Prospect Lorista 25 mg comprimate filmate
Producator: KRKA, d.d.,
Clasa ATC: antagonişti de angiotensină II, simpli, codul ATC: C09CA01.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4196/2012/01-16 Anexa 2
NR. 4197/2012/01-14
NR. 4198/2012/01-15
NR. 4199/2012/01-16
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lorista 12,5 mg comprimate filmate
Lorista 25 mg comprimate filmate
Lorista 50 mg comprimate filmate
Lorista 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 12,5 mg, 25 mg, 50 mg sau 100 mg, echivalent cu
losartan 11,4 mg, 22,9 mg, 45,8 mg şi 91,6 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat
Lorista 12,5 mg: 13,7 mg per comprimat
Lorista 25 mg: 27,3 mg per comprimat
Lorista 50 mg: 54,7 mg per comprimat
Lorista 100 mg: 109,3 mg per comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Lorista 12 5 mg: comprimat filmat oval, biconvex, de culoare galbenă.
Lorista 25 mg: comprimat filmat oval, biconvex, de culoare galbenă, cu o linie mediană pe una dintre
feţe.Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Lorista 50 mg: comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă, cu o linie mediană pe una dintre
feţe, cu margini teşite. Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.
Lorista 100 mg: comprimat filmat oval, biconvex, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la
18 ani.
- tratamentul bolii renale la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat tip 2, cu
proteinurie ≥0,5 g/zi, ca parte a unui tratament antihipertensiv.
- tratamentul insuficienţei cardiace cronice la pacienţii adulţi, atunci când tratamentul cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu mai este considerat adecvat din
cauza reacţiilor adverse, în special tuse sau din cauza contraindicaţiei. La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă stabilizată prin tratament cu un inhibitor ECA nu se recomandă trecerea la
terapia cu losartan. Pacienţii trebuie să prezinte o fracţie de ejecţie ventriculară ≤40 % şi să fie
stabilizaţi clinic, sub un tratament adecvat pentru insuficienţă cardiacă cronică.
- reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţii adulţi hipertensivi cu hipertrofie
ventriculară stângă, documentată prin ECG (vezi pct. 5.1, studiul LIFE, Race).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
La majoritatea pacienţilor doza uzuală iniţială şi de întreţinere este 50 mg losartan o dată pe zi. Efectul
antihipertensiv maxim este atins în 3 până la 6 săptămâni după iniţierea tratamentului. Unii pacienţi
pot obţine un beneficiu suplimentar prin creşterea dozei la 100 mg o dată pe zi (dimineaţa).
Losartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive, în special cu diuretice
(de exemplu, hidroclorotiazida) (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi proteinurie ≥0,5 g/zi
Doza uzuală iniţială este 50 mg o dată pe zi. În funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, doza poate fi
crescută până la 100 mg o dată pe zi, începând de la o lună după iniţierea tratamentului. Losartanul
poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice, blocante
ale canalelor de calciu, alfa-sau beta- blocante şi medicamente cu acţiune centrală) precum şi în
asociere cu insulină sau alte antidiabetice orale utilizate în mod frecvent (de exemplu sulfonilureice,
glitazone şi inhibitori de glucozidază).
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, doza iniţială uzuală de losartan este de 12,5 mg o dată pe zi. În
general, doza trebuie stabilită treptat, la intervale de o săptămână (adică 12,5 mg zilnic, 25 mg zilnic,
50 mg zilnic), până la doza uzuală de întreţinere de 50 mg o dată pe zi, în funcţie de tolerabilitate.
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţi hipertensivi cu hipertrofie ventriculară
stângă documentată prin ECG
Doza iniţială uzuală este 50 mg losartan o dată pe zi. În funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, poate fi
adăugată o doză mică de hidroclorotiazidă şi/sau doza de losartan poate fi crescută la 100 mg o dată pe
zi.
Grupe speciale de pacienţi
Utilizare la pacienţii cu depleţie volemică intravasculară
Pentru pacienţii cu depleţie volemică intravasculară (de exemplu cei trataţi cu doze mari de diuretice),
trebuie luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală şi pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii cu insuficienţă renală şi pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu este necesară
ajustarea dozei.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică, trebuie luată în considerare administrarea unei doze
mai mici. Nu există date suficiente la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De aceea, losartanul este
contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Nu există suficiente date privind eficacitatea şi siguranţa administrării losartanului în tratamentul
hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani (vezi pct. 5.1). La
copiii hipertensivi cu vârsta de peste 1 lună, nu există suficiente date privind farmacocinetica
medicamentului (vezi pct. 5.2).
Pentru pacienţii care pot înghiţi comprimate şi greutate >20 kg până la <50 kg, doza uzuală
recomandată este de 25 mg o dată pe zi. În cazuri excepţionale, doza poate fi crescută până la maxim
50 mg, o dată pe zi. Dozele trebuie ajustate în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale la tratament.
La pacienţii cu greutate >50 kg, doza uzuală recomandată este de 50 mg o dată pe zi. În cazuri
excepţionale, doza poate fi crescută până la maxim 100 mg o dată pe zi. La copii şi adolescenţi nu a
fost studiată administrarea de doze mai mari de 1,4 mg/kg (sau peste 100 mg) pe zi.
Losartanul nu este recomandat la copiii cu vârsta sub 6 ani, deoarece nu există suficiente date clinice.
Medicamentul nu este recomandat la copiii şi adolescenţii cu rata filtrării glomerulare
<30 ml/ min / 1,73 m2 suprafaţă corporală, deoarece nu există date clinice (vezi şi pct. 4.4).
De asemenea, losartanul nu este recomandat la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă hepatică (vezi şi
pct. 4.4).
Utilizare la vârstnici
Deşi trebuie luată în considerare iniţierea tratamentului cu doza de 25 mg la pacienţii cu vârsta de
peste 75 ani, de obicei, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate cu un pahar cu apă.
Losartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la losartan sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 4.4 şi 6.1.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă hapatică severă.
- Administrarea concomitentă a Lorista cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5
şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Angioedem: pacienţii cu antecedente de angioedem (edem facial, labial, faringo-laringian şi/sau
lingual) trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic
La pacienţii cu depleţie volemică şi/sau depleţie de sodiu determinate de tratament cu doze mari de
diuretice, dietă hiposodată, diaree sau vărsături, poate apărea hipotensiune arterială simptomatică, în
special la iniţierea terapiei sau la creşterea dozei. Aceste afecţiuni trebuie corectate înaintea
administrării losartanului sau se recomandă utilizarea unei doze iniţiale mai mici (vezi pct. 4.2).
Aceste recomandări sunt valabile şi în cazul copiilor cu vârsta de 6 până la 18 ani.
Dezechilibru electrolitic
La pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice sunt frecvente
şi trebuie corectate. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie,
incidenţa hiperkaliemiei a fost mai mare în grupul tratat cu losartan comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo (vezi pct. 4.8). De aceea, trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale
potasiului şi creatininei, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi clearance-ul creatininei între
30-50 ml/ min. Utilizarea concomitentă a losartanului cu diuretice care economisesc potasiul,
suplimente de potasiu şi substituenţi de sare care conţin potasiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică care demonstrează creşteri semnificative ale concentraţiilor
plasmatice ale losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică, trebuie luată în considerare utilizarea unei
doze mai mici la pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică. Nu există date clinice privind
utilizarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De aceea, losartanul nu trebuie
administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2). De asemenea, losartanul
nu este indicat la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină, au fost raportate modificări ale funcţiei
renale, inclusiv insuficienţă renală (în particular, la pacienţii a căror funcţie renală este dependentă de
sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă sau disfuncţii
renale preexistente). De asemenea, similar altor medicamente care influenţează sistemul renină-
angiotensină-aldosteron, au fost raportate creşteri ale uremiei şi creatininemiei la pacienţii cu stenoză
bilaterală de arteră renală sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcţional; aceste modificări ale
funcţiei renale pot fi reversibile la întreruperea tratamentului. Losartanul trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional.
Utilizare la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Losartan nu este recomandat la copiii şi adolescenţii cu rata filtrării glomerulare <30ml/ min/1,73 m2
suprafaţă corporală, deoarece nu există date clinice (vezi pct. 4.2).
În timpul tratamentului cu losartan, funcţia renală poate fi afectată, de aceea este necesară
monitorizarea regulată. Acest lucru este valabil mai ales în cazul în care losartanul este administrat în
cursul altor afecţiuni (febră, deshidratare) cu potenţial de afectare a funcţiei renale.
S-a observat că utilizarea concomitentă de losartan şi inhibitori ECA determină disfuncţie renală; de
aceea, utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Transplant renal
Nu există date referitoare la utilizarea medicametului la pacienţii cu transplant renal recent.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la administrarea de medicamente
antihipertensivele care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, utilizarea
losartanului nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Boală coronariană şi boală cerebrovasculară
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu
ischemie cardiacă şi boală cerebrovasculară poate produce infarct miocardic sau accident vascular
cerebral.
Insuficienţă cardiacă
Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală, există riscul apariţiei hipotensiunii arteriale
severe şi insuficienţei renale (deseori acută).
Nu există date clinice suficiente cu privire la utilizarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
şi insuficienţă renală severă concomitentă, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA
IV) şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi aritmii cardiace simptomatice care pot pune viaţa în
pericol. De aceea, losartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi. Asocierea
losartanului cu un beta-blocant trebuie utilizată cu precauţie (vezi pct. 5.1).
Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar utilizării altor vasodilatatoare, la pacienţii cu stenoză aortică şi mitrală sau cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă este necesară precauţie deosebită.
Excipienți
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sarcină
Tratamentul cu losartan nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu losartan este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie
transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în
timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu losartan trebuie oprit imediat
şi, dacă este cazul, se va începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte atenţionări şi precauţii
Similar inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi alţi antagonişti ai angiotensinei
par a avea o eficacitate mai redusă în scăderea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre
comparativ cu celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a concentraţiilor plasmatice
reduse de renină la pacienţii hipertensivi aparţinând rasei negre.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antihipertensive pot creşte efectul hipotensor al losartanului. Utilizarea
concomitentă cu alte substanţe care pot determina hipotensiune arterială ca reacţie adversă (cum ar fi
antidepresivele, antipsihoticele, baclofen şi amifostin) pot creşte riscul de hipotensiune arterială.
Losartanul este metabolizat predominant de enzimele citocromului P450 (CYP) 2C9 la metabolitul
activ carboxi-acid. Într-un studiu clinic s-a observat că fluconazolul (inhibitor al CYP2C9) scade
expunerea la metabolitul activ cu aproximativ 50%. S-a observat că administrarea concomitentă a
losartanului cu rifampicină (inductor al enzimelor implicate în metabolizare) a determinat o reducere
cu 40% a concentraţiei plasmatice a metabolitului activ. Semnificaţia clinică a acestor efecte nu este
cunoscută. Nu s-au observat diferenţe ale expunerii în cazul tratamentului concomitent cu fluvastatină
(inhibitor slab al CYP2C9).
Similar altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea
concomitentă a altor medicamente care economisesc potasiu (de exemplu diuretice care economisesc
potasiu: amilorid, triamteren, spironolactonă) sau care pot creşte valoarea concentraţiei plasmatice a
potasiului (de exemplu heparină), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu
pot duce la creşterea potasemiei. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
Creşterea reversibilă a concentraţiei serice de litiu şi a toxicităţii acestuia a fost raportată în timpul
administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Cazuri foarte rare au fost, de asemenea,
raportate la administrarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II. Administrarea concomitentă
de litiu şi losartan trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă această administrare concomitentă se dovedeşte
esenţială, se recomandă monitorizarea litemiei pe durata utilizării concomitente.
Atunci când antagoniştii angiotensinei II se administrează concomitent cu medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (adică inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic la doze
antiinflamatoare şi AINS neselective) poate să apară diminuarea efectului antihipertensiv.
În special la pacienţii cu disfuncţie renală pre-existentă, administrarea concomitentă de medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene cu antagonişti ai angiotensinei II sau diuretice poate determina
agravarea funcţiei renale, incluzând insuficienţă renală acută posibilă şi creşterea potasemiei.
Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vîrstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi
trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi,
ulterior, periodic.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea losartanului nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea
losartanului în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente;cu
toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date
epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de
medicamente pot exista riscuri asemănătoare. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu
ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să treacă la un tratament
antihipertensiv alternative, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu losartan trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
se va începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea laARAII în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină are
efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului)
şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct.
5.3). Dacă expunerea la losartan a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat losartan trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea losartanului în timpul alăptării,
nu se recomandă utilizarea losartanului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-
născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în
considerare faptul că, în timpul administrării tratamentului antihipertensiv, în mod particular la
iniţierea tratamentului sau la creşterea dozei, pot să apară ocazional ameţeli sau somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Losartanul a fost evaluat în următoarele studii clinice:
- în studii clinice controlate la >3000 pacienţi adulţi, cu vârsta de 18 ani şi peste, cu hipertensiune
arterială esenţială,
- într-un studiu clinic controlat la 177 copii hipertensivi cu vîrsta de 6 până la 16 ani
- într-un studiu clinic controlat la >9000 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 până la 80 ani cu
hipertrofie ventriculară stângă (vezi studiul LIFE, pct. 5.1)
- într-un studiu clinic controlat la >7700 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică (vezi
studiile ELITE1, ELITE2 şi HEAAL, pct. 5.1)
- într-un studiu clinic controlat la >1500 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi proteinurie, cu vârsta
de 31 ani şi peste )vezi studiul RENAAL, pct. 5.1).
În aceste studii clinice, reacţia adversă cea mai frecventă a fost ameţeala.
Foarte frecvente (≥1/10);
Frecvente (≥1/100 şi <1/10);
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
Rare (≥1/10000, <1/1000);
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse identificate în studiile clinice controlate placebo şi din perioada
de după punere pe piaţă
Reacţie adversă Frecvenţa reacţiei adverse în funcţie de indicaţie Altele
Hipertensiune Pacienţi Insuficienţă Hipertensiune Perioada
arterială hipertensivi cardiacă arterială şo de după
cu cronică diabet punere pe
hipertrofie zaharat tip 2 piaţă
ventriculară cu afectare
stângă renală
Tulburări hematologice şi limfatice
anemie cu frecvenţă
frecvente
necunoscută
cu frecvenţă
trombocitopenie
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate,
reacţii anafilactice, rare
angioedem*, şi
vasculită**
Tulburări psihice
cu frecvenţă
depresie
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
ameţeli frecvente frecvente frecvente frecvente
mai puţin
somnolenţă
frecvente
mai puţin mai puţin
cefalee
frecvente frecvente
tulburări ale mai puţin
somnului frecvente
parestezie rare
cu frecvenţă
migrenă
necunoscută
cu frecvenţă
disgeuzie
necunoscută
Tulburări acustice şi vestibulare
vertij frecvente frecvente
cu frecvenţă
tinitus
necunoscută
Tulburări cardiace
mai puţin
palpitaţii
frecvente
mai puţin
angină pectorală
frecvente
sincopă rare
fibrilaţie atrială rare
accident vascular
rare
cerebral
Tulburări vasculare
hipotensiune
arterială ortostatică
(inclusiv efecte mai puţin
frecvente frecvente
ortostatice frecvente
dependente de doză)
║
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
mai puţin
dispnee
frecvente
mai puţin cu frecvenţă
tuse
frecvente necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
mai puţin
durere abdominală
frecvente
mai puţin
constipaţie
frecvente
mai puţin cu frecvenţă
diaree
frecvente necunoscută
mai puţin
greaţă
frecvente
mai puţin
vărsături
frecvente
Tulburări hepatobiliare
cu frecvenţă
pancreatită
necunoscută
hepatită rare
cu frecvenţă
disfuncţie hepatică
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
mai puţin cu frecvenţă
urticarie
frecvente necunoscută
mai puţin cu frecvenţă
prurit
frecvente necunoscută
erupţie cutanată mai puţin mai puţin cu frecvenţă
tranzitorie frecvente frecvente necunoscută
cu frecvenţă
fotosensibilitate
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
cu frecvenţă
mialgie
necunoscută
cu frecvenţă
artralgie
necunoscută
cu frecvenţă
rabdomioliză
necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
disfuncţie renală frecvente
insuficienţă renală frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
disfuncţie erectilă / cu frecvenţă
impotenţă necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
mai puţin mai puţin
astenie frecvente frecvente
frecvente frecvente
mai puţin mai puţin
fatigabilitate frecvente frecvente
frecvente frecvente
mai puţin
edeme
frecvente
cu frecvenţă
stare generală de rău
necunoscută
Investigaţii diagnostice
hiperkaliemie mai puţin
frecvente frecvente‡
frecvente†
creşterea
concentraţiilor
alanin- rare
aminotransferazei
(ALT) §
creşterea uremiei,
creatininemiei şi frecvente
potasemiei
hiponatremie cu frecvenţă
necunoscută
hipoglicemie frecvente
Inclusiv edem laringian, glotic, facial, al buzelor, faringian şi/sau lingual (care determină obstrucţia
căilor respiratorii superioare); la unii dintre aceşti pacienţi a fost raportat angioedem, în asociere cu
administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ECA.
Inclusiv purpură Henoch-Schönlein.
║În special la pacienţii cu depleţie intravasculară, de ex. pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă sau
cei în tratament cu doze mari de diuretice.
† Frecvent la pacienţii trataţi cu losartan 150 mg în loc de losartan 50 mg.
‡Într-un studiu clinic la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi nefropatie, 9,9% dintre pacienţii trataţi cu
losartan comprimate, au dezvoltat hiperkaliemie >5,5 mmol/l comparativ cu 3,4% dintre pacienţii
trataţi cu placebo.
§ De obicei s-a rezolvat la întreruperea tratamentului.
Următoarele reacţii adverse au apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu losartan, comparativ cu
pacienţii trataţi cu placebo (cu frecvenţă necunoscută): durere dorsală, infecţie a tractului urinar şi
simptome gripale.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu risc crescut au
fost raportate tulburări ale funcţiei renale, incluzând insuficienţă renală; aceste modificări ale funcţiei
renale pot fi reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
Copii şi adolescenţi
Profilul reacţiilor adverse la copii pare similar celui de la adulţi. Datele clinice pentru grupele de
populaţie infantilă sunt limitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Simptomele intoxicaţiei
Datele diponibile privind supradozajul la om sunt limitate. Cele mai probabile manifestări ale
supradozajului sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia. Bradicardia poate apărea prin stimulare
parasimpatică (vagală).
Tratamentul intoxicaţiei
Dacă apare hipotensiune arterială, trebuie instituit tratament de susţinere al funcţiilor vitale.
Măsurile terapeutice depind de perioada de timp de la ingestia supradozei şi de tipul simptomelor şi
severitatea acestora. Prioritatea medicală este stabilizarea sistemului cardiovascular. După ingestia
orală este indicată administrarea unei doze suficiente de cărbune activat. Ulterior, trebuie asigurată
monitorizarea atentă a parametrilor vitali. Dacă este necesar, parametrii vitali trebuie corectaţi.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi îndepărtaţi din organism prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, simpli, codul ATC: C09CA01.
Losartanul este un antagonist de sinteză al receptorilor de angiotensină II (tip AT ), cu administrare
orală.
Angiotensin II, un vasoconstrictor puternic, este hormonul activ principal al sistemului
renină/angiotensină şi un factor determinant important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale.
Angiotensina II se leagă de receptorul AT , care se găseşte în multe ţesuturi (de exemplu, musculatura
vasculară netedă, glanda suprarenală, rinichi şi inimă) şi exercită mai multe acţiuni biologice
importante, inclusiv vasoconstricţie şi eliberare de aldosteron. De asemenea, angiotensina II
stimulează proliferarea celulelor musculare netede.
Losartanul blochează selectiv receptorii AT . In vitro şi in vivo, atât losartanul cât şi metabolitul său
activ farmacologic, acid carboxilic (E-3174), blochează toate acţiunile fiziologice importante ale
angiotensinei II, indiferent de sursă sau de calea de sinteză.
Losartanul nu prezintă efecte agoniste şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice
cu rol important în reglarea cardiovasculară. În plus, losartanul nu inhibă ECA (kininaza II), enzima
care degradează bradikinina. În consecinţă, nu are loc o potenţare a efectelor mediate de bradikinină.
În timpul administrării de losartan, întreruperea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra
secreţiei de renină, duce la creşterea activităţii reninei plasmatice. Creşterea activităţii reninei
plasmatice duce la creşterea concentraţiilor angiotensinei II în plasmă. Ca urmare a acestei creşteri,
activitatea antihipertensivă şi inhibarea aldosteronului plasmatic sunt menţinute, indicând o blocare
eficace a receptorului angiotensinei II. După 3 zile de la întreruperea administrării losartanului,
nivelele activităţii reninei plasmatice şi valorile concentraţiei plasmatice ale angiotensinei II revin la
valorile bazale.
Atât losartanul cât şi metabolitul său activ farmacologic prezintă o afinitate mult mai mare pentru
receptorul AT decât pentru receptorul AT . Metabolitul activ prezintă o activitate de 10 până la 40 ori
1 2
mai mare decât losartanul, în funcţie de greutate.
Studii clinice la pacienţi cu hipertensiune arterială
În studii clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială
esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificativ statistic ale tensiunii arteriale
sistolice şi diastolice. Măsurarea tensiunii arteriale la 24 ore după administrare, comparativ cu
momentul de efect maxim , la 5-6 ore după administrare, a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pe o
perioadă de 24 ore. Efectul antihipertensiv a fost paralel cu bioritmul fiziologic diurn. Reducerea
tensiunii arteriale la sfârşitul intervalului de administrare a fost aproximativ 70-80% din efectul
observat la 5-6 ore după administrare.
Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere marcată a
tensiunii arteriale (rebound). În pofida scăderii marcate a tensiunii arteriale, losartanul nu are efect
clinic semnificativ asupra frecvenţei cardiace.
Losartanul prezintă aceeaşi activitate la pacienţi hipertensivi de sex masculin şi feminin, mai tineri
(sub vârsta de 65 ani) şi mai vârstnici.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic
randomizat, triplu-orb, controlat activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55
şi 80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă, demonstrată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi,
administrându-li-se o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. Dacă nu a fost atinsă valoarea ţintă
a tensiunii arteriale (<140/90 mm Hg), s-a adăugat iniţial hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost
necesar, doza de losartan sau de atenolol a fost crescută la 100 mg o dată pe zi. Dacă a fost necesar,
pentru atingerea tensiunii arteriale ţintă, au fost adăugate alte medicamente antihipertensive, cu
excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor angiotensinei II sau beta-blocantelor).
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară,
măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului
vascular cerebral şi infarctului miocardic.
Tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ, la valori similare, în cele două grupuri.
Tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13% (p=0,021, interval de încredere
95%-0,77-0,98) comparativ cu tratamentul cu atenolol la pacienţii care au atins criteriul principal final
de evaluare compus. Avantajul tratamentului cu losartan în cadrul criteriului primar compus se
datorează în primul rând scăderii incidenţei accidentului vascular cerebral. Tratamentul cu losartan a
redus riscul de accident vascular cerebral cu 25%, comparativ cu terapia cu atenolol (p=0,001, interval
de încredere 95%-0,63-0,89). Frecvenţele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi pentru infarctul
miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.
Rasă
În studiul LIFE, pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu losartan au prezentat un risc crescut de
atingere a criteriului principal final de evaluare compus, adică apariţia unui eveniment cardiovascular
(de exemplu, infarct miocardic, deces de origine cardiovasculară) şi, în special, accident vascular
cerebral, în comparaţie cu pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu atenolol. De aceea, rezultatele
studiului LIFE care a comparat tratamentul cu losartan cu terapia cu atenolol, privind
mortalitatea/morbiditatea cardiovasculară, nu sunt aplicabile pacienţilor aparţinând rasei negre cu
hipertensiune arterială şi hipertrofie ventriculară stângă.
Studiul RENAAL
Studiul clinic RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor
Antagonist Losartan) a fost un studiu clinic controlat, efectuat în întreaga lume la 1513 pacienţi cu
diabet zaharat de tip 2 cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială. 751 pacienţi au fost trataţi cu
losartan.
Obiectivul studiului a fost, în afară de beneficiul efectului hipotensiv, demonstrarea efectului
nefroprotector al losartanului potasic.
Pacienţii cu proteinurie şi creatininemie de 1,3-3,0 mg/dl au fost randomizaţi pentru li se administra
fie tratament cu losartan 50 mg o dată pe zi, doză fiind crescută în funcţie de efectul asupra tensiunii
arteriale, fie placebo, cu condiţia utilizării în antecedente a unui tratament antihipertensiv standard,
care a exclus inhibitorii ECA şi antagoniştii angiotensinei II.
Investigatorii au fost instruiţi să crească doza medicamentului din studiu până la 100 mg o dată pe zi,
dacă este necesar; la 72% dintre pacienţi s-a administrat doza zilnică de 100 mg pentru majoritatea
perioadei de studiu. Pacienţii au fost urmăriţi pentru o perioadă de până la 4,6 ani (în medie 3,4 ani).
Criteriul principal final de evaluare compus al studiului a fost dublarea creatininemiei, boală renală în
stadiul terminal (cu necesitatea dializei sau transplantului), sau deces.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu losartan (327 evenimente), comparativ cu administrarea de
placebo (359 evenimente), a determinat o reducere a riscului cu 16,1% (p=0,022) la pacienţii care au
atins criteriul principal final de evaluare compus.
Pentru următoarele componente individuale şi combinate ale criteriul principal final de evaluare,
rezultatele au arătat o reducere semnificativă a riscului în grupul tratat cu losartan: reducere a riscului
pentru dublarea creatininemiei cu 25,3% (p=0,006); reducere a riscului pentru insuficienţa renală în
stadiu terminal cu 28,6% (p=0,002); reducere a riscului pentru insuficienţa renală în stadiu terminal
sau deces cu 19,9% (p=0,009); reducere a riscului pentru dublarea valorii creatininemiei sau
insuficienţă renală în stadiu terminal cu 21,0% (p=0,01).
Nu au existat diferenţe semnificative între grupul tratat cu losartan şi cel la care s-a administrat
placebo privitor la mortalitatea de toate cauzele.
Comparativ cu placebo, losartanul a fost în general bine tolerat, aşa cum demonstrează frecvenţa de
întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse care a fost similară în cele două grupuri.
Studiul HEAAL
Studiul HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) a fost un
studiu clinic controlat internaţional, la 3834 pacienţi cu vârsta de 18 până la 98 ani cu insuficienţă
cardiacă (clasa NYHA II-IV) care nu au tolerat tratamentul cu inhibitori ECA. Pacienţii au fost
distribuiţi randomizat pe tratament cu losartan 50 mg o dată pe zi sau losartan 150 mg, asociat terapiei
convenţionale, excluzând inhibitorii ECA.
Perioada de urmărire a fost de peste 4 ani (valori mediane de 4,7 ani). Obiectivul primar al studiului a
fost un obiectiv primar compus al mortalităţii generale sau spitalizării pentru insuficienţă cardiacă.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu losartan 150 mg (828 evenimente) comparativ cu losartan 50
mg (889 evenimente) a determinat o scădere cu 10,1% (p=0,027 95% IÎ=0,82-0,99) a numărului
pacienţilor care ating obiectivul primar compus. Acest lucru se poate atribui în principal scăderii
incidenţei spitalizării pentru insuficienţă cardiacă. Tratamentul cu losartan 150 mg a scăzut riscul
spitalizării pentru insuficienţă cardiacă cu 13,5% comparativ cu tratamentul cu losartan 50 mg
(p=0,025 95% IÎ=0,76-0,98). Rata deceselor generale nu a fost semnificativ diferită între grupele de
tratament. Insuficienţa renală, hipotensiunea arterială şi hiperkaliemia au fost mai frecvente la grupul
pacienţilor în tratament cu losartan 150 mg decât la grupul în tratament cu losartan 50 mg, dar aceste
reacţii adverse nu au dus la creşterea semnificativă a numărului de pacienţi care întrerup tratamentul în
grupul tratat cu losartan 150 mg.
Studiile ELITE I şi ELITE II
În studiul clinic ELITE efectuat pe o perioadă de 48 săptămâni la 722 pacienţi cu insuficienţă cardiacă
(clasa NYHA II-IV), nu a fost observată nicio diferenţă între pacienţii trataţi cu losartan şi cei trataţi
cu captopril în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare al disfuncţiei renale persistente.
Observaţia din studiul clinic ELITE a faptului că tratamentul cu losartan a redus riscul de mortalitate,
comparativ cu tratamentul cu captopril, nu a fost confirmată în studiul ulterior ELITE II, descris în
continuare.
În studiul ELITE II, tratamentul cu losartan 50 mg o dată pe zi (doză iniţială de 12,5 mg, cu creşterea
treptată a dozelor la 25 mg şi 50 mg o dată pe zi) a fost comparat cu administrarea de captopril 50 mg,
de trei ori pe zi (doză iniţială de 12,5 mg cu creşterea treptată a dozelor la 25 mg şi 50 mg, de trei ori
pe zi). Criteriul principal final de evaluare al acestui studiu prospectiv a fost mortalitatea de toate
cauzele.
În acest studiu, 3152 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă (clasa NYHA II-IV) au fost urmăriţi timp de
aproape doi ani (perioadă medie: 1,5 ani) pentru a se determina dacă tratamentul cu losartan este
superior terapiei cu captopril în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii de toate cauzele. Criteriul
principal final de evaluare nu a arătat nicio diferenţă semnificativă statistic între losartan şi captopril,
în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii de toate cauzele.
În ambele studii clinice controlate cu comparator (nu placebo controlate), efectuate la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă, profilul de tolerabilitate al losartanului a fost mai bun decât al captoprilului, cu o
incidenţă semnificativ mai scăzută a întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse şi o
incindenţă semnificativ mai scăzută a tusei.
O creştere a mortalităţii a fost observată în studiul ELITE II într-un subgrup redus (22 % dintre toţi
pacienţii cu insuficienţă cardiacă) trataţi cu beta-blocante, ca medicaţie de bază.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al losartanului a fost evaluat într-un studiu clinic efectuat la 177 de copii şi
adolescenţi hipertensivi, cu vârsta de 6 până la 16 ani, cu greutatea >20 kg şi rata filtrării glomerulare
30 ml/min/1,73 m2 suprafaţă corporală. Pacienţilor cu greutatea >20 kg până la <50 kg li s-au
administrat doze de 2,5, 25 sau 50 mg losartan pe zi, iar pacienţilori cu greutatea >50 kg li s-au
administrat doze de 5, 50 sau 100 mg losartan pe zi. După 3 săptămâni de tratament, s-a constatat că
losartanul administrat o dată pe zi a scăzut tensiunea arterială în funcţie de doză.
Per ansamblu, răspunsul clinic a depins de doză. Această relaţie doză-efect a devenit foarte evidentă la
grupul tratat cu doză mică, comparativ cu grupul tratat cu doză medie (perioadă I: -6,2 mmHg
comparativ -11,65 mmHg), dar a fost mai atenuat atunci când au fost comparate grupul tratat cu doză
medie şi cel tratat cu doză mare (perioadă I: -11,65 mmHg comparativ cu -12,21 mmHg). Dozele cele
mai mici studiate, 2,5 mg şi 5 mg, corespunzătoare unei doze medii zilnice de 0,07 mg/kg, nu au părut
să ofere o eficacitate antihipertensivă certă.
Aceste rezultate au fost confirmate în faza a doua a studiului, când pacienţii au fost distribuiţi
randomizat, după 3 săptămâni de tratament, fie pentru continuarea tratamentului cu losartan fie pentru
administrarea de placebo. Diferenţa între creşterile tensiunii arteriale comparativ cu placebo a fost mai
mare în grupul tratat cu doze medii (6,70 mm Hg în cazul dozelor medii comparativ cu 5,38 mmHg în
cazul dozelor mari). Creşterea tensiunii diastolice a fost similară la pacienţii la care s-a administrat
placebo şi la cei care au continuat tratamentul cu losartan în doză mică în fiecare grup, ceea ce a
sugerat, din nou, că doza cea mai mică din cadrul fiecărui grup, nu a prezentat un efect antihipertensiv
semnificativ.
Efectele pe termen lung ale losartanului asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale nu au fost
studiate. De asemenea, nu a fost stabilită nici eficacitatea pe termen lung a tratamentului
antihipertensiv cu losartan asupra reducerii morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la copii şi
adolescenţi.
La copiii hipertensivi (N=60) şi normotensivi (N=246) cu proteinurie, efectul losartanului asupra
proteinuriei a fost evaluat într-un studiu clinic de 12 săptămâni, controlat cu placebo şi în mod activ,
cu amlodipină. Proteinuria a fost definită ca raport de proteine urinare /creatinină la valoarea de 0,3.
Pacienţii hipertensivi (cu vârsta cuprinsă între 6 până la 18 ani) au fost distribuiţi randomizat pe
tratament cu losartan (n=30) sau amlodipină (n=30). Pacienţii normotensivi (cu vârsta cuprinsă între 1
până la 18 ani) au fost distribuiţi randomizat pe tratament cu losartan n (n=122) sau placebo (n=124).
Losartanul a fost administrat în doze de 0,7 mg până la 1,4 mg pe kg greutate corporală (până la doza
maximă de losartan de 100 mg pe zi). Amlodipina a fost administrată în doză de 0,05 mg până la 0,2
mg pe kg greutate corporală (până la doza maximă de amlodipină de 5 mg pe zi).
Per total, după 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit losartan au avut o reducere statistic
semnificativă a proteinuriei faţă de valorile bazale, de 36%, comparativ cu o creştere de 1% la grupele
tratate cu placebo sau amlodipină (p=0,001). Pacienţii hipertensivi care au primit losartan a avut o
reducere faţă de valorile bazale a proteinuriei de – 41,5% (IÎ=95% -29,9;-51,1) comparativ cu +2.4%
(IÎ=95%, -22,2;14,1) în grupul tratat cu amlodipină. Scăderea valorilor tensiunii arteriale sistolice şi
diastolice a fost mai mare în grupul pacienţilor trataţi cu losartan (-5,5/-3,8 mmHg) decât în grupul
celor trataţi cu amlodipină (-0,1/+0,8 mm Hg). La copiii normotensivi a fost observată o scădere
uşoară a tensiunii arteriale la grupul celor trataţi cu losartan (-3,7/-3,4 mm Hg) comparativ cu cei din
grupul placebă. Nu a fost observată o corelaţie între scăderea proteinuriei şi valorile tensiunii arteriale,
cu toate că este posibil ca scăderea tensiunii arteriale să fi fost parţial responsabilă pentru scăderea
proteinuriei în grupul tratat cu losartan. Efectele pe termen lung ale reducerii proteinuriei la copii nu
au fost studiate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, losartanul este bine absorbit şi este metabolizat la primul pasaj, formând un
metabolit activ, acidul carboxilic şi alţi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea sistemică a
comprimatelor de losartan este de aproximativ 33%. Media concentraţiilor plasmatice maxime ale
losartanului şi ale metabolitului său activ este atinsă la 1 oră şi, respectiv la 3-4 ore.
Distribuţie
Atât losartanul cât şi metabolitul său activ sunt legaţi ≥ 99% de proteinele plasmatice, în special de
albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 litri.
Metabolizare
Aproximativ 14% dintr-o doză de losartan administrată intravenos sau oral este transformată în
metabolitul său activ. După administrarea orală sau intravenoasă de losartan potasic marcat radioactiv
cu 14C, radioactivitatea plasmatică circulantă este atribuită în principal losartanului şi metabolitului său
activ. La aproximativ 1% dintre subiecţii studiaţi s-a observat o metabolizare minimă a losartanului în
metabolitul său activ.
În afară de metabolitul activ se formează şi metaboliţi inactivi.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 600 ml/min şi,
respectiv de 50 ml/min. Clearance-ul renal al losartanului şi al metabolitului său activ este de
aproximativ 74 ml/min şi, respectiv de 26 ml/min. Când losartanul este administrat pe cale orală,
aproximativ 4% din doză se excretă nemodificată prin urină şi aproximativ 6% din doză se excretă
prin urină sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului său activ
evoluează liniar pentru doze orale de losartan potasic de până la 200 mg.
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ scad
poliexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 2 ore şi,
respectiv, 6-9 ore. În timpul administrării unei doze de 100 mg o dată pe zi, nici losartanul şi nici
metabolitul său activ nu se acumulează semnificativ în plasmă.
La eliminarea losartanului şi a metaboliţilor săi contribuie atât excreţia biliară cât şi cea urinară. După
administrarea la om a unei doze orale/intravenoase de losartan marcat radioactiv 14C, aproximativ
35%, respectiv 43% din radioactivitate se regăseşte în urină şi 58%, respectiv 50%, în fecale.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii hipertensivi vârstnici, concentraţiile plasmatice de losartan şi metabolit activ nu variază
semnificativ, comparativ cu cele observate la pacienţii hipertensivi tineri.
La pacienţii hipertensivi de sex feminin, concentraţiile plasmatice de losartan au fost de până la două
ori mai mari decât cele ale pacienţilor hipertensivi de sex masculin, în timp ce între concentraţiile
plasmatice ale metabolitului activ nu au fost diferenţe între bărbaţi şi femei.
După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică uşoară până la moderată,
concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ au fost de 5 ori, respectiv 1,7
ori mai mari decât cele observate la voluntari tineri de sex masculin (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Concentraţiile plasmatice ale losartanului nu sunt modificate la pacienţii cu un clearance al creatininei
peste 10 ml/minut. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a losartanului
este de aproximativ 2 ori mai mare la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă comparativ cu
pacienţii cu funcţie renală normală.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu sunt modificate la pacienţii cu insuficienţă renală
sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Farmacocinetica losartanului a fost studiată la 50 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi, cu vîrsta de
>1 lună, până la <16 ani, prin administrarea o dată pe zi a dozei orale medii de losartan de aproximativ
0,54 până la 0,77 mg/kg.
Rezultatele au arătat că metabolitul activ al losartanului apare la toate grupele de vârstă. Rezultatele
demonstrează existenţa unor parametri farmacocinetici similari ai losartanului după administrare orală
la sugari şi copii mici, preşcolari, copii de vârstă şcolară şi adolescenţi. Parametri farmacocinetici ai
metabolitului activ diferă într-o măsură mai mare,în funcţie de grupa de vârstă. Diferenţele sunt
statistic semnificative la comparaţia dintre copii preşcolari şi adolescenţi. Comparativ, expunerea la
sugari şi copii mici a fost mai mare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii după
administrarea de doze repetate, genotoxicităţii si potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun risc
special pentru om. În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate, utilizarea losartanului
a determinat o scădere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a
uremiei şi creşteri ocazionale ale creatininemiei, scăderea greutăţii cordului (fără corespondenţă
histologică) şi modificări gastrointestinale (leziuni mucoase, ulcere, eroziuni, hemoragii). Similar
medicamentelor care acţionează direct asupra sistemului renină-angiotensină, s-a demonstrat că
losartanul are efecte adverse asupra dezvoltării fetuşilor, determinând decesul fetuşilor şi malformaţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lorista 12,5 mg/25 mg/50 mg/100 mg
Nucleu
Celactoză (lactoză monohidrat şi pudră de celuloză)
Amidon pregelatinizat
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
Lorista 12,5 mg/25 mg
Film
Hipromeloză
Talc
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104)
Lorista 50 mg/100 mg
Film
Hipromeloză
Talc
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Lorista 12,5 mg/25 mg/50 mg/100 mg
Cutie cu blistere din PVC-PVDC/Al.
Mărimi de ambalaj:
Lorista 12,5 mg: 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 comprimate filmate.
Lorista 25 mg: 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 comprimate filmate.
Lorista 50 mg: 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 comprimate filmate.
Lorista 100 mg: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 comprimate filmate.
Lorista 50 mg
Flacon din polietilenă (PEÎD) cu capac din polipropilenă. Desicant din polietilenă cu silicagel.
Mărimi de ambalaj:
250 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate..
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4196/2011/01-16
4197/2011/01-14
4198/2011/01-14
4199/2011/01-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2020