrarea clorurii de suxametoniu (vezi pct. 4.4).

• Antiaritmice (substanţe din clasa I), din cauza conductanţei scăzute pentru sodiu.
• Antagoniştii de calciu şi diureticele de ansă, din cauza blocării canalului de calciu.
• Beta-blocante.
• Litiu.
• Contraceptive hormonale şi estrogenii, din cauza activităţii reduse a colinesterazei.
• Glucocorticoizi.
• Oxitocină, cimetidină.
• Inhibitori MAO (fenelzină) şi anumite neuroleptice (perfenazină), din cauza activităţii reduse a

colinesterazei.

• Simpatomimeticele, ca urmare a activităţii reduse a colinesterazei.
• Antiepilepticele atenuează efectul relaxantelor musculare nedepolarizante. Totuşi, a fost

semnalată o prelungire a efectului în cazul suxametoniului.

• Alcoolul şi medicamentele deprimante ale sistemului nervos central pot influenţa efectul

suxametoniului.

Efectul suxametoniului este atenuat de:

• Efectele parasimpatomimetice ale suxametoniului pot fi atenuate de atropină (vezi pct. 4.4).
• Transfuzia concomitentă de sânge sau plasmă reduce efectul Lysthenonului.

Efectul suxametoniului asupra altor medicamente:

• Efectul digitalicelor este potenţat de suxametoniu, ceea ce poate provoca aritmii.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Clorura de suxametoniu se administrează în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar. Clorura

de suxametoniu nu traversează placenta.

Din cauza concentraţiilor reduse de colinesterază plasmatică din timpul sarcinii, efectul pe care îl are

Clorura de suxametoniu poate fi prelungit. Concentraţiile normale de colinesterază plasmatică sunt

atinse în general la aproximativ 6 până la 8 săptămâni după naştere (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

Nu se ştie dacă clorura de suxametoniu este excretată în laptele matern uman. Mama nu trebuie să

alăpteze în timpul intervalului obişnuit care urmează anesteziei sau după administrarea de clorură de

suxametoniu.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii nu pot conduce vehicule motorizate şi folosi utilaje timp de minim 24 de ore după

administrarea de clorură de suxametoniu în timpul anesteziei generale.

4.8 Reacţii adverse

Administrarea de Lysthenon poate provoca numeroase reacţii adverse care uneori pot fi periculoase.

Cel mai frecvent întâlnite reacţii adverse sunt: mialgie, fasciculaţie musculară şi hiperpotasemie.

Forme uşoare de bradicardie (în special la copii şi mai puţin la adulţi) şi de mioglobinemie sunt foarte

frecvente. În plus, sunt frecvente şi creşterea presiunii intraoculare şi intragastrice, precum şi reacţiile

alergice cum este eritemul.

Cele mai grave reacţii adverse care trebuie avute în vedere la administrarea fiecărei doze de

suxametoniu sunt prezentate în continuare: hiperpotasemie asociată cu aritmie şi stop cardiac,

hipertermie malignă, şoc anafilactic, rabdomioliză şi mioglobinurie însoţite de insuficienţă renală.

Reacţiile adverse sunt enumerate în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100, <1/10); puţin frecvente (>1/1,000, <1/100); rare

(>1/10,000, <1/1,000); foarte rare (<1/10,000), incluzând cazuri izolate.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: reacţii alergice (eritem, urticarie).

Rare: bronhospasm.

Foarte rare: şoc anafilactic însoţit de eritem, cu sau fără bronhospasm şi hipotensiune arterială.

Tulburări ale sistemului circulator sanguin şi limfatic

Foarte frecvente: concentaţie plasmatică crescută de potasiu (creşterile uşoare de 0,5 mmol/l sunt cele

mai frecvente). Mioglobinemie (identificată la 20% dintre copii şi mai puţin frecventă la adulţi).

Aceste efecte nu depind de doză şi pot fi însoţite sau nu de fasciculaţie musculară.

Foarte rare: fibrilaţie ventriculară şi stop cardiac provocate de hipercalemie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte rare: hipercalemie care poate pune în pericol viaţa pacientului, porfirie, hipertermie malignă cu

sau fără rigiditate musculară (spasm maseter), complicaţii cardiovasculare (tahicardie, tensiune

arterială instabilă), nivel ridicat al concentraţiei finale de expiraţie a CO , temperatură corporală

crescută, acidoză severă, hemoglobinurie şi mioglobinurie.

Tulburări oculare

Frecvente: presiune intraoculară crescută.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare: apnee prelungită la pacienţii cu tulburări de colinesterază plasmatică, bronhospasm,

laringospasm.

Foarte rare: insuficienţă pulmonară întârziată în cazul afecţiunilor neuromusculare, bronhospasm

provocat de reacţii anafilactoide, edem laringian, edem pulmonar.

Tulburări gastrointestinale

Frecvente: presiune intragastrică crescută (risc de regurgitare la pacientele gravide, la pacienţii cu

hernie hiatală, cu atonie gastrică şi intestinală, ascite precum şi cu tumori intra-abdominale), sialoree.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente: mialgie ca urmare a fasciculaţiei musculare (la aproximativ 60% din totalul

pacienţilor), cel mai frecvent la nivelul gâtului, pieptului, umerilor şi spatelui şi, în special la pacienţii

mai tineri cu vârste cuprinse între 20 şi 50 de ani, fasciculaţie musculară (90%).

Mai puţin frecvente: trismus uşor crescut (până la 60 de secunde) care poate fi atenuat prin

administrarea de hipnotice (propofol) şi a unei doze mici de relaxant muscular nedepolarizant.

Rare: contracţie musculară în loc de relaxare (adesea asociată cu miotonie distrofică şi miotonie

congenitală). Paralizia prelungită provocată de dezvoltarea unui bloc dual poate fi observată în cazul

afecţiunilor neuromusculare şi poate fi dezvoltată de asemenea în urma idiosincraziei (forme ereditare

de colinesterază, vezi pct 4.4), supradoză sau concentraţii plasmatice scăzute ale colinesterazei

plasmatice.

Foarte rare: rabdomioliză acută la pacienţii cu afecţiuni neuromusculare diagnosticate şi

nediagnosticate.

Tulburări cardiace

Foarte frecvente: aritmii (observate la 50% dintre copii şi 20% dintre adulţi după prima doză

intravenoasă, cel mai adesea la sugari şi copii mici), vezi pct 4.4.

Mai puţin frecvente: hipertensiune arterială, tahicardie.

Foarte rare: aritmii ventriculare, fibrilaţie ventriculară provocată de hipercalemie, hipercalcemie, stop

cardiac provocat de hipercalemia indusă de clorura de suxametoniu, în special la copii cu afecţiuni

musculoscheletice nediagnosticate (distrofie musculară Duchenne). Insuficienţă circulatorie cauzată de

reacţii anafilactice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: eritem din cauza eliberării de histamină.

Foarte rare: reacţii anafilactoide.

Tulburări renale şi ale tractului urinar

Rare: mioglobinurie şi concentraţii plasmatice crescute de CPK, în principal la copiii cărora li se

administrează clorură de suxametoniu şi halotan.

Foarte rare: mioglobinurie care determină insuficienţă renală, în principal la pacienţii cu distrofie

musculară (latentă).

Tulburări vasculare

Frecvente: hipotensiune arterială, hipertensiune arterială.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: presiune intracerebrală crescută.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare al Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.

4.9 Supradozaj

Un bloc dual (cunoscut şi sub numele de bloc faza II) poate fi provocat de un dozaj mare sau repetat,

adică blocul depolarizant se dezvoltă într-un bloc stabilizant, ceea ce provoacă o relaxare musculară

prelungită.

Până la reluarea respiraţiei spontane, trebuie menţinută ventilaţia artificială în timpul sedării complete

în secţia de terapie intensivă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: miorelaxante cu acţiune periferică; derivaţi de colină; codul ATC:

M03AB01.

Lysthenon este un blocant muscular depolarizant care provoacă o paralizie flască a musculaturii

scheletice prin blocarea transmiterii impulsurilor la nivelul plăcii terminale a neuronului motor.

Miorelaxantele depolarizante, printre care suxametoniul, leagă receptorul nicotinergic din regiunea

post-sinaptică în acelaşi mod ca şi acetilcolina şi exercită în primă fază un efect agonist. Totuşi, spre

deosebire de acetilcolină, rezultatul este o depolarizare a membranei de durată mai lungă („bloc

depolarizant” sau „bloc faza I”). Atâta timp cât suxametoniul rămâne legat de receptor, stimularea nu

poate avea loc. În timpul acestei etape suxametoniul are un efect antagonic. Depolarizarea membranei

poate fi reluată numai după ce suxametoniul se desprinde de receptor.

Clorura de suxametoniu diferă de miorelaxantele non-depolarizante cu acţiune de mai lungă durată

prin faptul că efectul apare rapid, în maxim un minut, şi are o durată scurtă de acţiune, aproximativ 2

până la 6 minute. Aceasta permite adaptarea rapidă a relaxării musculare la cerinţele operaţiei, fără a

prelungi în mod inutil perioada de relaxare pe o perioadă mai lungă de timp.

Relaxarea musculară are loc în următoarea ordine: muşchiul orbicular al ochiului, muşchii maseteri,

muşchii extremităţilor, muşchii abdominali, muşchii glotei şi în cele din urmă diafragma.

Efectul clorurii de suxametoniu este atins în 30-60 de secunde după administrarea intravenoasă şi

durează aproximativ 2-6 minute.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Metabolizarea

Durata scurtă de acţiune a clorurii de suxametoniu rezultă din inactivarea rapidă prin intermediul

colinesterazei serice: clorura de suxametoniu este inactivată în cea mai mare parte imediat după

injectarea de colinesterază plasmatică, înainte de a ajunge la placa terminală a neuronului motor. În

general, suxametoniul este hidrolizat rapid de colinesteraza plasmatică în colină şi succinilmonocolină

(timpul de înjumătăţire plasmatică este sub 1 minut). Succinilmonocolina este un relaxant non-

depolarizant cu o potenţă de 20 până la 50 de ori mai mică decât compusul de bază. În consecinţă,

viteza de metabolizare este încetinită şi succinilmonocolina este descompusă în acid succinic (inactiv)

şi colină (activă).

Pacienţii cu deficit genetic de colinesterază plasmatică: vezi pct. 4.4.

Eliminarea

După ce restul a ajuns la placa terminală a neuronului motor, suxametoniul este difuzat spre exterior.

În consecinţă, hidroliza suxametoniului de către colinesteraza plasmatică determină viteza de

eliminare, deoarece hidroliza este principalul factor de eliminare. Aproximativ 10% se elimină prin

urină, fără a suferi modificări.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu există studii privind toxicitatea cronică, potenţial mutagen sau toxicitate asupra funcţiei de

reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Studii de compatibilitate dintre Lysthenon 100 mg/5 ml fiole şi substanţe alcaline, de exemplu,

barbiturice cum este tiopentalul, pot determina ineficacitatea sau absenţa efectului suxametoniului.

Acest medicament nu poate fi combinat cu alte substanţe în afară de cele enumerate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2-8ºC), în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră tip I a 5 ml soluţie injectabilă

Cutie cu 25 fiole din sticlă incoloră tip I a 5 ml soluţie injectabilă

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

Fiola: numai pentru o singură utilizare. în timpul utilizării trebuie să vă asiguraţi că conţinutul steril nu

este contaminat (microbiologic).

Compatibilitate:

Lysthenon 100 mg/5 ml fiole este compatibil cu sângele şi clorura de sodiu izotonică, lactatul Ringer,

fructoză 5%, dextroză 5% şi soluţii de dextran 6%.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

TAKEDA AUSTRIA GmbH

St. Peter-Strasse 25, 4020, Linz

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7621/2015/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Aprilie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2015