Prospect Lorista HL 100 mg/12,5 mg comprimate filmate
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: antagonişti de angiotensină II şi diuretice, codul ATC: C09DA01.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10425/2017/01-14 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lorista HL 100 mg/12,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 100 mg, echivalent cu losartan 91,52 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză 83,98 mg/comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Lorista HL 100 mg/12,5 mg: comprimate filmate albe, ovale, biconvexe. Dimensiuni: 13 mm x 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lorista HL este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune
arterială nu este controlată corespunzător cu losartan sau hidroclorotiazidă în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Combinația losartan + hidroclorotiazidă Krka este disponibilă în două concentraţii: Lorista H
50 mg/12,5 mg comprimate filmate și Lorista HL 100 mg/12,5 mg comprimate filmate.
Doze
Hipertensiune arterială
Losartanul şi hidroclorotiazida (HCTZ) nu sunt destinate utilizării ca tratament iniţial, ci la pacienţi a
căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător cu losartan potasic sau hidroclorotiazidă
administrate în monoterapie.
Este recomandată ajustarea dozei în ceea ce priveşte componentele individuale (losartan şi
hidroclorotiazidă).
La pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, atunci când este indicat din punct
de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la administrarea
combinaţiei în doză fixă.
Doza uzuală de întreținere este de un comprimat de Lorista H 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ
12,5 mg) o dată pe zi.
La pacienţii care nu răspund adecvat la Lorista H 50 mg/12,5 mg, doza poate fi crescută la un comprimat
de losartan 100 mg/ HCTZ 25 mg o dată pe zi. Doza maximă este de un comprimat de losartan
100 mg/HCTZ 25 mg o dată pe zi.
În general, efectul antihipertensiv maxim este obţinut în decurs de trei până la patru săptămâni de la
iniţierea tratamentului.
Pentru pacienţii la care doza de losartan a crescut la 100 mg şi necesită un control suplimentar al tensiunii
arteriale, este disponibil Lorista HL 100/12,5 (losartan 100 mg/ HCTZ 12,5 mg).
Pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi care efectuează ședințe de dializă
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min) nu este necesară
ajustarea dozei iniţiale.
Comprimatele de losartan şi hidroclorotiazidă nu sunt recomandate pentru pacienţii care efectuează
ședințe de dializă.
Comprimatele losartan/HCTZ nu trebuie administrate la pacienţi cu insuficienţă renală severă (adică
clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu depleţie volemică intravasculară
Înainte de administrarea comprimatelor de losartan/HCTZ, trebuie corectat volumul intravascular şi/sau
depleţia de sodiu.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată utilizarea losartan/HCTZ (vezi pct. 4.3).
Utilizare la vârstnici
La vârstnici nu este de obicei necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Utilizare la copii și adolescenți (<18 ani)
Nu există experiență clinică la copii şi adolescenţi. Prin urmare, la copii şi adolescenţi nu trebuie
administrată combinația în doză fixă losartan/hidroclorotiazidă.
Mod de administrare
Lorista HL poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi
5.1).
Comprimatele Lorista HL trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă.
Lorista HL poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la losartan, la alţi derivaţi ai sulfonamidei (cum este hidroclorotiazida) sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipokaliemia sau hipercalcemia rezistente la tratament.
- Insuficienţă hepatică severă; colestază şi tulburări obstructive biliare.
- Hiponatremie refractară la tratament.
- Hiperuricemie simptomatică /gută.
- Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
- Anurie.
- Administrarea concomitentă a Lorista HL cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Losartan
Angioedem
Pacienţii cu angioedem în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii) trebuie monitorizaţi
cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi depleţie volemică intravasculară
La pacienţii cu depleţie volumică intravasculară şi/sau depleţie de sodiu din cauza unei terapii diuretice
intensive, regim alimentar cu restricţie de sare, diaree sau vărsături, poate apare hipotensiune arterială
simptomatică, în special după prima doză. Înaintea administrării Lorista HL, trebuie corectat volumul
intravascular şi/sau depleţia de sodiu (vezi pct. 4.2. şi 4.3.).
Dezechilibru electrolitic
Dezechilibrele electrolitice sunt frecvent întâlnite la pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet
zaharat şi trebuie corectate. Prin urmare, valorile concentraţiilor plasmatice ale potasiului precum şi
clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie; în special pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi cu
un clearance al creatininei între 30-50 ml/ min trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Nu este recomandată administrarea concomitentă a losartan/hidroclorotiazidă cu diuretice care
economisesc potasiul, suplimente de potasiu şi substituente de sare care conţin potasiu, sau alte
medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de potasiu (de exemplu, medicamentele care conțin
trimetoprim) (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică, ce demonstrează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice
ale losartanului la pacienţii cirotici, se recomandă utilizarea cu precauţie a Lorista HL la pacienţii cu
istoric de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu există experienţă clinică privind administrarea
losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin urmare, Lorista HL este contraindicată la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, au fost raportate modificări ale
funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în mod particular, la pacienţii a căror funcţie renală este
dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă sau
disfuncţie renală preexistentă).
Similar altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu stenoză
bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic au fost raportate, de asemenea,
creşteri ale ureei sanguine şi creatininei serice; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi reversibile după
întreruperea tratamentului. Losartan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră
renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Transplant renal
Nu există experientă clinică în cazul pacienţilor cu transplant renal recent.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea Lorista HL comprimate
nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Boală coronariană şi boală cerebrovasculară
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţi cu afecţiune
ischemică cardiovasculară şi cerebrovasculară poate determina infarct miocardic acut sau accident
vascular cerebral.
Insuficienţă cardiacă
Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală, există risc de hipotensiune arterială severă şi
insuficienţă renală (deseori acută).
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală,
sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Diferenţe etnice
Cum s-a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi
antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin eficienţi în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de
rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a valorilor scăzute
ale reninei în rândul populaţiei hipertensive de rasă neagră.
Sarcină
Tratamentul cu Lorista HL nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului
cu Losartan/HTCZ este considerat esenţial la pacientele care planifică o sarcină, acestea trebuie transferate
la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu Lorista HL trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hidroclorotiazidă
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic
Similar tuturor tratamentelor antihipertensive, la unii pacienţi poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie pentru depistarea semnelor clinice ale dezechilibrului
hidric sau electrolitic, de exemplu depleţie volemică, hiponatremie, alcaloză hipocloremică,
hipomagneziemie sau hipokaliemie, care pot să apară în timpul diareei intercurente sau vărsăturilor. La
aceşti pacienţi trebuie efectuate determinări periodice ale electroliţilor serici, la intervale adecvate de timp.
Pe vreme caniculară, la pacienţii cu edeme poate să apară hiponatremie diluţională.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate modifica toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor de
medicamente antidiabetice, inclusiv insulină (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul
zaharat latent poate deveni manifest.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina creşterea uşoară şi intermitentă a calciului
seric. O hipercalcemie marcată poate fi indicatorul unui hiperparatiroidism latent.
Administrarea tiazidelor trebuie întreruptă înaintea efectuării testelor pentru funcţia paratiroidiană.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate fi asociat cu creşteri ale valorilor colesterolemiei şi
trigliceridemiei.
La unii pacienţi, tratamentul cu tiazide poate precipita hiperuricemia şi/sau guta. Deoarece losartanul
scade concentraţia acidului uric, combinaţia în doză fixă de losartan cu hidroclorotiazidă atenuează
hiperuricemia indusă de diuretic.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecțiune hepatică
progresivă, deoarece aceasta poate determina colestază intrahepatică, iar modificări minore ale echilibrului
hidroelectrolitic pot precipita coma hepatică.
Lorista HL este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Cancer cutanat de tip non-melanom
A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer –
NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea
la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe
Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un
mecanism posibil pentru NMSC.
Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își
examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni
cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande
posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul
expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat,
examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară
reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).
Toxicitate respiratorie acută
După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie
acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs
de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ
dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie
retras Lorista HL 100 mg/12,5 mg și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este
contraindicată la pacienți cu ARDS anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă.
Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis
Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune
coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele
includ un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi se manifestă, de obicei, într-un
interval de ore până la câteva săptămâni de la iniţierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis
netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea
hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată,
poate fi luată în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de
risc pentru apariţia glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau
sulfonamidă.
Alte atenționări
La pacienţii cărora li se administrează tiazide, cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot
apărea reacţii de hipersensibilitate. La administrarea de tiazide au fost raportate exacerbări sau declanşări
ale lupusului eritematos sistemic.
Lorista HL conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de
lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Losartan
S-a raportat că rifampicina şi fluconazolul reduc valorile metabolitului activ. Consecinţele clinice ale
acestor interacţiuni nu au fost evaluate.
Similar altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea
concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren, amilorid),
suplimente de potasiu, substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu, sau alte medicamente care cresc
concentraţiile plasmatice de potasiu (de exemplu, medicamentele care conțin trimetoprim) poate duce la
creşteri ale potasemiei. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
Similar altor medicamente care modifică excreţia sodiului, excreţia litiului poate fi redusă. Prin urmare,
valorile litiului seric trebuie monitorizate cu atenţie în cazul în care sărurile de litiu sunt administrate
concomitent cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II.
În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de
exemplu inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatorii) şi AINS neselective,
efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II sau
diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilă
insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu insuficienţă renală
preexistentă. Combinaţia în doză fixă losartan/hidroclorotiazidă trebuie administrată cu precauţie mai ales
la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale
după începerea tratamentului concomitent, şi ulterior periodic.
La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă care sunt trataţi cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2, administrarea concomitentă a
antagoniştilor receptorilor de angiotensină II poate determina deteriorarea suplimentară a funcţiei renale.
Aceste efecte sunt de obicei reversibile.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Alte substanţe care induc hipotensiune arterială cum sunt antidepresive triciclice, antipsihotice, baclofen,
amifostin: utilizarea concomitentă cu aceste medicamente care scad tensiunea arterială, ca efect principal
sau secundar, poate creşte riscul de hipotensiune arterială.
Hidroclorotiazidă
In cazul administrării concomitente, următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazidice:
Alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive
Poate apare potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice.
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)
Tratamentul cu o tiazidă poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
medicamentului antidiabetic. Metforminul trebuie utilizat cu precauţie din cauza riscului de acidoză
lactică determinat de posibila insuficienţă renală asociată hidroclorotiazidei.
Alte medicamente antihipertensive
Efect aditiv.
Răşini de colestiramină şi colestipol
În prezenţa răşinilor schimbătoare de ioni, absorbţia hidroclorotiazidei este redusă. O doză unică de
colestiramină sau colestipol poate lega hidroclorotiazida, reducând absorbţia acesteia din tractul gastro-
intestinal cu până la 85%, respectiv 43%.
Corticosteroizi, ACTH
Accentuarea depleţiei de electroliţi, în special hipokaliemie.
Amine presoare (de exemplu, adrenalină)
Efectul presor al aminelor poate fi redus, dar nu într-o măsură care să excludă utilizarea acestora.
Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Posibilă creştere a răspunsului la miorelaxant.
Litiu
Diureticele scad clearance-ul renal al litiului şi cresc riscul de toxicitate al litiului; nu se recomandă
administrarea concomitentă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea dozei de medicament uricozuric, deoarece hidroclorotiazida poate creşte
concentraţia serică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea concomitentă de tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Medicamente anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden)
Creşte biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic, prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei
de golire gastrică.
Medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele mielosupresive ale
acestora.
Salicilaţi
În cazul dozelor mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate creşte efectul toxic al acestora asupra sistemului
nervos central.
Metildopa
În cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi metildopa, au existat cazuri izolate de anemie
hemolitică.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi al complicaţiilor de tipul
gutei.
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă pot favoriza declanşarea aritmiilor cardiace induse
de digitalice.
Medicamente a căror acţiune este influenţată de dezechilibrul potasemiei
Este recomandată monitorizarea periodică a potasemiei şi efectuarea ECG în cazul administrării
losartan/hidroclorotiazidă concomitent cu medicamente a căror acţiune este influenţată de dezechilibrul
potasemiei (de exemplu, glicozide digitalice şi antiaritmice) şi concomitent cu următoarele medicamente
(inclusiv unele antiaritmice) care induc torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară), hipokaliemia fiind un
factor predispozant al torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară):
- Antiaritmice de clasă Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă).
- Antiaritmice de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
- Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).
- Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, terfenadină, vincamină i.v.).
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creşte concentraţia calciului seric datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă
trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustată
corespunzător.
Efecte asupra investigaţiilor diagnostice
Datorită efectelor asupra metabolismului calciului, tiazidele pot influenţa testele funcţionale paratiroidiene
(vezi pct. 4.4).
Carbamazepină
Risc de hiponatremie simptomatică. Este necesară monitorizarea clinică şi biologică.
Substanţe de contrast iodate
În cazul deshidratării induse de diuretice, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special la
administrarea dozelor mari de substanţe iodate.
Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrare.
Amfotericină B (parenteral), corticosteroizi, ACTH, laxative stimulante sau glicerizină (aflată în lemnul
dulce)
Hidroclorotiazida poate accentua dezechilibrul electrolitic, în special hipokaliemia.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea
ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice
controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista
riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu
ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, mai ales
în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida traversează bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune al
hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate
compromite perfuzia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icter, tulburări
de echilibru electrolitic şi trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie folosită pentru edem gestaţional, hipertensiune arterială gestaţională sau
preeclampsie din cauza riscului de volum plasmatic scăzut şi de hipoperfuzie placentară, fără un efect
benefic asupra cursului bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie folosită pentru hipertensiunea arterială esenţială la femei însărcinate cu
excepţia situaţiilor rare când nu poate fi folosit alt tratament.
Alăptarea
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Lorista HL în timpul alăptării, Lorista HL nu este
recomandat pentru utilizare și trebuie să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine
stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este excretată în cantități mici în laptele uman. În doze mari, tiazidele determină o
diureză intensă și pot inhiba secreția de lapte. Utilizarea Lorista HL în timpul alăptării nu este
recomandată. Dacă se utilizează Lorista HL în timpul alăptării, dozele utilizate trebuie să fie cât mai mici
posibil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie reţinut că, ocazional şi în
cazuri individuale, în special la iniţierea tratamentului antihipertensiv sau la creşterea dozei, pot apare
ameţeli şi somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse enumerate mai jos au fost clasificate în funcţie de aparate, sisteme și organe şi frecvenţă
de apariţie, în următoarele categorii:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 şi <1>
- Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1>
- Rare (1/10000 şi <1>
- Foarte rare (<1>
- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În studiile clinice cu losartan potasic şi hidroclorotiazidă, nu au apărut reacţii adverse specifice acestei
combinaţii. Reacţiile adverse apărute au fost cele cunoscute la utilizarea losartan potasic şi/sau
hidroclorotiazidă.
În studiile clinice controlate efectuate pentru hipertensiune arterială esenţială, senzaţia de ameţeală a fost
singura reacţie adversă raportată ca fiind asociată administrării medicamentului şi care a apărut cu o
incidenţă mai mare decât la placebo la 1% sau mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu losartan şi
hidroclorotiazidă.
Pe lângă aceste efecte, după introducerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate următoarele reacţii
adverse:
Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări hepatobiliare Hepatită rare
Investigaţii diagnostice Hiperpotasemie, creşteri ale rare
ALT
S-au observat reacţii adverse ce ţin de componentele individuale, care pot apărea şi în cazul combinaţiei
losartan potasic/hidroclorotiazidă:
Losartan
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru losartan în studii clinice și din experienţa de după
punerea pe piaţă.
Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări hematologice şi anemie, purpură Henoch-Schönlein, mai puțin frecvente
limfatice echimoze, hemoliză
trombocitopenie cu frecvenţă necunoscută
Tulburări cardiace hipotensiune arterială, hipotensiune mai puțin frecvente
arterială ortostatică, sternalgie,
angină pectorală, bloc AV de gradul
II, eveniment cerebrovascular,
infarct miocardic, palpitații, aritmie
(fibrilație atrială, bradicardie
sinusală, tahicardie, tahicardie
ventriculară, fibrilație ventriculară)
Tulburări acustice şi vertij, tinitus mai puțin frecvente
vestibulare
Tulburări oculare vedere neclară, arsuri/înțepături mai puțin frecvente
oculare, conjunctivită, scăderea
acuității vizuale
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală, greață, diaree, frecvente
dispepsie
constipație, durere dentară, mai puțin frecvente
xerostomie, flatulență, gastrită,
vărsături, blocaj intestinal
pancreatită cu frecvenţă necunoscută
Tulburări generale şi la astenie, fatigabilitate, durere frecvente
nivelul locului de toracică
administrare edem facial, edem, febră mai puțin frecvente
simptome asemănătoare gripei, cu frecvenţă necunoscută
indispoziție
Tulburări hepatobiliare tulburări ale funcției hepatice cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului hipersensibilitate: reacții rare
imunitar anafilactice, angioedem, incluzând
edem laringian și glotic, care duce
la obstrucție a căilor respiratorii
și/sau edem facial, al buzelor,
faringian și/ sau lingual; la unii
dintre acești pacienți angioedemul a
fost raportat în antecedente în
asociere cu administrarea altor
medicamente, inclusiv cu inhibitori
ECA
Tulburări metabolice şi de anorexie, gută mai puțin frecvente
nutriţie
Tulburări musculo-scheletice crampe musculare, durere de spate, frecvente
şi ale ţesutului conjunctiv durere a membrului inferior,
mialgie
durere a brațului, edem articular, mai puțin frecvente
durere de genunchi, durere
musculo-scheletică, durere a
umărului, rigiditate, artralgii, artrite,
coxalgie, fibromialgie, slăbiciune
musculară
rabdomioliză cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului cefalee, amețeli frecvente
nervos nervozitate, parestezii, neuropatie mai puțin frecvente
periferică, tremor, migrenă, sincopă
disgeuzie cu frecvenţă necunoscută
Tulburări psihice insomnie frecvente
anxietate, tulburare de anxietate, mai puțin frecvente
tulburare de panică, confuzie,
depresie, vise anormale, tulburări de
somn, somnolență, tulburări de
memorie
Tulburări renale şi ale căilor disfuncție renală, insuficiență renală frecvente
urinare
nicturie, poliurie, infecție a tractului mai puțin frecvente
urinar
Tulburări ale aparatului scăderea libidoului, disfuncție mai puțin frecvente
genital şi sânului erectilă/impotență
Tulburări respiratorii, tuse, infecții ale tractului respirator frecvente
toracice şi mediastinale superior, congestie nazală, sinuzită,
afectare a sinusurilor
disconfort faringian, faringită, mai puțin frecvente
laringită, dispnee, bronșită,
epistaxis, rinită, congestie
respiratorie
Afecţiuni cutanate şi ale alopecie, dermatită, piele uscată, mai puțin frecvente
ţesutului subcutanat eritem, înroșirea feței,
fotosensibilitate, prurit, erupție
cutanată tranzitorie, urticarie,
transpirații
Tulburări vasculare vasculită mai puțin frecvente
hipotensiune arterială ortostatică cu frecvenţă necunoscută
dependentă de doză
Investigaţii diagnostice hiperkaliemie, scăderea ușoară a frecvente
hematocritului și hemoglobinei,
hipoglicemie
creșterea ușoară a uremiei și mai puțin frecvente
creatininemiei
creșterea concentrațiilor enzimelor foarte rare
hepatice și bilirubinei
hiponatremie cu frecvenţă necunoscută
Hidroclorotiazidă
Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență
Tumori benigne, maligne şi cancer cutanat de tip non-melanom cu frecvenţă necunoscută
nespecificate (incluzând (carcinom cu celule bazale și
chisturi şi polipi) carcinom cu celule scuamoase) 1
Tulburări hematologice şi agranulocitoză, anemie aplastică, mai puțin frecvente
limfatice anemie hemolitică, leucopenie,
purpură, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului reacție anafilactică rare
imunitar
Tulburări metabolice şi de anorexie, hiperglicemie, mai puțin frecvente
nutriţie hiperuricemie, hipokaliemie,
hiponatremie
Tulburări psihice insomnie mai puțin frecvente
Tulburări ale sistemului cefalee frecvente
nervos
Tulburări oculare vedere încețoșată tranzitoriu, mai puțin frecvente
xantopsie
efuziune coroidiană, miopie acută, cu frecvență necunoscută
glaucom acut cu unghi închis
Tulburări vasculare angeită necrozantă (vasculită, mai puțin frecvente
vasculită cutanată)
Tulburări respiratorii, detresă respiratorie, inclusiv mai puțin frecvente
toracice şi mediastinale pneumonită și edem pulmonar
sindrom de detresă respiratorie foarte rare
acută (ARDS) (vezi punctul 4.4)
Tulburări gastro-intestinale sialoadenită, spasme, iritarea mai puțin frecvente
stomacului, greață, vărsături, diaree,
constipație
Tulburări hepatobiliare icter (colestază intrahepatică), mai puțin frecvente
pancreatită
Afecţiuni cutanate şi ale fotosensibilitate, urticarie, necroliză mai puțin frecvente
ţesutului subcutanat toxică epidermică
lupus eritematos cutanat cu frecvenţă necunoscută
Tulburări musculo-scheletice crampe musculare mai puțin frecvente
şi ale ţesutului conjunctiv
Tulburări renale şi ale căilor glicozurie, nefrită interstițială, mai puțin frecvente
urinare disfuncție renală, insuficiență renală
Tulburări generale şi la febră, amețeli mai puțin frecvente
nivelul locului de
administrare
1Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a
fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există proceduri specifice pentru tratamentul supradozării cu Lorista HL. Tratamentul este simptomatic
şi de suport al funcţiilor vitale. Administrarea Lorista HL trebuie întreruptă, iar pacientul pus sub
supraveghere medicală atentă. Se recomandă inducerea emezei, dacă ingestia medicamentului este recentă
şi corectarea deshidratării şi echilibrului electrolitic, tratamentul comei hepatice şi hipotensiunii arteriale,
conform ghidurilor de tratament.
Losartan
Există date clinice limitate asupra supradozajului la om. Manifestările cele mai probabile ale
supradozajului pot fi hipotensiunea arterială şi tahicardia; din cauza stimulării parasimpatice (vagale) se
poate instala bradicardia. În caz de hipotensiune arterială simptomatică, se va iniţia un tratament de suport.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu sunt eliminaţi prin hemodializă.
Hidroclorotiazidă
Simptomele frecvente rezultă din pierderea de electroliţi (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) şi
din deshidratare, din cauza diurezei excesive. În caz de administrare concomitentă de digoxină,
hipopotasemia poate potenţa aritmiile cardiace.
Nu se cunoaşte nivelul eliminării hidroclorotiazidei prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretice, codul ATC: C09DA01.
Losartan-Hidroclorotiazidă
Ingredienţii activi din Lorista HL exercită efecte aditive de reducere a tensiunii arteriale, într-o măsură
mai mare decât componentele individuale. Efectul este considerat rezultat al acţiunii complementare a
celor două componente. Datorită efectului diuretic, hidroclorotiazida creşte activitatea reninei plasmatice,
creşte secreţia de aldosteron, scade potasemia şi creşte concentraţiile angiotensinei II. Losartanul
blochează toate efectele importante fiziologice ale angiotensinei II şi prin inhibarea aldosteronului, poate
reduce pierderile de potasiu induse de diuretic.
Losartan posedă un efect uricozuric moderat şi tranzitoriu.
Hidroclorotiazida determină o creştere moderată a nivelelor concentraţiilor acidului uric, iar losartanul
reduce hiperuricemia indusă de diuretic.
Efectul antihipertensiv al Lorista HL persistă 24 ore. În studiile clinice pe o durată de cel puţin 1 an, s-a
observat că efectul antihipertensiv a fost stabil. Cu toată scăderea considerabilă a presiunii sanguine,
administrarea Lorista HL nu a avut vreun efect clinic semnificativ asupra frecvenţei cardiace.
În studiile clinice, după 12 săptămâni de tratament cu losartan 50 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg, tensiunea
diastolică, măsurată în poziţie şezândă înainte de administrarea medicamentului, a fost redusă în medie cu
13,2 mm Hg.
Lorista HL este eficient în reducerea tensiunii arteriale atât la femei, cât şi la bărbaţi, fără deosebiri între
rasa neagră şi celelalte rase, la pacienţi mai tineri (<65 ani) sau la vârstnici (≥65 ani) şi este eficient în
hipertensiunea arterială de toate gradele.
Losartan
Losartan este un antagonist oral al receptorilor de angiotensină II (tip AT ). Angiotensina II se leagă de
receptorul AT , prezent în multe dintre ţesuturi (de ex. muşchii netezi vasculari, suprarenale, rinichi şi
inimă) şi induce anumite reacţii biologice importante, inclusiv vasoconstricţie şi eliberarea de aldosteron.
Angiotensina II stimulează de asemenea proliferarea celulelor musculaturii netede.
Losartanul se leagă selectiv de receptorii AT , lucru demonstrat de testele biologice de legare farmacologică.
Losartan, la fel ca şi metabolitul său farmacologic activ, derivat de acid carboxilic (E-3172), blochează toate
efectele fiziologice importante ale angiotensinei II in vitro, precum şi in vivo, indiferent de sursă şi metoda
de sinteză.
Losartan nu se leagă de alţi receptori hormonali sau canale de ioni, lucru important în ceea ce priveşte
reglarea cardiovasculară. În plus, losartanul nu inhibă ECA (kininaza II), o enzimă responsabilă, pe lângă
conversia angiotensinei I în angiotensină II, pentru descompunerea bradikininei în peptide inactive. Astfel,
nu cresc efectele adverse mediate de bradikinină.
Consecutiv administrării de losartan şi în lipsa feedbackului negativ produs de angiotensina II asupra
secreţiei de renină, determină creşterea activităţii reninei plasmatice. Creşterea activităţii reninei în plasmă
determină creşterea nivelelor plasmatice ale angiotensinei II. În timpul creşterii nivelelor angiotensinei II,
prezenţa efectului antihipertensiv al losartanului şi menţinerea scăderii concentraţiilor de aldosteron
plasmatic sugerează că losartanul este eficient în blocarea receptorilor angiotensinei II. După întreruperea
tratamentului cu losartan, activitatea reninei plasmatice şi concentraţiile angiotensinei II revin la valorile
bazale într-o perioadă de 3 zile.
Losartanul şi metabolitul său activ principal posedă o afinitate mult crescută pentru receptorul AT , decât
faţă de receptorul AT . Metabolitul activ posedă o activitate mai crescută de 10 până la 40 ori faţă de
losartan, la aceeaşi concentraţie.
Într-un studiu ce urmărea incidenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu
IECA, s-a dovedit că frecvenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan sau hidroclorotiazidă, a fost similară,
dar considerabil mai mică decât la pacienţii trataţi cu IECA. În plus, metaanaliza a 16 studii dublu-orb, cu
4131 pacienţi, a arătat că incidenţa tusei raportate spontan la pacienţii trataţi cu losartan a fost similară
(3,1%) grupului tratat cu placebo (2,6%) sau hidroclorotiazidă (4,1%), în timp ce în grupul tratat cu IECA
a fost de 8,8%.
La pacienţii hipertensivi nondiabetici cu proteinurie, administrarea losartan a scăzut semnificativ
proteinuria, excreţia fracţionată de albumină şi IgG. Losartan menţine rata de filtrare glomerulară şi
reduce fracţia de filtrare. În general, losartanul determină scăderea concentraţiilor plasmatice de acid uric
(uzual <0,4 mg/dl), lucru evidenţiat în cadrul tratamentului de lungă durată.
Losartan nu afectează reflexele autonome şi nu are efect permanent asupra noradrenalinei plasmatice.
La pacienţii cu insuficienţă ventriculară stângă, dozele de losartan de 25 mg şi 50 mg au determinat efecte
hemodinamice şi neurohormonale pozitive, caracterizate prin creşterea indexului cardiac şi scăderi ale
presiunii fixe din capilarele pulmonare, rezistenţa vasculară sistemică, tensiunea arterială medie sistemică
şi frecvenţa cardiacă, şi o reducere a nivelelor circulatorii ale aldosteronului şi, respectiv, noradrenalinei.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, apariţia hipotensiunii arteriale a fost dependentă de doză.
Studii clinice la pacienţi cu hipertensiune arterială
În studii clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială
esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificativ statistic ale tensiunii arteriale sistolice
şi diastolice; în studiile clinice efectul antihipertensiv a fost menţinut până la un an. Măsurarea tensiunii
arteriale la 24 ore după administrare comparativ cu 5-6 ore după administrare a demonstrat scăderea
tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore. Efectul antihipertensiv a fost paralel cu bioritmul fiziologic
diurn. Reducerea tensiunii arteriale la sfârşitul intervalului de administrare a fost aproximativ 70-80% din
efectul observat la 5-6 ore după administrare.
Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere marcată a
tensiunii arteriale (rebound). În ciuda scăderii marcate a tensiunii arteriale, losartanul nu are efect clinic
semnificativ asupra frecvenţei cardiace.
Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei şi la pacienţii hipertensivi mai tineri (cu vârsta
sub 65 ani) şi cei vârstnici.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic
randomizat, triplu-orb, controlat activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 şi
80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă demonstrată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi, administrându-
li-se o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. Dacă nu a fost atinsă valoarea ţintă a tensiunii
arteriale (<140>
losartan sau atenolol a fost crescută la 100 mg o dată pe zi. Dacă a fost necesar, pentru atingerea tensiunii
arteriale ţintă, au fost adăugate alte antihipertensive (de exemplu creşterea dozei de hidroclorotiazidă la
25 mg, sau au fost adăugate blocante ale canalelor de calciu, alfa-blocante sau medicamente cu acţiune
centrală, cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor angiotensinei II sau beta-blocantelor).
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară,
măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului vascular
cerebral şi infarctului miocardic. Cu toate că tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ la
valori similare în cele două grupuri, tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13%
(p=0,021, interval de încredere 95%-0,77-0,98) comparativ cu atenololul la pacienţii care au atins criteriul
principal final de evaluare compus.
Avantajul tratamentului cu losartan în cadrul criteriului primar compus se datorează în primul rând
scăderii incidenţei accidentului vascular cerebral. Tratamentul cu losartan a redus riscul de accident
vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001, IÎ 95% 0,63-0,89). Ratele pentru decesul de
cauză cardiovasculară şi pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între grupurile
de tratament.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un diuretic din clasa tiazidelor. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor
tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismului renal tubular de reabsorbţie
electrolitică crescând în mod direct excreţia sodiului şi clorului în cantităţi aproximativ echivalente.
Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice şi
creşte secreţia de aldosteron, având drept consecinţă creşteri ale potasiului urinar şi pierderi de bicarbonat,
şi scăderi ale potasiul seric. Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II şi, prin urmare,
administrarea concomitentă a unui antagonist al receptorilor de angiotensină II tinde să anuleze pierderile
de potasiu asociate administrării de diuretice tiazidice.
După administrare orală, diureza se instalează în 2 ore, cu efect maxim la aproximativ 4 ore şi durează
aproximativ 6 până la 12 ore, efectul antihipertensiv persistând până la 24 ore.
Cancer cutanat de tip non-melanom
Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și
NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri
de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv
172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95
%: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară
doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere
între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei
populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost
demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la
un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea
mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Losartan
După administrare orală, losartanul este foarte bine absorbit şi în timpul metabolizării de prim pasaj, se
formează un metabolit activ, derivat de acid carboxilic, precum şi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea
este de 33%. Concentraţiile maxime de losartan apar la 1 oră după administrare şi, pentru metabolitul
activ, la 3-4 ore. Profilul concentraţiilor plasmatice nu se modifică în cazul administrării medicamentului
cu alimente.
Distribuţie
Losartan
Losartan, precum şi metabolitul activ, se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%, în special
de albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 litri. Experimentele efectuate pe şobolani au
demonstrat că losartanul traversează puţin sau aproape deloc bariera hematoencefalică.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida trece prin bariera placentară, nu trece prin bariera hematoencefalică şi este excretată în
laptele matern uman.
Metabolizare
Losartan
Aproximativ 14% din losartanul administrat intravenos sau oral se transformă în metabolit activ. După
administrarea intravenoasă sau orală de losartan potasic, marcat cu 14C, circulaţia markerului radioactiv în
plasmă este atribuită losartanului şi metabolitului activ. S-a observat o conversie minimă de losartan la
metabolit activ, la 1% din pacienţii monitorizaţi.
Pe lângă metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi, inclusiv 2 metaboliţi principali, obţinuţi prin
hidroxilarea lanţului butil, precum şi un metabolit mai puţin important, N-2 tetrazol glucuronid.
Eliminare
Losartan
Clearance-ul plasmatic al losartanului este de aproximativ 600 ml/min, iar al metabolitului activ, de 50
ml/min. Clearance-ul renal al losartanului este de aproximativ 74 ml/min, iar al metabolitului activ, de 26
ml/min. După administrarea orală, 4% din doza de losartan este eliminată sub formă nemodificată, iar 6%
sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului activ este lineară la doze de
până la 200 mg losartan potasic, administrat oral.
După administrare orală, concentraţia plasmatică de losartan şi metabolit activ scade poliexponenţial, cu un
timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 2 ore (losartan) şi 6-9 ore (metabolit activ).
Nici losartanul, nici metabolitul activ nu produc acumulare plasmatică după administrarea unei doze de
100 mg, o dată pe zi.
Excreţia biliară şi urinară contribuie la eliminarea losartanului şi metaboliţilor săi.
După administrarea orală a unei doze de losartan marcat cu 14C la om, 35% din radioactivitate se regăseşte
în urină şi 58% în materiile fecale.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este nici metabolizată şi nici eliminată rapid pe cale renală. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare în 24 ore variază între 5,6–14,8 ore. Cel puţin 61% din doza orală este eliminată
sub formă nemodificată.
Caracteristici la pacienți
Losartan-hidroclorotiazidă
Concentraţia de losartan şi metabolit activ în plasmă şi absorbţia de hidroclorotiazidă la pacienții
hipertensivi vârstnici nu prezintă deosebiri semnificative faţă de pacienții hipertensivi mai tineri.
Losartan
După administrare orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică, fază moderată spre intermediară,
concentraţiile de losartan au fost de 5 ori mai mari, iar ale metabolitului activ de 1,7 ori mai mari decât la
voluntarii tineri.
Studiile farmacocinetice au arătat că ASC a losartanului nu diferă la subiecții japonezi sănătoși, comparativ
cu subiecții non-japonezi. Cu toate acestea, ASC a metabolitului carboxilic (E-3174) pare să fie diferită între
cele două grupuri, cu o expunere de aproximativ 1,5 ori mai mare la subiecții japonezi decât la subiecții
non-japonezi. Semnificația clinică a acestor rezultate nu este cunoscută.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu sunt dializabili.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele studiilor preclinice convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate la doze repetate, de
genotoxicitate, de potenţial carcinogenetic şi de toxicitate a reproducţiei nu arată prezenţa vreunei
probleme de siguranţă la om. Toxicitatea potenţială a combinaţiei în doză fixă losartan/hidroclorotiazidă
după administrarea orală a fost evaluată în studii de toxicitate cronică cu durata de până la şase luni,
efectuate la şobolan şi câine, iar modificările observate în cadrul studiilor efectuate cu această asociere au
fost determinate în principal de componenta losartan. Administrarea combinaţiei în doză fixă
losartan/hidroclorotiazidă a determinat o scădere a parametrilor seriei eritrocitare (eritrocite, hemoglobină,
hematocrit), o creştere a valorii N-ureei serice, o scădere a greutăţii inimii (fără o corelaţie histologică) şi
modificări gastro-intestinale (leziuni ale membranei mucoase, ulceraţii, eroziuni, hemoragii). Nu au existat
dovezi de teratogenitate la şobolani sau iepuri trataţi cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă. Atunci când
femelele au fost tratate înainte de şi în tot cursul perioadei de gestaţie, a fost observată toxicitate fetală la
şobolani, evidenţiată printr-o creştere uşoară a incidenţei coastelor supranumerare la generaţia F1. Aşa
cum s-a observat în studii efectuate cu losartan în monoterapie, reacţiile adverse fetale şi neonatale,
incluzând toxicitate renală şi deces fetal, au apărut atunci când femelele gestante de şobolan au fost tratate
cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă în faza tardivă a perioadei de gestaţie şi/sau în timpul alăptării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 4000
Talc
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
Flacon din PEÎD:
După prima deschidere a flaconului, medicamentul trebuie utilizat în termen de 100 de zile.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie de carton cu blistere din PVC-PVDC/Al, conținând 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 sau
112 comprimate filmate.
Cutie de carton cu flacon din polietilenă (PEÎD, de culoare albă) cu capac de siguranță din polipropilenă
(PP, de culoare albă), conținând 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10425/2017/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2022
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http:/www.anm.ro/.