Prospect LISIREN 10 mg comprimate
Producator: AC HELCOR PHARMA S.R.L.
Clasa ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11802/2019/01-02 Anexa 2
11803/2019/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LISIREN 10 mg comprimate
LISIREN 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
LISIREN 10 mg
Fiecare comprimat conţine lisinopril 10 mg sub formă de lisinopril dihidrat 10,89 mg.
LISIREN 20 mg
Fiecare comprimat conţine lisinopril 20 mg sub formă de lisinopril dihidrat 21,77 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
LISIREN 10 mg
Comprimate lenticulare, neacoperite, de culoare albă sau aproape albă, marcat pe una din feţe
„LZ10”, iar pe cealaltă faţă o linie mediană, diametrul 7 mm.
LISIREN 20 mg
Comprimate lenticulare, neacoperite, de culoare albă sau aproape albă, marcat pe una din feţe „LZ
20”, iar pe cealaltă faţă o linie mediană, diametrul 9 mm.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice
Infarct miocardic acut
Tratamentul pe termen scurt (6 săptămâni) la pacienţi stabili hemodinamic, în primele 24 ore de
la un infarct miocardic acut.
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
Tratamentul bolii renale la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie în stadiu
incipient (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele conţinând lisinopril se administrează oral, în doză unică zilnică. Similar tuturor
celorlalte medicamente administrate o dată pe zi, Lisiren trebuie administrat aproximativ la
acelaşi moment al zilei. Absorbţia lisinoprilului nu este influenţată de alimente.
Stabilirea dozei se face individual, în concordanţă cu starea clinică a pacientului şi cu răspunsul
tensiunii arteriale la tratament (vezi pct. 4.4).
Hipertensiune arterială
Lisiren poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu medicamente aparţinând altor clase de
antihipertensive.
Doza iniţială
La pacienţii cu hipertensiune arterială, doza iniţială uzuală recomandată este de 10 mg lisinopril.
Administrarea dozei iniţiale la pacienţii cu un sistem renină-angiotensină-aldosteron cu activitate
crescută (în special hipertensiune renovasculară, depleţie de sodiu şi/sau volemică, decompensare
cardiacă sau hipertensiune arterială severă) poate determina o scădere marcată a tensiunii
arteriale. La aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5-5 mg lisinopril, iar iniţierea
tratamentului trebuie să se efectueze sub supraveghere medicală. În caz de insuficienţă renală este
necesară o doză iniţială mai mică (vezi Tabelul 1 de mai jos).
Având în vedere că dozele iniţiale sunt de 2,5 – 5 mg, iniţierea tratamentului în hipertensiune
arterială la pacienţii cu un sistem renină-angiotensină-aldosteron cu activitate crescută se va face
cu lisinopril 2,5-5 mg existente.
Doza de întreţinere
Doza uzuală de întreţinere eficace este de 20 mg lisinopril, administrată în doză unică zilnică. În
general, dacă efectul terapeutic dorit nu se poate obţine într-o perioadă de 2 până la 4 săptămâni,
la un anumit nivel al dozajului, doza poate fi crescută ulterior. Doza maximă utilizată în studiile
clinice controlate de lungă durată a fost de 80 mg lisinopril pe zi.
Pacienţi trataţi cu diuretice
După iniţierea tratamentului cu lisinopril poate să apară hipotensiune arterială simptomatică.
Probabilitatea ca aceasta să apară este mai mare la pacienţii trataţi în mod curent cu diuretice. Ca
urmare, se recomandă precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie sodică şi/sau
volemică. Dacă este posibil, utilizarea diureticului trebuie întreruptă cu 2-3 zile înaintea începerii
tratamentului cu lisinopril. La pacienţii hipertensivi la care utilizarea diureticului nu poate fi
întreruptă, tratamentul cu lisinopril trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg. Trebuie monitorizate funcţia
renală şi potasemia. Dozele ulterioare de lisinopril trebuie ajustate în concordanţă cu răspunsul
tensiunii arteriale la tratament. Dacă este necesar, tratamentul cu diuretice poate fi reluat (vezi
pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Ajustarea dozelor în caz de insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza se stabileşte în funcţie de clearance-ul creatininei,
conform recomandărilor din Tabelul 1 de mai jos.
Tabelul 1. Ajustarea dozelor în caz de insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza iniţială (mg/zi)
Mai puţin de 10 ml/min (incluzând pacienţii trataţi prin dializă) 2,5 mg*
10-30 ml/min 2,5-5 mg
31-80 ml/min 5-10 mg
*Doza şi/sau frecvenţa administrării trebuie ajustate în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale la tratament.
Având în vedere că dozele iniţiale sunt de 2,5 – 5 mg, iniţierea tratamentului în insuficienţă renală
se va face cu lisinopril 2,5-5 mg existente.
Dozele pot fi crescute gradat, până când tensiunea arterială este sub control, sau până la un
maxim de 40 mg zilnic.
Utilizarea la copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârste între 6-16 ani
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg o dată pe zi la pacienţii cu greutatea între 20 şi <50 kg,
şi de 5 mg o dată pe zi la pacienţii ≥ 50 kg. Doza trebuie ajustată individual până la un maximum
de 20 mg pe zi la pacienţii cu greutatea între 20 şi < 50 kg, şi de 40 mg la pacienţii ≥ 50 kg. Nu au
fost realizate studii privind administrarea dozelor peste 0,61 mg/kg (sau care depăşesc 40 mg) la
copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).
La copiii cu funcţie renală scăzută trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică sau un
interval mărit între doze.
Având în vedere că dozele iniţiale sunt de 2,5 – 5 mg, iniţierea tratamentului la copii şi
adolescenţi cu vârste între 6–16 ani se va face cu lisinopril 2,5-5 mg existente.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, lisinopril trebuie utilizat ca terapie adjuvantă
la tratamentul cu diuretice şi, acolo unde este cazul, la tratamentul cu digitalice sau beta-blocante.
Tratamentul poate fi început cu o doză iniţială de 2,5 mg lisinopril o dată pe zi, care trebuie
administrată sub supraveghere medicală pentru determinarea efectului iniţial asupra tensiunii
arteriale. Doza de lisinopril trebuie mărită:
- prin creşteri de cel mult 10 mg;
- la intervale de cel puţin 2 săptămâni;
- până la cea mai mare doză tolerată de către pacient, maximum 35 mg o dată pe zi.
Având în vedere că doza iniţială este de 2,5 mg, iniţierea tratamentului în insuficienţa cardiacă se
va face cu lisinopril 2,5 mg existente.
Ajustarea dozei trebuie să se bazeze pe răspunsul clinic individual al pacientului.
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu, pacienţi cu
depleţie sodică cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau pacienţii care au primit
tratament diuretic intensiv, aceste stări trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de începerea
tratamentului cu lisinopril. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).
Infarct miocardic acut
Pacienţilor trebuie să li se administreze, după caz, tratamentul standard recomandat, de exemplu
medicamente trombolitice, acid acetilsalicilic şi beta-blocante. Nitroglicerina administrată
intravenos sau transdermic poate fi utilizată concomitent cu lisinopril.
Doza iniţială (primele 3 zile după infarct)
Tratamentul cu lisinopril poate fi iniţiat în primele 24 ore de la instalarea simptomelor.
Tratamentul nu trebuie început dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică de 100 mm Hg.
Prima doză de lisinopril este de 5 mg, administrată oral, urmată de o altă doză de 5 mg după 24
ore, 10 mg după 48 ore şi ulterior 10 mg o dată pe zi. Pacienţilor cu tensiune arterială sistolică
mică (120 mm Hg sau mai puţin), la iniţierea tratamentului sau în primele 3 zile după infarct,
trebuie să li se administreze o doză mai mică – 2,5 mg lisinopril administrată oral (vezi pct. 4.4).
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min), doza iniţială de lisinopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi Tabelul 1).
Având în vedere că doza iniţială este de 5 mg, iniţierea tratamentului post infarct miocardic acut
se va face cu lisinopril 2,5 – 5 mg existente.
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere este de 10 mg lisinopril o dată pe zi. Dacă apare hipotensiunea arterială
(tensiune arterială sistolică mai mică sau egală cu 100 mmHg), poate fi administrată o doză de
întreţinere de 5 mg lisinopril pe zi, cu reduceri temporare până la 2,5 mg lisinopril pe zi, dacă este
necesar. Dacă apare hipotensiune arterială prelungită (tensiune arterială sistolică mai mică de 90
mm Hg, pentru mai mult de o oră), utilizarea lisinoprilului trebuie întreruptă.
Tratamentul trebuie continuat timp de 6 săptămâni, iar apoi pacientul trebuie reevaluat.
Tratamentul cu lisinopril trebuie continuat la pacienţii la care apar simptome de insuficienţă
cardiacă (vezi pct. 4.2).
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi nefropatie incipientă, doza de lisinopril este de
10 mg o dată pe zi, aceasta putând fi crescută, dacă este necesar, la 20 mg lisinopril o dată pe zi,
pentru a obţine o tensiune arterială diastolică cu valori sub 90 mmHg, în poziţie şezândă.
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min), doza iniţială de lisinopril va
trebui ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1).
vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1
Copii şi adolescenţi
Există o experienţă limitată privind eficienţa şi siguranţa la copii hipertensivi cu vârsta > 6 ani,
dar nu există nicio experienţă privind alte indicaţii (vezi pct. 5.1). Lisinoprilul nu este recomandat
copiilor pentru alte indicaţii decât hipertensiunea arterială.
Lisinoprilul nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 6 ani, sau copiilor cu insuficienţă renală
severă (RFG <30 ml/min/1,73m2) (vezi pct. 5.2).
Utilizarea la vârstnici
În studiile clinice nu s-a evidenţiat nicio modificare corelată cu vârsta a profilului de eficacitate
sau siguranţă a medicamentului. Totuşi, când vârsta înaintată este asociată cu diminuarea funcţiei
renale, trebuie utilizat setul de recomandări prezentat în Tabelul 1, pentru a stabili doza iniţială de
lisinopril. Ulterior, doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale la tratament.
Utilizarea la pacienţi cu transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea de Lisiren la pacienţii cu transplant renal recent. În
consecinţă, tratamentul cu Lisiren nu este recomandat.
Având în vedere că dozele de iniţiere sunt de 2,5 mg, iniţierea tratamentului se va face cu
lisinopril 2,5 mg existente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţi, la oricare alt inhibitor al
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1;
- Antecedente de edem angioneurotic asociat unui tratament anterior cu inhibitori ai ECA;
- Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic;
- Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6).
Administrarea concomitentă a Lisiren cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică apare rareori la pacienţii hipertensivi, fără complicaţii. La
pacienţii hipertensivi trataţi cu lisinopril, probabilitatea ca hipotensiunea arterială să apară este
mai mare dacă pacientul are depleţie volemică, de exemplu prin tratament diuretic, dietă
hiposodată, dializă, diaree sau vărsături, sau are hipertensiune arterială dependentă de renină (vezi
pct. 4.5 şi pct. 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă asociată sau nu cu insuficienţa renală.
Probabilitatea ca aceasta să apară este mai mare la pacienţii cu grade mai severe de insuficienţă
cardiacă, după cum este reflectat de utilizarea dozelor mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau
deteriorarea funcţiei renale. La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale
simptomatice, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate. O abordare
terapeutică similară trebuie aplicată şi pacienţilor cu cardiopatie sau boală cerebrovasculară
ischemică, la care o scădere marcată a tensiunii arteriale ar putea determina un infarct miocardic
sau un accident vascular cerebral.
În cazul în care apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este
necesar, se administrează perfuzii cu soluţie salină izotonică. Hipotensiunea arterială tranzitorie,
ca răspuns la tratament, nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor următoare,
care, în mod obişnuit, se pot administra fără complicaţii, după ce tensiunea arterială a crescut în
urma creşterii volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, care au tensiune arterială normală sau mică, în timpul
tratamentului cu lisinopril poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice.
Acest efect este anticipat şi nu reprezintă, de obicei, un motiv pentru întreruperea tratamentului.
Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, pot fi necesare reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipotensiune arterială în caz de infarct miocardic acut
Tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infarct miocardic acut care
prezintă riscul unei afectări ulterioare severe a hemodinamicii, după tratamentul cu un
vasodilatator. Aceştia sunt pacienţii cu tensiune arterială sistolică mai mică sau egală cu 100
mmHg sau în şoc cardiogen. În primele 3 zile după infarct, doza trebuie redusă dacă tensiunea
arterială sistolică este mai mică sau egală cu 120 mmHg. Dozele de întreţinere trebuie reduse la 5
mg sau temporar, la 2,5 mg dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică sau egală cu 100
mmHg. Dacă hipotensiunea arterială persistă (tensiunea arterială sistolică este mai mică de 90
mmHg, pentru mai mult de 1 oră), tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt.
Stenoză a valvei aortice şi mitrale/ cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză a
valvei mitrale şi obstrucţie a ejecţiei din ventriculul stâng, cum sunt stenoza aortică sau
cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min), doza iniţială de lisinopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2) şi
ulterior, în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi, monitorizarea regulată
a potasemiei şi creatininemiei face parte din practica medicală normală.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea tratamentului
cu inhibitori ai ECA poate determina o oarecare degradare, ulterioară, a funcţiei renale. În aceste
cazuri s-a raportat insuficienţă renală acută, în general, reversibilă.
În cazul unor pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau cu stenoză a arterei renale pe
rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a semnalat creşterea concentraţiei
plasmatice a ureei şi creatininei, de obicei, reversibile după întreruperea tratamentului.
Probabilitatea acestei situaţii este mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă este prezentă
şi hipertensiunea renovasculară, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi
insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere
medicală, cu doze mici şi cu o creştere gradată atentă a acestora. Deoarece tratamentul cu
diuretice poate fi un factor determinant al situaţiilor de mai sus, acesta trebuie întrerupt, iar
funcţia renală trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu lisinopril.
La unii pacienţi hipertensivi, aparent fără boli vasculare renale preexistente, s-a produs creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, în general, uşoare şi tranzitorii, în special când
lisinoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest lucru este de aşteptat să apară mai
ales la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea dozelor şi/sau
întreruperea tratamentului cu diuretic şi/sau lisinopril.
În caz de infarct miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu
disfuncţie renală confirmată, definită de o creatininemie peste 177 μmol/l şi/sau proteinurie peste
500 mg/24 ore. Dacă disfuncţia renală apare în timpul tratamentului cu lisinopril (creatininemia
depăşeşte 265 μmol/l sau se dublează comparativ cu valorile dinaintea tratamentului), medicul
trebuie să ia în considerare întreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipersensibilitate/Edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost rar
raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând
lisinopril. Acest lucru poate să apară în orice moment al tratamentului. În aceste cazuri,
tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituite tratament şi monitorizare
adecvate pentru a asigura dispariţia completă a simptomelor, înaintea externării pacientului.
Chiar şi în cazurile în care este implicat numai edemul limbii, fără probleme respiratorii, poate fi
necesară ţinerea pacienţilor sub observaţie îndelungată, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi
corticosteroizi poate fi insuficient.
Foarte rar, au fost raportate cazuri letale datorate edemului angioneurotic asociat cu edem
laringian sau edem al limbii. Pacienţii care prezintă edeme ale limbii, glotei sau laringelui pot
prezenta obstrucţii ale căilor respiratorii, mai ales cei cu antecedente de intervenţii chirurgicale la
nivelul căilor respiratorii. În astfel de cazuri trebuie instituit rapid tratamentul de urgenţă. Acestea
pot include administrarea de adrenalină şi/ sau menţinerea căilor respiratorii permeabile.
Pacientul trebuie menţinut sub supraveghere medicală strictă, până la dispariţia completă şi
susţinută a simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină apariţia edemului angioneurotic la
pacienţii de rasă neagră cu o rată mai mare comparativ cu pacienţii de altă rasă.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic, fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA,
pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceste reacţii la administrarea de inhibitori ai ECA (vezi
pct. 4.3).
Reacţii anafilactoide la pacienţii hemodializaţi
La pacienţii trataţi prin hemodializă în cadrul căreia se utilizează membrane cu flux mare (de
exemplu AN 69), trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide.
În cazul acestor pacienţi trebuie luată în considerare efectuarea dializei cu alt tip de membrane
sau tratamentul cu alte clase de medicamente antihipertensive.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu
sulfat de dextran au prezentat, rar, reacţii anafilactice care pot pune viaţa în pericol. Aceste reacţii
au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei
proceduri de afereză.
Desensibilizare
Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare
(de exemplu, cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide susţinute. La aceiaşi
pacienţi, aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai
ECA, dar au reapărut la readministrarea accidentală a acestor medicamente.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu un sindrom care debutează prin
icter colestatic şi evoluează până la necroză fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui
sindrom nu este elucidat. La pacienţii cărora li se administrează lisinopril şi dezvoltă icter sau
valorile serice ale enzimelor hepatice cresc marcat, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt şi se
va institui supraveghere medicală adecvată.
Neutropenie/Agranulocitoză
La pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi
factori de risc. Neutropenia şi agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea tratamentului cu
inhibitor al ECA. Lisinoprilul trebuie administrat cu deosebită precauţie la pacienţii cu boli
vasculare de colagen, la pacienţii trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la
pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe
renale pre-existente. La unii dintre aceşti pacienţi au apărut infecţii grave, care, în câteva cazuri,
nu au răspuns la terapia intensivă cu antibiotice. Dacă la aceşti pacienţi este administrat
lisinoprilul, se recomandă monitorizarea regulată a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie
instruiţi să raporteze orice semn al unei infecţii.
Rasă
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de producere a edemului angioneurotic la
pacienţii de rasă neagră decât la pacienţii din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii
arteriale la pacienţii de rasă neagră decât la celelalte rase, posibil datorită prevalenţei mai mari a
valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
S-a raportat tuse în cazul utilizării inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de către inhibitorul ECA
trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente
care determină hipotensiune arterială, lisinoprilul poate bloca formarea de angiotensină II,
consecutivă eliberării compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră
că este consecinţa acestui mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperpotasemie
Creşterea potasemiei a fost raportată la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv
lisinopril.
Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau
cei trataţi concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau
substituenţi ai sării de masă care conţin potasiu, sau pacienţii trataţi cu alte medicamente asociate
cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparina). Dacă tratamentul concomitent cu medicamentele
menţionate anterior este considerat adecvat, se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei
(vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
În cazul pacienţilor cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, trebuie
monitorizată strict glicemia în timpul primei luni de tratament cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu este recomandată asocierea litiului şi lisinoprilului (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei
şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este
recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată
numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei
renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
Sarcina şi alăptarea
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în
timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei
sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6.).
Utilizarea lisinopril nu este recomandată în timpul alăptării.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice
Când se adaugă un diuretic la schema terapeutică a unui pacient tratat cu lisinopril, de regulă,
efectul antihipertensiv este aditiv.
Pacienţii trataţi deja cu diuretice, în special cei la care tratamentul cu diuretic s-a instituit recent,
pot prezenta, ocazional, o scădere excesivă a tensiunii arteriale atunci când se adaugă lisinopril.
Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice induse de lisinopril poate fi mult redusă
prin întreruperea administrării diureticului înainte de iniţierea tratamentului cu lisinopril (vezi pct.
4.2 şi pct. 4.4).
Suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau înlocuitori ai sării de masă
Cu toate că, în cadrul studiilor clinice cu inhibitori ai ECA, de regulă, potasemia a rămas în
limitele valorilor normale, la unii pacienţi a apărut hiperpotasemie. Factorii de risc care contribuie
la apariţia hiperpotasemiei sunt: insuficienţa renală, diabetul zaharat şi utilizarea concomitentă de
diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau substituenţi ai sării de masă care conţin potasiu. Utilizarea
suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a substituenţilor sării de
masă care conţin potasiu, mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere
semnificativă a potasemiei.
Dacă lisinoprilul este administrat cu un diuretic care elimină potasiul, hipopotasemia indusă de
diuretic poate fi ameliorată.
Litiu
Creşterea reversibilă a concentraţiei plasmatice a litiului şi a toxicităţii acestuia au fost raportate
la administrarea concomitentă a litiului cu inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă a
diureticelor tiazidice poate creşte riscul toxicităţii litiului şi accentua toxicitatea deja crescută a
litiului indusă de către inhibitorii ECA. Administrarea lisinoprilului cu litiul nu este recomandată,
dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, concentraţiile plasmatice ale litiului trebuie
atent monitorizate (vezi pct 4.4).
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând acid acetilsalicilic ≥ 3 g pe
zi
Administrarea cronică de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorului ECA. AINS
şi inhibitorii ECA exercită un efect aditiv de creştere a potasemiei şi pot determina deteriorarea
funcţiei renale. De obicei, aceste efecte sunt reversibile. Rar, poate să apară insuficienţă renală
acută, mai ales în cazul pacienţilor cu funcţie renală compromisă, cum sunt vârstnicii sau
pacienţii deshidrataţi.
Alte medicamente antihipertensive
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensiv al
lisinoprilului. Administrarea concomitentă cu trinitratul de gliceril şi alţi nitraţi sau alte
vasodilatatoare, poate determina reducerea suplimentară a tensiunii arteriale.
Săruri de aur
După administrarea de săruri de aur injectabile (de exemplu aurotiomalat de sodiu) au fost
raportate reacţii nitritoide (simptome ale vasodilataţiei, incluzând bufeuri, greţuri, ameţeli şi
hipotensiune arterială, care poate fi foarte severă), mai frecvent la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA.
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ai ECA poate determina reducerea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Hipoglicemiante
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu
medicamente hipoglicemiante (insulină sau antidiabetice orale) poate determina creşterea
efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. S-a observat că este mult mai probabil
ca acest fenomen să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Vildagliptin
La pacienţii care iau inhibitori ai ECA şi vildagliptin s-a observat o incidenţă crescută a edemului
angioneurotic. Majoritatea evenimentelor au fost de severitate uşoară şi s-au remis fără
întreruperea tratamentului cu vidagliptin.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Lisinoprilul poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (în dozele recomandate în
bolile cardiovasculare), tromboliticele, beta-blocantele şi/sau nitraţii.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează
asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Alte interacţiuni:
Alcool etilic
Ingestia de alcool etilic în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA creşte efectul hipotensiv al
acestora.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4.). Utilizarea
IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3. şi 4.4.).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea
tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie
transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie
întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct.
5.3.). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3. şi 4.4.).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea lisinoprilului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea de Lisiren şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului
sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie să se ia în considerare că, ocazional, pot
să apară ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În timpul tratamentului cu lisinopril şi alţi inhibitori ai ECA au fost observate şi raportate
următoarele reacţii adverse cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100
şi <1>
(<1>
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului
Foarte rare: supresie medulară, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie,
agranulocitoză (vezi pct. 4.4), anemie hemolitică, limfadenopatie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: boală autoimună, edem angioneurotic
Tulburări endocrine
Rare: sindromul secreţiei neadecvate de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare: hipoglicemia
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: modificări de dispoziţie
Rare: confuzie mentală
Cu frecvenţă necunoscută: simptome depresive
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee
Mai puţin frecvente: parestezie, vertij, modificări ale gustului, tulburări de somn
Cu frecvenţă necunoscută: sincopă.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4), palpitaţii, tahicardie.
Tulburări vasculare
Frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arterială).
Mai puţin frecvente: accident cerebrovascular, probabil ca urmare a hipotensiunii arteriale
marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4), fenomen Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse
Mai puţin frecvente: rinită
Foarte rare: bronhospasm, sinuzită, alveolită alergică/ pneumonie eozonofilică.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: diaree, vărsături
Mai puţin frecvente: greaţă, dureri abdominale, indigestie
Rare: xerostomie
Foarte rare: pancreatită, edem angioneurotic intestinal
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită – fie hepatocelulară, fie colestatică, icter şi insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, hipersensibilitate/edem angioneurotic:
edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4)
Rare: urticarie, alopecie, psoriazis.
Foarte rare: transpiraţii, pemfigus, necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell), sindrom
Stevens-Johnson, eritem polimorf, pseudolimfom cutanat.
A fost raportat un complex de simptome care poate include una sau mai multe dintre următoarele:
febră, vasculită, mialgie, artralgie/artrită, testul pentru depistarea anticorpilor antinucleari (ANA)
pozitiv, viteză crescută de sedimentare a hematiilor (VSH), eozinofilie şi leucocitoză, erupţii
cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: disfuncţie renală
Rare: uremie, insuficienţă renală acută
Foarte rare: oligurie/anurie
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă
Rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: oboseală, astenie
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: valori crescute ale uremiei, creatininemiei, enzimelor hepatice,
hiperpotasemie.
Rare: creşterea bilirubinemiei, hiponatremie.
Datele provenite din studii clinice privind siguranţa sugerează că, în general, lisinoprilul este bine
tolerat de pacienţii copii şi adolescenţi hipertensivi, şi că profilul de siguranţă la această grupă de
vârstă este comparabil celui observat la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiunea arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice,
insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat pentru supradozaj este administrarea de soluţie salină izotonică în
perfuzie intravenoasă. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism,
cu membrele inferioare ridicate (poziţie de şoc). Dacă sunt disponibile, pot fi luate în considerare
tratamentul cu angiotensină II perfuzabil şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine. Dacă
ingestia este recentă, trebuie luate măsuri pentru eliminarea lisinoprilulului (de exemplu,
inducerea vărsăturii, lavaj gastric, administrare de adsorbanţi şi sulfat de sodiu). Lisinoprilul
poate fi îndepărtat din circulaţia generală prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Pentru bradicardia
rezistentă la tratament este indicată utilizarea pacemaker-ului. Semnele vitale, electrolitemia şi
creatininemia trebuie monitorizate frecvent.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticã: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC:
C09AA03.
Lisinoprilul este un inhibitor de peptidil-dipeptidază. Inhibă enzima de conversie a angiotensinei
(ECA) care catalizează conversia angiotensinei I la peptida vasoconstrictoare, angiotensina II.
Angiotensina II stimulează şi secreţia de aldosteron de către glanda corticosuprarenală. Inhibarea
ECA determină concentraţii scăzute de angiotensină II, având ca rezultat acţiune vasopresoare
redusă şi secreţie redusă de aldosteron. Scăderea acesteia din urmă poate atrage după sine o
creştere a potasemiei.
În timp ce se crede că mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială este inhibarea
principală a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinoprilul este antihipertensiv chiar şi în
cazul pacienţilor hipertensivi care au o valoare mică a reninei. Enzima de conversie a
angiotensinei este identică cu kininaza II, o enzimă care degradează bradikinina. Rămâne de
elucidat dacă valorile crescute de bradikinină, o peptidă puternic vasodilatatoare, joacă un rol în
efectul terapeutic al lisinoprilului.
Efectul lisinoprilului asupra mortalităţii şi morbidităţii prin insuficienţă cardiacă a fost studiat
prin compararea unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg, o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5
mg o dată pe zi). Într-un studiu realizat pe 3164 de pacienţi, cu o perioadă mediană de urmărire a
pacienţilor supravieţuitori de 46 de luni, lisinoprilul administrat în doze mari a produs o reducere
cu 12% a riscului criteriului final de evaluare combinat pentru mortalitatea generală şi spitalizarea
generală (p=0,002) şi o reducere cu 8% a riscului mortalităţii generale şi spitalizării din cauze
cardiovasculare (p=0,036), comparativ cu dozele mici. Au fost observate scăderi ale riscului
mortalităţii generale (8%; p=0,128) şi mortalităţii cardiovasculare (10%; p=0,073).
Într-o analiză ulterioară, numărul de spitalizări datorate insuficienţei cardiace s-a redus cu 24%
(p=0,002) la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ cu cei trataţi cu doze mici.
Beneficiile simptomatice au fost similare la pacienţii trataţi cu doze mari şi la cei trataţi cu doze
mici de lisinopril.
Rezultatele studiului au arătat că profilurile generale ale evenimentelor adverse la pacienţii trataţi
cu doze mari sau mici de lisinopril au fost similare atât ca tip, cât şi ca număr. Evenimentele
previzibile rezultate din inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arterială sau alterarea funcţiei
renale, au fost controlabile şi, rareori, au condus la întreruperea tratamentului. Tusea a fost mai
puţin frecventă la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril comparativ cu dozele mici.
În cadrul studiului GISSI-3, care a utilizat un model factorial 2×2 pentru a compara efectele
lisinoprilului şi a trinitratului de gliceril administrate în monoterapie sau în terapie asociată timp
de 6 săptămâni, faţă de control, la 19.394 pacienţi cărora li s-a administrat tratamentul în cel mult
24 ore de la un infarct miocardic acut, lisinoprilul a determinat o reducere statistic semnificativă a
riscului de mortalitate cu 11% faţă de control (2p=0,03). Reducerea riscului determinată de
trinitratul de gliceril nu a fost semnificativă, dar combinaţia de lisinopril şi trinitrat de gliceril a
determinat o reducere semnificativă a riscului de mortalitate cu 17%, faţă de grupurile de control
(2p=0,02). La sub-grupurile de pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 70 de ani) şi de femei,
predefiniţi ca pacienţi cu risc crescut de mortalitate, beneficii semnificative au fost observate în
ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat pentru mortalitate şi funcţia cardiacă.
Criteriul final de evaluare combinat pentru toţi pacienţii, precum şi pentru sub-grupurile cu risc
crescut, a arătat şi la 6 luni beneficii semnificative pentru cei trataţi cu lisinopril sau cu lisinopril
şi trinitrat de gliceril timp de 6 săptămâni, indicând un efect preventiv al lisinoprilului. După cum
este de aşteptat de la orice tratament vasodilatator, incidenţele crescute de apariţie a hipotensiunii
arteriale şi a disfuncţiei renale au fost asociate cu tratamentul cu lisinopril, dar nu au fost asociate
cu o creştere proporţională a mortalităţii.
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multicentric care a comparat lisinoprilul cu un blocant al
canalelor de calciu la 335 subiecţi cu hipertensiune arterială, diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie
incipientă caracterizată prin microalbuminurie, lisinoprilul administrat o dată pe zi, în doze de 10
mg până la 20 mg, timp de 12 luni, a redus tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mmHg
şi rata de excreţie a albuminei prin urină cu 40%. Făcând comparaţie cu pacienţii trataţi cu un
blocant al canalelor de calciu, care generează o reducere similară a tensiunii arteriale, pacienţii
trataţi cu lisinopril au prezentat o reducere semnificativ mai mare a ratei de excreţie urinare a
albuminei, dovedind că acţiunea inhibitorie a lisinoprilului asupra enzimei de conversie a
angiotensinei a redus microalbuminuria printr-un mecanism direct asupra ţesuturilor renale,
suplimentar faţă de efectul său de scădere a tensiunii arteriale.
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemic, după cum arată absenţa unui efect
semnificativ asupra valorilor hemoglobinei glicozilate (HbA ).
1c
În cadrul unui studiu clinic care a inclus 115 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârste cuprinse între 6-16 ani, pacienţii cu greutatea corporală sub 50 kg au primit
0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg lisinopril o dată pe zi, iar pacienţii cu greutatea corporală de 50 kg
sau mai mult au primit 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg lisinopril o dată pe zi. La sfârşitul a 2 săptămâni
de tratament, lisinoprilul administrat o dată pe zi a determinat reducerea dependentă de doză a
tensiunii arteriale, cu o eficienţă antihipertensivă consecventă demonstrată la doze mai mari de
1,25 mg.
Acest efect a fost confirmat într-o fază de retragere, în care tensiunea arterială diastolică a crescut
cu aproximativ 9 mmHg mai mult la pacienţii randomizaţi la placebo, comparativ cu pacienţii
care au fost randomizaţi să rămână cu dozele medii şi mari de lisinopril. Efectul antihipertensiv
dependent de doză al lisinoprilului a fost similar în câteva subgrupuri demografice: vârstă, stadiu
Tanner, sex şi rasă.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare,
efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-
D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului
zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a
unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind
proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru
alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze
beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al
receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică,
afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut
de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren,
decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele
adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost
raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului
în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lisinoprilul este un inhibitor activ al enzimei de conversie a angiotensinei, cu administrare orală,
care nu conţine grupări sulfhidril.
Absorbţia
După administrarea orală a lisinoprilului, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după
aproximativ 7 ore, deşi a existat tendinţa unei mici întârzieri în timpul necesar atingerii
concentraţiei plasmatice maxime la pacienţii cu infarct miocardic acut. Conform dozării urinare,
valoarea medie a absorbţiei lisinoprilului este de aproximativ 25% cu o variabilitate între pacienţi
de 6-60%, la intervalul dozelor studiate (5-80 mg). Biodisponibilitatea absolută este redusă cu
aproximativ 16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia lisinoprilului nu este afectată de
prezenţa alimentelor.
Distribuţia
Aparent, lisinoprilul nu se leagă de proteinele plasmatice, altele decât enzima de conversie a
angiotensinei circulantă. Studiile la şobolani au indicat că lisinoprilul traversează în mică măsură
bariera hemato-encefalică.
Eliminarea
Lisinoprilul nu este metabolizat şi este excretat complet nemodificat prin urină. În cazul
administrării de doze repetate, lisinoprilul are un timp de înjumătăţire eficient pentru acumulare
de 12,6 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min.
Scăderea concentraţiilor plasmatice prezintă o fază finală prelungită, care nu contribuie la
acumularea medicamentului. Probabil că această fază finală reprezintă legarea saturabilă de
enzima de conversie a angiotensinei şi nu este proporţională cu doza.
Insuficienţa hepatică
Deteriorarea funcţiei hepatice la pacienţii cu ciroză a determinat o scădere a absorbţiei
lisinoprilului (aproximativ 30%, după cum a fost determinat prin dozare urinară), dar o creştere a
expunerii (aproximativ 50%) comparativ cu subiecţii sănătoşi, datorită clearance-ului scăzut.
Insuficienţă renală
Deteriorarea funcţiei renale scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, dar
această scădere devine importantă din punct de vedere clinic doar când rata de filtrare
glomerulară este sub 30 ml/min. În caz de insuficienţă renală uşoară spre moderată (clearance-ul
creatininei 30-80 ml/min), ASC medie a crescut cu doar 13%, în timp ce, în cazul insuficienţei
renale severe (clearance-ul creatininei 5-30 ml/min), a fost observată o creştere a ASC medii de
4,5 ori.
Lisinoprilul poate fi eliminat prin dializă. În decursul a 4 ore de hemodializă, concentraţiile
plasmatice ale lisinoprilului scad în medie cu 60%, cu un clearance prin dializă între 40 şi 55
ml/min.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă au o expunere mai mare la lisinopril decât subiecţii sănătoşi (o
creştere a ASC în medie de 125%), dar conform dozării urinare a lisinoprilului, există o absorbţie
redusă, de aproximativ 16%, comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 pacienţi copii şi adolescenţi
hipertensivi, cu vârste cuprinse între 6 şi 16 ani, cu o RFG peste 30 ml/min/1,73 m2. După doze de
0,1 până la 0,2 mg/kg, concentraţii plasmatice maxime în platou de lisinopril au apărut după 6
ore, iar rata absorbţiei conform dozării urinare a fost de aproximativ 28%.
Aceste valori sunt similare celor obţinute anterior la adulţi.
Valorile ASC şi C la copiii şi adolescenţii din acest studiu au fost similare celor observate la
max
adulţi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice şi valori ale ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în timp mai mari (cu circa 60%) comparativ cu pacienţii mai tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu evidenţiază niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind farmacologia generală, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea.
S-a demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă, induc reacţii
adverse asupra dezvoltării fetale târzii, având ca rezultat deces fetal şi malformaţii congenitale,
care afectează în special craniului. De asemenea, au fost raportate fetotoxicitate, întârzierea
dezvoltării intrauterine şi persistenţa canalului arterial. Se crede că aceste anomalii de dezvoltare
sunt datorate, în parte, unei acţiuni directe a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină-
angiotensină fetal şi, în parte, ischemiei generate de hipotensiunea arterială maternă şi de
scăderile fluxului sanguin feto-placentar şi ale aportului de oxigen/nutrienţi la nivelul fetusului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Manitol
Polividonă K30
Amidonglicolat de sodiu
Talc
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 250C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AC HELCOR PHARMA S.R.L.
Str. Dr. Victor Babeş, Nr. 50, Baia Mare, Jud. Maramureş, România
Tel.: +40 362 401 206
Fax.: +40 362 401 207
e-mail: [email protected]
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
11802/2019/01-02
11803/2019/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2019.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2023