Lorista H 50 mg/12,5 mg comprimate filmate

Prospect Lorista H 50 mg/12,5 mg comprimate filmate

Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia

Clasa ATC: antagonişti de angiotensină II şi diuretice, codul ATC: C09DA01

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8030/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lorista H 50 mg/12,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 50 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 63,13 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate ovale, galbene, uşor biconvexe, cu o linie mediană pe una din feţe.

Linia mediană nu are rolul de a rupe comprimatul.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Lorista H este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii la care tensiunea

arterială sanguină nu a fost controlată adecvat prin monoterapia cu losartan sau hidroclorotiazidă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Lorista H poate fi administrat împreună cu alte antihipertensive.

Lorista H comprimate trebuie înghiţit cu un pahar cu apă.

Lorista H poate fi administrat cu sau fără alimente.

Hipertensiune arterială

Asocierea de losartan şi hidroclorotiazidă nu este recomandată ca terapie iniţială, ci numai la pacienţii

a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapia cu losartan potasic sau

hidroclorotiazidă.

Se recomandă ajustarea dozelor componentelor individuale (losartan şi hidroclorotiazidă).

În caz de necesitate, la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, poate fi luată în

considerare trecerea de la monoterapie la administrarea combinaţiei în doze fixe.

Doza uzuală recomandată de întreţinere cu Lorista H este de 1 comprimat pe zi. La pacienţii care nu

reacţionează prompt la tratament, doza poate fi crescută la 2 comprimate Lorista H, o dată pe zi.

Doza maximă recomandată este de 2 comprimate Lorista H, o dată pe zi.

În general, efectul antihipertensiv maxim este atins în decurs de 3-4 săptămâni după iniţierea

tratamentului.

Utilizarea în insuficienţa renală şi la pacienţi hemodializaţi

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (cu clearance-ul creatininei 30-50 ml/min), nu este

necesară ajustarea iniţială a dozei. Asocierea de losartan şi hidroclorotiazidă nu este recomandată la

pacienţii hemodializaţi. Comprimatele de losartan/hidroclorotiazidă nu trebuie utilizate la pacienţii cu

insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Utilizarea la pacienţii cu hipovolemie

Depleţia de volum plasmatic şi /sau sodiu trebuie corectată înaintea administrării de losartan şi

hidroclorotiazidă.

Utilizarea la pacienţii cu insuficienţa hepatică

Asocierea losartan şi hidroclorotiazidă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă

(vezi pct. 4.3).

Persoane vârstnice

La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.

Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani

La copii şi adolescenţi nu există experienţă clinică. De aceea, asocierea losartan/hidroclorotiazidă nu

trebuie utilizată la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la losartan, derivatele de sulfonamide (cum este hidroclorotiazida) sau la oricare

dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

• Hipokaliemie sau hipercalcemie refractară la tratament.
• Insuficienţă hepatică severă; colestază şi tulburări obstructive biliare.
• Hiponatremie refractară la tratament.
• Hiperuricemie/gută simptomatice.
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Insuficienţă renală severă (cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
• Anurie.
• Administrarea concomitentă a Lorista H cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la

pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi

5.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Losartan

Angioedem

Pacienţii cu antecedente de angioedem (edemul feţei, buzelor, laringelui şi /sau limbii) trebuie

monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).

Hipotensiune arterială şi hipovolemie

Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după doza iniţială, poate apărea la pacienţii cu

hipovolemie şi/sau hiponatremie după terapie diuretică, restricţie alimentară de sare, diaree sau vărsături.

Aceste stări clinice trebuie corectate înaintea administrării asocierii de losartan şi hidroclorotiazidă

comprimate (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Tulburarea echilibrului electrolitic

Tulburările electrolitice sunt comune la pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, şi

necesită tratament. De aceea, trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale potasiului şi valorile

clearance-ului creatininei; în special trebuie monitorizaţi pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi clearance-

ului creatininei cu valori de 30-50 ml/min.

Nu este recomandată utilizarea concomitentă a asocierii losartan/hidroclorotiazidă şi a diureticelor care

economisesc potasiul, suplimentelor cu potasiu şi înlocuitorilor de sare care conţin potasiu, sau a altor

medicamente care determină creșterea nivelului seric de potasiu (de exemplu, medicamente care conțin

trimetoprim) (vezi pct. 4.5).

Disfuncție hepatică

Datele farmacocinetice demonstrează creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale losartanului

la pacienţii cu ciroză hepatică, de aceea asocierea losartan şi hidroclorotiazidă trebuie utilizată cu

precauţie la pacienţii cu istoric de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt date referitoare

la utilizarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

De aceea, asocierea losartan şi hidroclorotiazidă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică

severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Disfuncție renală

Ca urmare a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, au fost raportate tulburări ale funcţiei

renale, inclusiv insuficienţă renală (în particular la pacienţii a căror funcţie renală este dependentă de

sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă sau disfuncţie renală

preexistentă).

Similar altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu stenoză

bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi funcţional unic au fost de asemenea

raportate creşteri ale uremiei şi creatininemiei; aceste tulburări ale funcţiei renale pot fi reversibile la

întreruperea tratamentului. Losartanul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză bilaterală de

arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi funcţional unic.

Transplant renal

Nu sunt date clinice la pacienţi cu transplant renal recent.

Hiperaldosteronism primar

În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care

acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, utilizarea de losartan şi

hidroclorotiazidă comprimate nu este recomandată.

Boală coronariană şi boală vasculară cerebrovasculară

Similar altor antihipertensive, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu ischemie cardiacă

sau boală vasculară cerebrovasculară poate determina infarct de miocard sau accident vascular cerebral.

Insuficienţă cardiacă

Similar utilizării altor medicamente care acţionează pe sistemul renină-angiotensină, la pacienţii cu

insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală, există riscul apariţiei hipotensiunii arteriale severe şi

a insuficienţei renale (deseori, acută).

Stenoză valvulară aortică şi mitrală, cardiomiopatie obstructivă hipertrofică

Similar utilizării altor vasodilatatoare, la pacienţi cu stenoză valvulară aortică şi mitrală sau

cardiomiopatie obstructivă hipertrofică este necesară precauţie specială.

Diferenţe etnice

După cum a fost observat şi în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi alţi

antagonişti ai angiotensinei par mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia neagră, decât

la populaţia non-neagră, posibil datorită prevalenţei mai mari a hipertensivilor cu renină scăzută în

populaţia neagră.

Sarcina

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie început în timpul sarcinii.

În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care

planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă

stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII

trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II

sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei

renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin

administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub

supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor

electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu

nefropatie diabetică.

Hidroclorotiazidă

Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidroelectrolitic

Similar oricărei terapii antihipertensive, la anumiţi pacienţi poate apărea hipotensiune simptomatică.

Trebuie monitorizată apariţia semnelor clinice ale dezechilibrului hidroelectrolitic, cum sunt hipovolemia,

hiponatremia, alcaloza hipocloremică, hipomagneziemia sau hipokaliemia, care pot apărea datorită unei

diarei sau vărsături intercurente. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea electrolitemiei la intervale

regulate. La pacienţii edematoşi, în condiţiile caniculei, poate apărea hiponatremie de diluţie.

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu tiazide poate scădea toleranţa la glucoză, astfel putând fi necesară ajustarea dozelor

antidiabeticelor, inclusiv insulină (vezi capitolul 4.5).

În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.

Tiazidele pot scădea excreţia calciului în urină, provocând creşteri moderate şi trecătoare ale

concentraţiilor plasmatice ale calciului. O hipercalcemie considerabilă poate fi o manifestare a unui

hiperparatiroidism latent. Înainte de efectuarea unor teste paratiroidiene, tratamentul cu tiazide va fi

întrerupt.

Tratamentul cu diuretice tiazidice poate fi asociat unor creşteri ale nivelurilor colesterolului şi

trigliceridelor.

La anumiţi pacienţi, tratamentul cu diuretice tiazidice poate precipita hiperuricemia şi/sau guta.

Datorită faptului că losartanul scade concentraţiile plasmatice ale acidului uric, losartanul, în asociere cu

hidroclorotiazida, atenuează hiperuricemia indusă de diuretic.

Insuficienţă hepatică

Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică progresivă,

deoarece poate determina colestază intrahepatică şi datorită faptului că tulburări minore ale echilibrului

hidroelectrolitic pot precipita coma hepatică.

Asocierea losartan şi hidroclorotiazidă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă

(vezi pct. 4.3 și 5.2).

Cancer cutanat de tip non-melanom

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer –

NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea

la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe

Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un

mecanism posibil pentru NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își

examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni

cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande

posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul

expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat,

examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară

reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

Toxicitate respiratorie acută

După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie

acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în

decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele

includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS,

Lorista H 50 mg/12,5 mg trebuie întrerupt și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este

contraindicată la pacienți cu ARDS anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune

coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele

includ scădere a vederii sau durere oculară, cu debut acut, și pot apărea în decurs de câteva ore până la o

săptămână de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la

pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării

medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în considerare

tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot

include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină.

Altele

La pacienţii ce utilizează tiazide, poate apărea o reacţie de hipersensibilitate, indiferent dacă au sau nu

istoric alergic sau de astm bronşic. După folosirea tiazidicelor s-au raportat exacerbări sau activări ale

unui lupus eritematos sistemic.

Excipient

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament (vezi pct. 6.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Losartan

Rifampicina şi fluconazolul pot reduce concentraţiile metabolitului activ. Consecinţele clinice ale acestor

interacţiuni nu au fost evaluate.

Similar utilizării altor blocante ale angiotensinei II sau efectelor sale, administrarea concomitentă de

diuretice ce economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, amilorid), suplimente de potasiu,

substituente de sare cu potasiu sau a altor medicamente care determină creșterea nivelului seric de potasiu

(de exemplu, medicamente care conțin trimetoprim), pot produce creşterea potasemiei. Administrarea

concomitentă nu este recomandată.

Similar altor medicamente care afectează excreţia de sodiu, excreţia litiului poate fi scăzută.

De aceea, în cazul administrării concomitente de săruri de litiu şi antagonişti ai receptorilor angiotensinei

II, trebuie monitorizată cu atenţie litemia.

În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de

exemplu inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare) şi AINS neselective,

efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II sau

diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilă

insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu insuficienţă renală

preexistentă. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie

hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului

concomitent, şi periodic după aceea.

La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă, care sunt trataţi cu antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv

inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2, administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor de

angiotensină II poate agrava suplimentar funcţia renală. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile.

Alte medicamente care determină hipotensiune arterială, cum sunt antidepresivele triciclice,

antipsihoticele, baclofen, amifostină: utilizarea concomitentă poate avea, ca efect principal sau secundar,

creşterea riscului de hipotensiune arterială.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-

aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt

hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),

comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi

5.1).

Sucul de grepfrut conține componente care inhibă enzimele CYP450 și poate scădea concentrația

metabolitului activ al losartanului, ceea ce poate reduce efectul terapeutic. Consumul de suc de grepfrut

trebuie evitat în timpul tratamentului cu losartan/hidroclorotiazidă comprimate.

Hidroclorotiazidă

În cazul tratamentului asociat cu diuretice tiazidice şi următoarele medicamente, pot apărea interacţiuni:

Alcool, babiturice, narcotice sau antidepresive:

Potenţarea hipotensiuni ortostatice ortostatice.

Antidiabetice (orale şi insulină):

Tratamentul cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor de

antidiabetic. Metforminul trebuie utilizat cu precauţie, datorită riscului de acidoză lactică indusă de

posibila insuficienţă renală funcţională determinată de hidroclorotiazidă.

Alte antihipertensive

Efecte aditive.

Răşini (colestiramina şi colestipolul)

În prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni, absorbţia hidroclorotiazidei este redusă. O doză unică de

colestiramină sau colestipol poate lega hidroclorotiazida, reducând absorbţia acesteia din tractul

gastrointestinal cu 85%, respectiv 43%.

Corticosteroizi, ACTH

Cresc depleţia electroliţilor în particular hipokaliemie.

Aminele presoare (de exemplu adrenalina)

Poate apărea o reducere a răspunsului la amine presoare, dar nu atât încât să contraindice utilizarea

acestora.

Relaxante musculare ce nu produc depolarizare (de exemplu tubocurarina)

Creştere posiblă a susceptibilităţii la relaxante musculare.

Litiu

Diureticele scad clearance-ul renal al litiului, crescând riscul de toxicitate, de aceea nu se recomandă

tratament concomitent.

Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)

Poate fi necesară ajustarea dozelor de uricosuric, deoarece hidroclorotiazida poate creşte nivelul

plasmatic al acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.

Administrarea concomitentă a tiazidelor poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la

alopurinol.

Anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden)

Creşterea biodisponibilităţii diureticelor tiazidice, prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei

de golire a stomacului.

Citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi potenţează efectul mieloinhibitor.

Salicilaţi

În cazul utilizării dozelor mari de salicilaţi, administrarea hidroclorotiazidei poate creşte efectul toxic

al salicilaţilor asupra sistemului nervos central.

Metildopa

Există rapoarte izolate de anemie hemolitică în cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi

metildopa.

Ciclosporină

Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi al complicaţiilor de tipul

gutei.

Glicozide digitalice

Hipokaliemia sau hipomagneziemia indusă de tiazide poate favoriza debutul artimiilor cardiace induse

de digitală.

Medicamente al căror efect este afectat de tulburările potasemiei

Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi ECG în cazul administrării

losartan/hidroclorotiazidă concomitent cu medicamente al căror efect este afectat de tulburările

potasemiei (de exemplu, glicozidele digitalice şi antiaritmicele) şi cu medicamentele care induc

torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară) (incluzând unele antiaritmice), hipokaliemia fiind factor

favorizant al torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară):

• antiaritmice de clasă Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă).
• antiaritmice de clasă III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
• unele antipsihotice (de exemplu, tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,

ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).

• altele (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,

pentamidină, terfenadină, vincamină i.v.).

Săruri de calciu

Diureticele tiazidice pot creşte nivelurile plasmatice ale calciului, prin scăderea excreţiei. Dacă trebuie

utilizate suplimente de calciu, este necesară monitorizarea calcemiei, iar dozele se vor ajusta adecvat.

Efecte asupra examenelor de laborator

Tiazidele pot afecta testele funcţionale paratiroidiene, datorită efectelor pe metabolismul calciului (vezi

pct. 4.4).

Carbamazepină

Risc de hiponatremie simptomatică. Este necesară monitorizare clinică şi biologică.

Substanţe de contrast iodate

În cazul deshidratării induse de diuretic, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special în

cazul utilizării dozelor crescute de substanţe de contrast iodate.

Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate.

Amfotericină B (parenteral), corticosteroizi, ACTH sau laxative stimulante sau glicirizină (din lemn

dulce)

Hidroclorotiazida poate agrava tulburarea echilibrului electrolitic, în particular hipokaliemia.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII):

Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în

al doilea și al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori

ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o

uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu

privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri

asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială,

pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de

siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul

cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte

fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce

toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea

ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie

atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).

Hidroclorotiazida

Există date limitate asupra utilizării hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru. Datele

obţinute din studiile cu animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Datorită

mecanismului de acţiune farmacologică al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea de

sarcină poate afecta circulaţia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt

icterul, dezechilibrul electrolitic şi trombocitopenia.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în edemele gestaţionale, hipertensiunea arterială gestaţională sau

preeclampsie, datorită riscului de hipovolemie şi hipoperfuzie placentară, fără efect benefic asupra

evoluţiei bolii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu

excepţia cazurilor rare în care nu se poate utiliza alt tratament.

Alăptarea

Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II):

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea asocierii losartan/hidroclorotiazidă în timpul alăptării,

nu se recomandă utilizarea Lorista H şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente

alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau

prematurului.

Hidroclorotiazidă:

Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantitate redusă. Tiazidele administrate în doze

mari care determină diureză intensă, pot inhiba secreţia laptelui. Utilizarea Lorista H în timpul alăptării nu

este recomandată. Dacă Lorista H trebuie utilizată în timpul alăptării, dozele trebuie să fie cât mai scăzute

posibil.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii asupra influenţei medicamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau

de a folosi utilaje. Totuşi, când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie reţinut că la utilizarea

medicamentelor antihipertensive, în special la iniţierea tratamentului şi la creşterea dozelor, pot apărea,

ocazional, ameţeli sau somnolență.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse de mai jos se clasifică, în funcție de caz, pe aparate, sisteme și organe și în funcţie de

frecvenţă, utilizând următoarea convenție:

• Foarte frecvente ( 1/10)
• Frecvente ( 1/100 la < 1/10)
• Mai puţin frecvente ( 1/1 000 la < 1/100)
• Rare ( 1/10 000 la < 1/1 000)
• Foarte rare (< 1/10 000),
• Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Rezumatul profilului de siguranță

În studiile clinice cu losartan potasic şi hidroclorotiazidă, nu au apărut reacţii adverse specifice acestei

combinaţii. Reacţiile adverse apărute au fost cele cunoscute la utilizarea losartan potasic şi/sau

hidroclorotiazidă.

În studiile clinice controlate pentru HTA esenţială, singura reacţie adversă dependentă de medicament a

fost ameţeala, cu o incidenţă ≥ l% decât placebo la pacienţii trataţi cu losartan şi hidroclorotiazidă.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Mai sunt şi alte reacţii adverse raportate după introducerea pe piaţă a medicamentului, după cum

urmează:

Clasificare pe aparate, sisteme Reacţii adverse Frecvență

şi organe

Tulburări hepatobiliare hepatită rare

Investigaţii diagnostice hiperpotasemie, creşteri ale ALT rare

Reacţii adverse observat la utilizarea componentelor individuale şi care, potenţial, pot apărea ca reacţii

adverse ale asocierii losartan potasic/hidroclorotiazidă sunt următoarele:

Losartan

Clasificare pe aparate, sisteme Reacţii adverse Frecvență

şi organe

Tulburări hematologice şi anemie, purpura Henoch- mai puţin frecvente

limfatice Schlonlein, echimoze, hemoliză

trombocitopenie cu frecvență necunoscută

Tulburări cardiace hipotensiune arterială, mai puţin frecvente

hipotensiune arterială ortostatică,

sternalgie, angină pectorală, bloc

AV de grad II, AVC, infarct de

miocard, palpitaţii, aritmii

(fibrilaţie atrială, bradicardie

sinusală, tahicardie, tahicardie

ventriculară, fibrilaţie

ventriculară)

Tulburări acustice şi vestibulare vertij, tinitus mai puţin frecvente

Tulburări oculare vedere înceţoşată, senzaţie de mai puţin frecvente

arsuri/înţepături oculare,

conjunctivită, scăderea acuităţii

vizuale

Tulburări gastrointestinale durere abdominală, greaţă, frecvente

diaree, dispepsie

constipaţie, dureri dentare, mai puţin frecvente

xerostomie, flatulenţă, gastrită,

vărsături, obstipație

pancreatită cu frecvență necunoscută

Tulburări generale şi la locul de astenie, oboseală, dureri toracice frecvente

administrare edem facial, edem, febră mai puţin frecvente

simptome asemănătoare gripei, cu frecvență necunoscută

stare generală de rău

Tulburări hepatobiliare tulburări ale funcţiei hepatice cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului imunitar hipersensibilitate; reacţii rare

anafilactice, angioedem

incluzând umflarea laringelui și a

glotei care determină obstrucția

căilor respiratorii și/sau umflarea

feței, buzelor, faringelui și/sau

limbii; la unii dintre acești

pacienți a fost raportat în trecut

angioedem în legătură cu

administrarea altor medicamente,

inclusiv inhibitori ai ECA;

Tulburări de metabolice şi de anorexie, gută mai puţin frecvente

nutriţie

Tulburări musculoscheletice şi crampe musculare, dureri frecvente

ale ţesutului conjunctiv dorsale, dureri ale membrelor

inferioare, mialgie

dureri ale braţelor, inflamaţie mai puţin frecvente

articulară, dureri ale

genunchiului, dureri

osteomusculare, dureri ale

umărului, rigiditate musculară,

artralgii, artrită, coxalgie,

fibromialgie, slăbiciune

musculară

rabdomioliză cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos cefalee, ameţeli frecvente

nervozitate, parestezii, neuropatie mai puţin frecvente

periferică, tremor, vertij,

migrenă, sincopă

disgeuzie cu frecvență necunoscută

Tulburări psihice insomnie frecvente

anxietate, tulburări anxioase, mai puţin frecvente

panică, confuzie, depresie, vise

anormale, tulburări de somn,

somnolenţă, tulburări de

memorie

Tulburări renale şi ale căilor tulburări renale, insuficiență frecvente

urinare renală

nicturie, polakiurie, infecţii ale mai puţin frecvente

tractului urinar

Tulburări ale aparatului genital şi scăderea libidoului, disfuncție mai puţin frecvente

sânului erectilă/impotenţă

Tulburări respiratorii, toracice şi tuse, infecţii de tract respirator frecvente

mediastinale superior, congestie nazală,

sinuzită, afecțiuni ale sinusurilor

disconfort faringian, faringită, mai puţin frecvente

laringită, dispnee, bronşită,

epistaxis, rinită, congestie

respiratorie

Tulburări cutanate şi ale ţesutului alopecie, dermatită, piele uscată, mai puţin frecvente

subcutanat eritem, eritem facial,

fotosensibilitate, prurit, erupţie

cutanată tranzitorie, urticarie,

transpiraţii

Tulburări vasculare vasculită mai puţin frecvente

efecte ortostatice dependente de cu frecvență necunoscută

doză

Investigaţii diagnostice hiperpotasemie, scăderea uşoară frecvente

a hematocritului şi a

hemoglobinemiei, hipoglicemie

creşterea uşoară a uremiei şi mai puţin frecvente

creatininemiei

creşterea concentraţiilor foarte rare

plasmatice ale enzimelor

hepatice şi a bilirubinemiei

hiponatremie cu frecvență necunoscută

Hidroclorotiazidă

Clasificare pe aparate, sisteme Reacţii adverse Frecvență

şi organe

Tumori benigne, maligne şi cancer cutanat de tip non- cu frecvență necunoscută

nespecificate (incluzând chisturi melanom (carcinom cu celule

şi polipi) bazale și carcinom cu celule

scuamoase) 1

Tulburări hematologice şi agranulocitoză, anemie aplastică, mai puţin frecvente

limfatice anemie hemolitică, leucopenie,

purpură, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar reacţii anafilactice rare

Tulburări de metabolice şi de anorexie, hiperglicemie, mai puţin frecvente

nutriţie hiperuricemie, hipokaliemie,

hiponatremie

Tulburări psihice insomnie mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos cefalee frecvente

Tulburări oculare vedere încețoșată temporară, mai puţin frecvente

xantopsie

efuziune coroidiană, miopie cu frecvență necunoscută

acută, glaucom acut cu unghi

închis

Tulburări vasculare angeită necrozantă (vasculită, mai puţin frecvente

vasculită cutanată)

Tulburări respiratorii, toracice şi tulburări respiratorii, inclusiv mai puţin frecvente

mediastinale pneumonie şi edem pulmonar

sindrom de detresă respiratorie foarte rare

acută (ARDS) (vezi punctul 4.4)

Tulburări gastrointestinale sialoadenită, spasme, iritaţii mai puţin frecvente

gastrice, greaţă, vărsături, diaree,

constipaţie

Tulburări hepatobiliare icter (colestază intrahepatică), mai puţin frecvente

pancreatită

Tulburări cutanate şi ale ţesutului fotosensibilitate, urticarie, mai puţin frecvente

subcutanat necroliză toxică epidermică

lupus eritematos cutanat cu frecvență necunoscută

Tulburări musculoscheletice şi crampe musculare mai puţin frecvente

ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor glicozurie, nefrită interstiţială, mai puţin frecvente

urinare disfuncţie renală, insuficienţă

renală

Tulburări generale şi la locul de febră, ameţeli mai puţin frecvente

administrare

1Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a

fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478-RO

e-mail: [email protected].

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Există date clinice limitate asupra supradozării la om cu asocierea losartan şi hidroclorotiazidă.

Tratamentul este simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale. Administrarea asocierii losartan şi

hidroclorotiazidă trebuie întreruptă, iar pacientul va fi pus sub supraveghere medicală atentă.

Se recomandă lavaj gastric, dacă timpul de la ingestia medicamentului nu este prea lung şi tratamentul

deshidratării, corectarea dezechilibrului electrolitic, comei hepatice şi hipotensiunii arteriale.

Losartan

Există date clinice limitate asupra supradozării la om.

Manifestările cele mai probabile ale supradozării pot fi hipotensiunea şi tahicardia, totuşi poate apărea şi

bradicardia, datorată stimulării parasimpatice (vagale). În caz de hipotensiune simptomatică, se va iniţia

un tratament de suport.

Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu sunt eliminaţi prin hemodializă.

Hidroclorotiazidă

Simptomele şi semnele clinice frecvente rezultă din pierderea de electroliţi (hipopotasemia, hipocloremia,

hiponatremia) şi din deshidratare, datorată diurezei excesive. În caz de administrare concomitentă de

digoxină, hipopotasemia poate potenţa aritmiile cardiace.

Nu se cunoaşte nivelul eliminării hidroclorotiazidei prin dializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretice, codul ATC: C09DA01

Losartan-Hidroclorotiazidă

Componentele din Lorista H exercită efecte aditive de reducere ale tensiunii arteriale, într-o măsură mai

mare decât componentele individuale. Efectul este considerat rezultat al acţiunii complementare mutuale

al celor două componente. Datorită efectului diuretic, hidroclorotiazida creşte activitatea reninei

plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, scade potasemia şi creşte nivelurile angiotensinei II.

Losartanul blochează toate efectele importante fiziologice ale angiotensinei II şi prin inhibarea

aldosteronului, poate reduce pierderile de potasiu induse de diuretic.

Losartan posedă un efect uricozuric moderat şi tranzitoriu. Hidroclorotiazida determină o creştere

moderată a nivelurilor concentraţiilor acidului uric; asocierea losartan și hidroclorotiazidă reduce

hiperuricemia indusă de diuretic.

Efectul antihipertensiv al asocierii losartan şi hidroclorotiazidă persistă 24 ore. În studiile clinice pe o

durată de cel puţin 1 an, s-a observat că efectul antihipertensiv a fost stabil. Cu toată scăderea

considerabilă a presiunii sanguine, administrarea asocierii losartan şi hidroclorotiazidă nu a avut vreun

efect clinic semnificativ asupra frecvenţei cardiace. În studiile clinice, după 12 săptămâni de tratament cu

losartan 50 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg, presiunea diastolică, măsurată în poziţie şezândă înainte de

administrarea medicamentului, a fost redusă în medie cu 13,2 mm Hg.

Combinaţia losartan şi hidroclorotiazidă este eficientă în reducerea presiunii sanguine atât la femei, cât şi

la bărbaţi, fără diferenţe rasiale, la tineri (< 65 ani) sau la vârstnici (≥ 65 ani) şi este eficient în HTA de

toate gradele.

Losartan

Losartan este un antagonist oral, sintetic, al receptorilor de angiotensină II (tip AT ). Angiotensina II, un

vasoconstrictor puternic, este hormonul principal de reglare al sistemului renină-angiotensină şi un factor

important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leagă de receptorul AT , prezent în

multe dintre ţesuturi (de exemplu muşchii netezi vasculari, glandele suprarenale, rinichi şi inimă) şi

induce anumite reacţii biologice importante, inclusiv vasoconstricţie şi eliberarea de aldosteron.

Angiotensina II stimulează de asemenea proliferarea celulelor musculaturii netede.

Losartanul blochează selectiv receptorii AT . Losartan, la fel ca şi metabolitul său farmacologic activ,

derivat de acid carboxilic (E-3172), blochează toate efectele fiziologice importante ale angiotensinei II in

vitro, precum şi in vivo, indiferent de sursă şi metodă de sinteză.

Losartan nu se leagă de alţi receptori hormonali sau canale de ioni, lucru important în ceea ce priveşte

reglarea cardiovasculară. În plus, losartanul nu inhibă ECA (kininaza II), o enzimă responsabilă de

descompunerea bradikininei. Astfel, nu apare o creştere a reacţiilor adverse mediate de bradikinină.

În timpul administrării losartan, datorită lipsei feed-back-ului negativ al angiotensinei II asupra secreţiei

de renină, creşte activitatea plasmatică a reninei (APR). Creşterea APR duce la o creştere a angiotensinei

II în plasmă. Cu toate acestea, persistă activitatea antihipertensivă şi scăderea concentraţiilor plasmatice

ale aldosteronului, ceea ce indică eficacitatea blocării receptorilor angiotensinei II. După întreruperea

tratamentului cu losartan, APR şi angiotensina II revin la valorile bazale într-o perioadă de 3 zile.

Atât losartanul, cât şi metabolitul său activ principal posedă o afinitate mult mai mare pentru receptorul

AT , decât pentru receptorul AT . Metabolitul activ are o acţiune mai puternică de 10 până la 40 de ori

1 2

decât losartanul, la greutate echivalentă.

.

Într-un studiu ce urmărea frecvenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan, în comparaţie cu pacienţii trataţi

cu IECA, s-a dovedit că frecvenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan sau hidroclorotiazidă a fost similară,

dar considerabil mai mică decât la pacienţii trataţi cu IECA. În plus, analiza generală a 16 studii dublu-

orb, cu 4 131 pacienţi, frecvenţa tusei raportate spontan la pacienţii trataţi cu losartan a fost similară

(3,1%) ca la grupul tratat cu placebo (2,6%) sau hidroclorotiazidă (4,1%), în timp ce în grupul tratat cu

IECA a fost de 8,8%.

La pacienţii hipertensivi non-diabetici, cu proteinurie, administrarea de losartan potasic a redus

semnificativ proteinuria, excreţia fracţionată de albumină şi IgG. Losartan menţine rata filtrării

glomerulare şi reduce fracţia de filtrare. În general, losartanul determină scăderea uricemiei (valori

normale < 0,4 mg/dl), care se menţine şi în timpul tratamentului îndelungat.

Losartan nu afectează reflexele autonome şi nu are efect permanent asupra noradrenalinei plasmatice.

La pacienţii cu insuficienţă ventriculară stângă, losartan în doze de 25 mg şi 50 mg determină efecte

hemodinamice şi neurohormonale pozitive, caracterizate prin creşterea indexului cardiac şi scăderea

presiunii capilare pulmonare, scăderea rezistenţei vasculare sistemice, a tensiunii arteriale medii sistemice

şi a frecvenţei cardiace, precum şi o reducere a nivelurilor concentraţiilor plasmatice ale aldosteronului şi,

respectiv, norepinefrinei.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, apariţia hipotensiunii arteriale a fost dependentă de doză.

Studii asupra hipertensiunii arteriale

În studiile clinice controlate, administrarea unei doze zilnice de losartan la pacienţii cu HTA esenţială

uşoară până la moderată, a scăzut statistic semnificativ presiunea sanguină sistolică şi diastolică.

Măsurarea presiunii sanguine în momentul de activitate minimă (la 24 ore de la administrare) comparată

cu efectul maxim, (5 – 6 ore de la administrare) a demonstrat o scădere relativ lentă a presiunii sanguine

pe o perioadă de 24 ore. Efectul antihipertensiv a urmat ritmul circadian normal.

Scăderea presiunii sanguine la sfârşitul intervalului de administrare a fost de 70 – 80% din efectul maxim,

determinat la 5 – 6 ore de la administrarea dozei.

Întreruperea administrării losartanului la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere bruscă a

presiunii sanguine (rebound). Chiar în condiţiile unei scăderi considerabile a presiunii sanguine,

administrarea de losartan nu a produs efecte clinice importante asupra frecvenţei cardiace.

Losartan are aceeaşi eficienţă la hipertensivii bărbaţi şi femei, tineri (< 65 ani) şi vârstnici (≥ 65 ani).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu

telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,

efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor

al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-

D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau

cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,

afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor

farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi

blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent

la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale

de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) a fost un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării

aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de

angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară

sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor

adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric

în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat

placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune

arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a

administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Studiul LIFE

Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic

randomizat, triplu-orb, controlat activ, efectuat la 9 193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 şi

80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă demonstrată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi, administrându-

li-se o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. Dacă nu a fost atinsă valoarea ţintă a tensiunii

arteriale (< 140/90 mm Hg), s-a adăugat iniţial hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost

necesar, doza de losartan sau atenolol a fost crescută la 100 mg o dată pe zi. Dacă a fost necesar, pentru

atingerea tensiunii arteriale ţintă, au fost adăugate alte antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA,

antagoniştilor angiotensinei II sau beta-blocantelor.

Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.

Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară,

măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului vascular

cerebral şi infarctului miocardic.

Cu toate că tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ la valori similare în cele două grupuri,

tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13% (p=0,021, IÎ 95%, 0,77- 0,98)

comparativ cu atenololul la pacienţii care au atins criteriul principal final de evaluare compus.

Avantajul tratamentului cu losartan în cadrul criteriului primar compus se datorează în primul rând

scăderii incidenţei accidentului vascular cerebral. Tratamentul cu losartan a redus riscul de accident

vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001 IÎ 95%, 0,,63-0,89). Ratele pentru decesul de

cauză cardiovasculară şi pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative

între grupurile de tratament.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida este un diuretic din clasa tiazidelor. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor

tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismului renal tubular de reabsorbţie

electrolitică crescând în mod direct excreţia sodiului şi clorului în cantităţi aproximativ echivalente.

Acţiunea diuretică a hidroclorotizidei reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice şi

creşte secreţia de aldosteron, având drept consecinţă creşteri ale potasiului urinar şi pierderi de

bicarbonat, şi scăderi ale potasiul seric. Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II şi, de

aceea, administrarea în asociere a unui antagonist al receptorilor de angiotensină II tinde să anuleze

pierderile de potasiu asociate administrării de diuretice tiazidice.

După administrare orală, diureza se instalează în 2 ore, cu efect maxim la aproximativ 4 ore şi durează

aproximativ 6 până la 12 ore, efectul antihipertensiv persistând până la 24 ore.

Cancer cutanat de tip non-melanom

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și

NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri

de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv

172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95

%: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68- 4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară

doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere

între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei

populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost

demonstrată o relație clară doză cumulativă- răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la

un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea

mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Losartan

După administrare orală, losartanul este foarte bine absorbit şi în timpul metabolizării de prim pasaj, se

formează un metabolit activ, derivat de acid carboxilic, precum şi metaboliţi inactivi.

Biodisponibilitatea sistemică a comprimatelor de losartan este de 33%. Concentraţiile maxime de losartan

apar la 1 oră după administrare şi, pentru metabolitul activ, la 3-4 ore. Profilul concentraţiilor plasmatice

nu se modifică în cazul administrării medicamentului cu alimente.

Distribuţie

Losartan

Losartan, precum şi metabolitul activ, se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%, în

special de albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 1. Studiile la şobolani arată că

losartanul nu trece sau trece în cantităţi neglijabile prin bariera hematoencefalică.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida trece prin bariera placentară, nu trece prin bariera hematoencefalică şi este excretată în

laptele matern uman.

Metabolizare

Losartan

Losartanul administrat intravensos sau oral se transformă în proporţie de 14% în metabolit activ.

După administrarea i.v. sau orală de losartan potasic, marcat cu 14C, circulaţia markerului radioactiv în

plamă este atribuită losartanului şi metabolitului activ. S-a observat o conversie minimă de losartan la

metabolit activ, la 1% din pacienţii monitorizaţi.

Pe lângă metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi, inclusiv 2 metaboliţi principali, obţinuţi prin

hidroxilarea lanţului butil, precum şi un metabolit mai puţin important, N-2 tetrazol glucuronid.

Eliminare

Losartan

Clearance-ul plasmatic al losartanului este de aproximativ 600 ml/min, iar al metabolitului activ, de

50 ml/min. Clearance-ul renal al losartanului este de aproximativ 74 ml/min, iar al metabolitului activ, de

26 ml/min. După administrarea orală, 4% din doza de losartan este eliminată sub formă nemodificată prin

urină, iar 6% din doză este eliminată prin urină sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica

losartanului şi metabolitului activ este liniară la doze de până la 200 mg losartan potasic, administrat oral.

După administrare orală, concentraţia plasmatică de losartan şi metabolit activ scade poliexponenţial, cu

un timp de înjumătăţire final de 2 ore (losartan) şi 6-9 ore (metabolit activ). Nici losartanul, nici

metabolitul activ nu produc acumulare plasmatică după administrarea unei doze de 100 mg, o dată pe zi.

Excreţia biliară şi urinară contribuie la eliminarea losartanului şi metaboliţilor săi.

După o doză orală de losartan marcat cu 14C la om, 35% şi 58% din radioactivitate se regăseşte în urină şi

fecale.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida nu este nici metabolizată şi nici eliminată rapid pe cale renală.

Atunci când concentraţiile plasmatice au fost urmărite pe o perioadă de cel puţin 24 ore, s-a observat că

timpul de înjumătăţire plasmatică variază între 5,6 şi 14,8 ore. Cel puţin 61% din doza orală este

eliminată sub formă nemodificată după 24 ore.

Caracteristici după administrare

Losartan-hidroclorotiazidă

Concentraţia de losartan şi metabolit activ în plasma şi absorbţia de hidroclorotiazidă la hipertensivii

vârstnici nu prezintă deosebiri semnificative faţă de hipertensivii mai tineri.

Losartan

După administrare orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică, fază ușoară spre intermediară,

concentraţiile de losartan au fost de 5 ori mai mari, iar ale metabolitului activ de 1,7 ori mai mari decât la

voluntarii tineri.

Studiile farmacocinetice au arătat că ASC a losartanului la subiecți sănătoși, bărbați, japonezi și non-

japonezi nu este diferită. Cu toate acestea, ASC a metabolitului acidului carboxilic (E-3174) pare a fi

diferită între cele două grupuri, cu o expunere de aproximativ 1,5 ori mai mare la subiecții japonezi decât

la subiecții non-japonezi. Semnificația clinică a acestor rezultate nu este cunoscută.

Nici losartanul şi nici metabolitul activ nu sunt dializabili.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice ale studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică și genotoxicitate nu arată

prezenţa vreunei probleme de siguranţă la oameni.

Toxicitatea potenţială a combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă după administrarea orală a fost evaluată în

studii de toxicitate cronică cu durata de până la şase luni, efectuate la şobolan şi câine, iar modificările

observate în cadrul studiilor efectuate cu această asociere au fost determinate în principal de componenta

losartan. Administrarea combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă a derminat o scădere a

parametrilor seriei eritrocitare (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a valorii N-ureei serice, o

scădere a greutăţii inimii (fără o corelaţie histologică) şi modificări gastrointestinale (leziuni ale

membranei mucoase, ulceraţii, eroziuni, hemoragii).

Nu au existat dovezi de teratogenitate la şobolani sau iepuri trataţi cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă.

Atunci când femelele au fost tratate înainte de gestaţie şi în cursul gestaţiei, a fost observată toxicitate

fetală la şobolani, evidenţiată printr-o creştere uşoară a incidenţei coastelor supranumerare la generaţia

F1. Aşa cum s-a observat în studii efectuate cu losartan în monoterapie, reacţiile adverse fetale şi

neonatale, incluzând toxicitate renală şi deces fetal, au apărut atunci când femelele gestante de şobolan au

fost tratate cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă în faza tardivă a perioadei de gestaţie şi/sau în timpul

alăptării.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Amidon de porumb pregelatinizat

Celuloză microcristalină (E460)

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Film:

Hipromeloză (E464)

Talc

Macrogol 4000

Galben de chinolină (E104)

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30 °C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un blister PVC-PVDC/Al a 14 comprimate filmate.

Cutie cu 2 blistere PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate.

Cutie cu 2 blistere PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate.

Cutie cu 4 blistere PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate.

Cutie cu 4 blistere PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate.

Cutie cu 8 blistere PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate.

Cutie cu 6 blistere PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate.

Cutie cu 12 blistere PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate.

Cutie cu 7 blistere PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate.

Cutie cu 14 blistere PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8030/2015/01-10

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2023