Lirtonen 5 mg/10 mg comprimate filmate

Prospect Lirtonen 5 mg/10 mg comprimate filmate

Producator: 

Clasa ATC: Hipolipemiante în combinație cu alte medicamente (atorvastatină și

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15213/2023/01-02 Anexa 2

15214/2023/01-02

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lirtonen 5 mg/10 mg comprimate filmate

Lirtonen 10 mg/10 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Lirtonen 5 mg/10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține 5 mg de amlodipină (sub formă de besilat de amlodipină) și 10 mg de

atorvastatină (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Lirtonen 10 mg/10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține 10 mg de amlodipină (sub formă de besilat de amlodipină) și 10 mg de

atorvastatină (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Lirtonen 5 mg/10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 6,0 mm

± 0,3 mm.

Lirtonen 10 mg/10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde biconvexe, de culoare albastră, cu diametrul de 6,0 mm ± 0,3 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Lirtonen este indicat la adulți, pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienții hipertensivi

care prezintă trei factori concomitenți de risc cardiovascular, valori ale colesterolului normale spre ușor

crescute, fără boală coronariană manifestă clinic, la care este considerată adecvată utilizarea amlodipinei

în asociere cu o doză scăzută de atorvastatină, urmând recomandările din ghidurile de tratament actuale

(vezi pct.5.1).

Lirtonen trebuie utilizat în cazurile în care răspunsul la măsurile dietetice și alte măsuri nefarmacologice

este inadecvat.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doza inițială obișnuită este 5 mg/10 mg o dată pe zi.

Dacă se constată că un pacient are nevoie de un control mai bun al tensiunii arteriale, poate fi administrată

o doză de 10 mg/10 mg o dată pe zi.

Lirtonen poate fi utilizat în monoterapie sau în combinație cu medicamente antihipertensive, însă nu

trebuie luat în combinație cu alt blocant al canalelor de calciu sau cu altă statină.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4 și pct.

5.2).

Insuficiență hepatică

Lirtonen este contraindicat la pacienții cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Copii și adolescenți

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea asocierii amlodipină/atorvastatină la copii și adolescenți. De

aceea, utilizarea Lirtonen nu este recomandată la aceste grupe de pacienți.

Pacienți vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Utilizarea în asociere cu alte medicamente

Dacă se administrează în asociere cu ciclosporina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 10 mg

(vezi pct. 4.5).

La pacienții care iau medicamente antivirale pentru hepatita C precum elbasvir/grazoprevir sau letermovir

pentru profilaxia infecției cu citomegalovirus în asociere cu atorvastatină, doza de atorvastatină nu trebuie

să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții care iau letermovir administrat în asociere cu

ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Mod de administrare

Lirtonen este pentru administrare orală.

Dozele pot fi luate în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicații

Lirtonen este contraindicat la pacienții:

• care au hipersensibilitate la dihidropiridine*, substanțele active amlodipină și atorvastatină sau la

oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1;

• care au boală hepatică activă sau creșteri persistente inexplicabile ale valorilor serice ale

transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale;

• în timpul sarcinii, în timpul alăptării și la femei de vârstă fertilă care nu utilizează metode

contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6);

• în asociere cu itraconazol, ketoconazol și telitromicină (vezi pct. 4.5);
• care au hipotensiune arterială severă;
• care sunt în șoc (include șocul cardiogenic);
• care prezintă obstrucție a tractului de ejecție al ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică de

grad înalt);

• care prezintă insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic după un infarct miocardic acut;
• în tratament cu medicamente antivirale precum glecaprevir/pibrentasvir pentru hepatita C.

* amlodipina este un blocant al canalelor de calciu dihidropiridinic

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Insuficiență cardiacă

Pacienții cu insuficiență cardiacă trebuie tratați cu prudență. Într-un studiu de lungă durată, controlat cu

placebo, care a inclus pacienți cu insuficiență cardiacă severă (clasa NYHA III și IV), incidența raportată

a cazurilor de edem pulmonar a fost mai mare în grupul pacienților tratați cu amlodipină decât în grupul

cu placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu

prudență la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, deoarece acestea pot duce la creșterea ulterioară

a riscului de evenimente cardiovasculare și a mortalității.

Insuficiență hepatică

Este necesară efectuarea testelor funcției hepatice înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea,

precum și la pacienții la care apar orice semne sau simptome care sugerează afectarea hepatică. În cazul

valorilor crescute ale transaminazelor este necesară monitorizarea până la ameliorare a valorilor

anormale.

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă creșterea de 3 ori limita superioară a valorilor

normale (LSVN) sau peste a ALT sau AST.

Timpul de înjumătățire al amlodipinei este prelungit și valorile ASC sunt mai mari la pacienții cu

insuficiență hepatică; nu au fost stabilite recomandările privind doza.

Datorită componentei atorvastatină, Lirtonen trebuie utilizat cu precauție la pacienții care utilizează alcool

în exces, la pacienții cu afectare hepatică și/sau care au boli hepatice în antecedente.

Efecte asupra musculaturii scheletice

La fel ca în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, atorvastatina poate afecta mușchii scheletici și

induce mialgie, miozită și miopatie, care rareori pot evolua către rabdomioliză, caracterizată prin

concentrații semnificativ crescute ale creatinkinazei (CK) (> 10 x LSVN), mioglobinemie și

mioglobinurie, care pot duce la insuficiență renală și, în cazuri rare, pot fi letale.

La pacienții tratați cu statine, și care sunt asimptomatici, nu este recomandat controlul regulat al

concentrațiilor CK sau al altor enzime musculare. Monitorizarea CK este recomandată înaintea începerii

oricărui tratament cu statine la pacienții cu factori predispozanți pentru rabdomioliză și la cei cu

simptome musculare, precum și în timpul tratamentului cu o statină (vezi mai jos).

S-au raportat cazuri foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în timpul sau după

tratamentul cu unele statine. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slăbiciune

musculară proximală persistentă și concentrații serice crescute ale creatinkinazei, care persistă după

întreruperea tratamentului cu statine, anticorpi anti-HMG-CoA reductază pozitivi și ameliorarea după

tratament cu imunosupresoare.

Înaintea tratamentului

Lirtonen trebuie prescris cu precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru rabdomioliză.

Concentrația CK trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului cu statine în următoarele situații:

• Insuficiență renală
• Hipotiroidism
• Boli musculare ereditare în antecedentele personale sau familiale
• Toxicitate musculară în antecedente la o statină sau un fibrat
• Boală hepatică în antecedente și/sau consum susținut de alcool.
• La pacienții vârstnici (cu vârsta > 70 de ani) trebuie să se ia în considerare necesitatea măsurării

acestor valori, în funcție de prezența factorilor predispozanți pentru rabdomioliză.

• Situații în care poate apărea o creștere a concentrațiilor plasmatice, precum interacțiunile

medicamentoase (vezi pct. 4.5) și la grupe speciale de pacienți, care includ subpopulațiile genetice

(vezi pct. 5.2).

În astfel de situații riscul tratamentului trebuie evaluat în balanță cu beneficiul potențial fiind recomandată

monitorizarea clinică.

Dacă nivelurile inițiale ale CK sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN) tratamentul nu trebuie început.

Determinarea valorii creatinkinazei

Creatinkinaza(CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezența oricărei cauze

alternative posibile a creșterii CK, deoarece acestea fac dificilă interpretarea valorilor. Dacă nivelurile

inițiale ale CK sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), acestea trebuie determinate din nou în mod

sistematic după 5‑7 zile, pentru a confirma rezultatele.

În timpul tratamentului

• Pacienții trebuie instruiți să raporteze cu promptitudine orice dureri musculare inexplicabile, crampe

musculare sau slăbiciune, în special dacă sunt asociate cu o stare generală de rău sau febră.

• Dacă astfel de simptome apar în timp ce pacientul efectuează tratamentul cu Lirtonen este necesară

determinarea concentrațiilor CK. Dacă aceste concentrații sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN)

tratamentul trebuie oprit.

• Dacă simptomele musculare sunt severe și provoacă disconfort zilnic, chiar dacă nivelurile CK sunt

crescute  5 x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

• Dacă simptomele dispar și concentrațiile CK revin la normal, reluarea tratamentului cu Lirtonen se

va face cu cea mai mică doză și sub monitorizare atentă.

• Tratamentul cu Lirtonen trebuie întrerupt dacă apare o creștere semnificativă clinică a concentrațiilor

CK (> 10 x LSVN) sau dacă există un diagnostic sau o suspiciune de rabdomioliză.

Amlodipina nu modifică parametrii de laborator.

Miastenia gravis și miastenia oculară

În cazuri rare s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară

preexistente (vezi pct. 4.8). Lirtonen trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. În cazurile în care s-

a reluat tratamentul cu aceeași statină sau cu altă statină s-a raportat reapariția simptomelor.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente

La fel ca în cazul altor medicamente din clasa statinelor riscul de rabdomioliză este crescut când Lirtonen

este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot crește concentrația plasmatică a

atorvastatinei, cum ar fi: inhibitori puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor transportoare (de exemplu:

ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol,

posaconazol, letermovir și inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,

darunavir, tipranavir/ritonavir etc). De asemenea, riscul de miopatie este crescut în timpul utilizării

concomitente a gemfibrozilului și a altor derivați ai acidului fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei

C (VHC) (de exemplu: boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicină,

niacină, ezetimib sau colchicină. Dacă este posibil, în locul acestor medicamente trebuie avute în vedere

tratamente alternative (fără interacțiuni).

În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Lirtonen este necesară,

evaluarea beneficiului și a riscului tratamentului concomitent trebuie evaluată atent și monitorizarea

clinică adecvată a pacienților este recomandată (vezi pct. 4.5).

Lirtonen nu trebuie administrat concomitent cu forme farmaceutice cu administrare sistemică ale acidului

fusidic sau în intervalul de 7 zile de la oprirea unui tratament cu acid fusidic. La pacienții la care

utilizarea acidului fusidic sistemic este considerată esențială tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe

toată durata tratamentului cu acid fusidic. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (cu deces) la pacienți la

care s-au administrat concomitent acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite

imediat sfatul medicului dacă prezintă orice simptom de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statine poate fi reluat la șapte zile de la ultima doză de acid fusidic.

În circumstanțe excepționale, când este necesară administrarea sistemică prelungită a acidului fusidic, de

exemplu pentru tratamentul unor infecții severe, necesitatea administrării concomitente a Lirtonen și a

acidului fusidic trebuie avută în vedere numai după evaluarea individuală a cazului și sub supraveghere

medicală atentă.

Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelurilor colesterolului (Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienții fără boală coronariană

(BC), care au avut recent un accident vascular cerebral (AVC) sau accident ischemic tranzitoriu (AIT), a

existat o incidență mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice în grupul pacienților tratați cu

o doză inițială de atorvastatină de 80 mg comparativ cu grupul tratat cu placebo. Riscul crescut a fost

observat în special la pacienții care au avut în antecedente un accident vascular cerebral hemoragic sau

infarct lacunar la momentul intrării în studiu. La pacienții cu accident vascular cerebral hemoragic sau

infarct lacunar în antecedente, raportul risc/beneficiu pentru doza de 80 mg de atorvastatină este incert, iar

riscul potențial de accident vascular cerebral hemoragic trebuie evaluat cu atenție înaintea începerii

tratamentului (vezi pct. 5.1).

Pneumopatie interstițială

În timpul tratamentului cu unele statine, au fost raportate în mod excepțional cazuri de pneumopatie

interstițială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezente pot include

dispnee, tuse neproductivă și afectarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere ponderală și febră).

Dacă există suspiciunea că un pacient a dezvoltat pneumopatie interstițială, tratamentul cu statine trebuie

întrerupt.

Diabet zaharat

Unele dovezi sugerează că statinele ca și clasă terapeutică cresc glicemia și în cazul unor pacienți la risc

înalt pentru apariția diabetului zaharat, acestea pot induce hiperglicemie pentru care se recomandă

îngrijire specifică diabetului zaharat. Totuși, acest risc este diminuat prin scăderea riscului vascular ca

urmare a utilizării statinelor și în consecință acesta nu trebuie să constituie un motiv de oprire a

tratamentului cu statine. Pacienții la risc (cu glicemie à jeun între 5,6 și 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2,

niveluri crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizați prin evaluarea

concomitentă atât a parametrilor clinici cât și a celor biochimici, conform recomandărilor din ghidurile

naționale de tratament.

Lirtonen conține sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) de sodiu per comprimat, ceea ce înseamnă că

practic nu conține sodiu.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacțiuni legate de medicamentul combinat

Datele provenind dintr-un studiu de interacțiune medicamentoasă efectuat cu amlodipină 10 mg și

atorvastatină 80 mg la subiecți sănătoși indică faptul că farmacocinetica amlodipinei nu s-a modificat în

cazul administrării concomitente a acestor medicamente. Nu a fost demonstrat niciun efect al amlodipinei

asupra C a atorvastatinei, însă ASC a atorvastatinei a crescut cu 18% (IÎ [109‑127%]) în prezența

max 90%

amlodipinei.

Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă cu Lirtonen și alte medicamente deși au fost

efectuate studii care au utilizat componentele individuale amlodipină și atorvastatină, după cum este

descris mai jos:

Interacțiuni legate de amlodipină

Asociere nerecomandată

Dantrolen (în perfuzie)

La animale, după administrarea orală de verapamil și administrarea intravenoasă de dantrolen, au fost

observate cazuri de fibrilație ventriculară letală și colaps cardiovascular, în asociere cu hiperpotasemie.

Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienții cu predispoziție pentru hipertermie malignă și la cei

aflați sub tratament pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea coadministrării blocantelor

canalelor de calciu, precum amlodipina. Prin extrapolare, combinația amlodipină și dantrolen trebuie

evitată (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesită precauție

Baclofen

Creșterea efectului antihipertensiv. Monitorizarea tensiunii arteriale și ajustarea dozei de medicament

antihipertensiv la nevoie.

Inhibitori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 (inhibitori de

protează, antifungice azolice, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau

diltiazem) poate determina creșterea semnificativă a expunerii la amlodipină, care determină un risc

crescut de hipotensiune arterială. Semnificația clinică a acestor variații ale farmacocineticii poate fi mai

pronunțată la pacienții vârstnici. Prin urmare, pot fi necesare monitorizarea clinică și ajustarea dozelor.

Inductori ai CYP3A4

La administrarea concomitentă a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a

amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și ajustarea dozei trebuie

avută în vedere atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă, în mod special în cazul inductorilor

puternici ai CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, sunătoare, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină,

fosfenitoină, primidonă).

Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece este posibil ca

biodisponibilitatea să crească la unii pacienți, accentuând efectul de scădere a tensiunii arteriale.

Efectele amlodipinei asupra altor medicamente

Efectul de scădere a tensiunii arteriale pentru amlodipină accentuează efectul de scădere a tensiunii

arteriale al altor medicamente cu efect antihipertensiv.

Tacrolimus

Există un risc de creștere a concentrațiilor serice pentru tacrolimus administrat concomitent cu amlodipina

dar farmacocinetica acestei interacțiuni nu este elucidată complet. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus,

administrarea amlodipinei la un pacient aflat sub tratament cu tacrolimus necesită monitorizarea

concentrațiilor serice de tacrolimus și ajustarea dozelor la nevoie.

Inhibitorii mTOR (factorului țintă al rapamicinei la mamifere)

Inhibitorii mTOR, cum ar fi sirolimus, temsirolimus și everolimus sunt substraturi ale CYP3A.

Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În administrare concomitentă cu inhibitori mTOR,

amlodipina poate crește expunerea la inhibitorii mTOR.

În studii clinice privind interacțiunile medicamentoase, amlodipina nu a modificat farmacocinetica

atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Asocieri care trebuie luate în considerare

Alfa-1 blocante utilizate în urologie (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin)

Accentuarea efectului hipotensor. Risc de hipotensiune arterială ortostatică severă.

Amifostină

Accentuarea efectului hipotensor prin cumularea reacțiilor adverse.

Antidepresive imipraminice, antipsihotice

Creșterea efectului antihipertensiv și a riscului de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Beta-blocante în insuficiența cardiacă (bisoprolol, carvedilol, metoprolol)

Risc de hipotensiune arterială și insuficiență cardiacă la pacienți cu insuficiență cardiacă latentă sau

insuficiență cardiacă necontrolată terapeutic (efectul inotrop negativ in vitro al dihidropiridinelor este

variabil cu medicamentul și posibil cumulativ cu efectul inotrop negativ ale beta-blocantelor). Prezența

unui tratament cu beta-blocante poate reduce la minimum reacția simpatică reflexă declanșată în cazul

unui efect hemodinamic în exces.

Corticosteroizi, tetracosactide

Scăderea efectului antihipertensiv (efectul corticosteroizilor de retenție a apei și sodiului).

Alte medicamente antihipertensive

Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu un alt medicament antihipertensiv (betablocant, blocant al

receptorilor de angiotensină II (BRA), diuretic, inhibitor al ECA) poate accentua efectul hipotensor al

amlodipinei. Tratamentul cu nitrați organici (de exemplu, nitroglicerină) sau alte vasodilatatoare trebuie

abordat cu prudență.

Sildenafil

O singură doză de sildenafil de 100 mg administrată la subiecți cu hipertensiune arterială esențială nu a

avut niciun efect asupra farmacocineticii amlodipinei. Când amlodipina și sildenafilul au fost utilizate în

asociere fiecare medicament și-a exercitat individual efectul său de scădere a tensiunii arteriale.

Ciclosporină

Nu s-au efectuat studii de interacțiune medicamentoasă cu ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși

sau alte grupe de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care s-au observat creșteri

variabile ale concentrației minime (în medie cu 0%‑40%) a ciclosporinei. Trebuie avută în vedere

monitorizarea concentrațiilor de ciclosporină la pacienții cu transplant renal în tratament cu amlodipină și

reducerea dozei de ciclosporină la nevoie.

De asemenea, în studiile de interacțiune medicamentoasă s-a demonstrat că cimetidina, atorvastatina,

sărurile de aluminiu/magneziu și digoxina nu au modificat farmacocinetica amlodipinei.

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) fiind substrat al

transportorilor hepatici precum polipeptidele transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și 1B3

(OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. De asemenea, atorvastatina este

identificată ca substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina P (gp-P) și proteina BCRP (proteina de

rezistență la cancerul mamar), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei

(vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai

proteinelor de transport poate determina creșterea concentrației plasmatice a atorvastatinei și un risc

crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul coadministrării atorvastatinei cu alte

medicamente care au potențialul de a induce miopatie, precum derivații acidului fibric și ezetimibul (vezi

pct. 4.3 și 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4

S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină concentrații plasmatice semnificativ

crescute ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, trebuie

evitată administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ciclosporină,

telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol,

unele antivirale utilizate pentru tratamentul HVC (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) și inhibitorii de

protează HIV (care includ ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazurile în care

coadministrarea acestor medicamente împreună cu atorvastatina nu poate fi evitată trebuie avută în vedere

inițierea terapiei cu atorvastatină în doze mai mici și administrarea unor doze maxime mai scăzute,

precum și monitorizarea clinică adecvată a pacienților (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderați ai CYP3A4: (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot

determina creșterea concentrației plasmatice a atorvastatinei (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut

de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacțiune

medicamentoasă care să evalueze efectul amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât

amiodarona cât și verapamilul sunt medicamente cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activității

CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatina poate duce la creșterea expunerii la

atorvastatină. Prin urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A4, trebuie avută

în vedere o doză maximă mai scăzută de atorvastatină precum și monitorizarea clinică adecvată a

pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după inițierea tratamentului și după ajustarea

dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu:

efavirenz, rifampicină, sunătoare, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, fosfentoină, primidonă) poate

duce la scăderi variabile ale concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei. Datorită mecanismului de

interacțiune dual al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A și inhibitor al transportorului hepatic

de anioni organici OATP1B1), se recomandă coadministrarea atorvastatinei și rifampicinei, deoarece

administrarea întârziată a atorvastatinei după rifampicină a fost asociată cu o reducere semnificativă a

concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentrațiilor

atorvastatinei la nivel hepatocitar este necunoscut, iar dacă coadministrarea nu poate fi evitată, pacienții

trebuie atent monitorizați în ce privește eficacitatea.

Inhibitorii transportorilor

Inhibitorii proteinelor de transport pot determina creșterea expunerii sistemice la atorvastatină.

Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea atorvastatinei,

și anume OATP1B1/1B3, gp-P și BCRP, ducând la creșterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi

Tabelul 1). Efectul inhibitor exercitat asupra captării de către transportorii hepatocitari asupra expunerii la

atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut. Dacă coadministrarea nu poate fi evitată se recomandă

reducerea dozei și monitorizarea clinică privind eficacitatea (vezi Tabelul 1).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienții la care se administrează letermovir concomitent cu

ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivați ai acidului fibric

Utilizarea fibraților în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, inclusiv

rabdomioliza. Riscul apariției acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a

derivaților acidului fibric cu atorvastatina. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată trebuie

utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic și se

recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacienților (vezi pct. 4.4).

Ezetimib

Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu evenimente musculare care includ rabdomioliza.

Ca urmare, riscul apariției acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a

ezetimibului cu atorvastatina. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți.

Colestipol

Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi au fost mai mici (raportul

concentrației atorvastatinei: 0,74) în cazul utilizării concomitente a colestipolului cu atorvastatină. Cu

toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă a atorvastatinei și

colestipolului, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, care include rabdomioliză, poate crește odată cu administrarea pe cale sistemică a

acidului fusidic concomitent cu statinele. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamică,

farmacocinetică sau de ambele tipuri) nu este încă cunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (care

includ evoluția spre deces) la pacienții tratați cu această combinație de medicamente.

Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic sistemic tratamentul cu atorvastatină va fi întrerupt pe toată

durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).

Colchicină

Deși nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, după coadministrarea

atorvastatinei și colchicinei au fost raportate cazuri de miopatie, fiind recomandată precauție în

prescrierea concomitentă a atorvastatinei și colchicinei.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Digoxină

La coadministrarea dozelor repetate de digoxin și atorvastatină 10 mg, concentrațiile de digoxin la starea

de echilibru au avut o ușoară creștere. Pacienții tratați cu digoxin trebuie monitorizați corespunzător.

Contraceptive orale

Coadministrarea atorvastatinei cu un contraceptiv oral a determinat creșterea concentrațiilor plasmatice

ale noretindronei și etinilestradiolului.

Warfarină

Într-un studiu clinic efectuat la pacienți care urmează un tratament cronic cu warfarină, coadministrarea

atorvastatină în doza de 80 mg pe zi cu warfarină a determinat scăderea ușoară (cu aproximativ 1,7

secunde) a timpului de protrombină în primele 4 zile de tratament, după care acesta a revenit la normal în

următoarele 15 zile de tratament cu atorvastatină.

Deși au fost raportate numai foarte rar cazuri de interacțiuni semnificative clinic cu anticoagulantele, la

pacienți care urmează tratament cu anticoagulante cumarinice timpul de protrombină trebuie determinat

anterior începerii administrării atorvastatinei și apoi destul de des la inițierea tratamentului, pentru a fi

siguri că timpul de protrombină nu se modifică semnificativ. După atingerea unui timp de protrombină

stabil monitorizarea poate fi realizată la intervale de timp recomandate în mod obișnuit la pacienți tratați

cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau tratamentul este întrerupt

trebuie repetată aceeași procedură. La pacienții care nu iau anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu

a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină.

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul administrat Atorvastatină

concomitent și regimul de Doză (mg) Raportul Recomandarea clinică#

dozaj ASC&

Este contraindicată

Glecaprevir 400 mg o dată pe coadministrarea cu

10 mg o dată pe

zi/ Pibrentasvir 120 mg o dată 8,3 medicamente care conțin

zi, timp de 7 zile

pe zi, timp de 7 zile glecaprevir sau pibrentasvir

(vezi pct. 4.3).

Tipranavir 500 mg de două ori 40 mg în ziua 1, 9,4 În cazurile în care

pe zi/ Ritonavir 200 mg de 10 mg în ziua 20 coadministrarea cu

două ori pe zi, timp de 8 zile atorvastatina este necesară,

(zilele 14‑21) nu trebuie depășită doza de

Medicamentul administrat Atorvastatină

concomitent și regimul de Doză (mg) Raportul Recomandarea clinică#

dozaj ASC&

Telaprevir 750 mg la 8 ore, 20 mg, doză 7,9 atorvastatină de 10 mg pe zi.

timp de 10 zile unică Se recomandă monitorizarea

Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, 10 mg o dată pe 8,7 clinică a acestor pacienți

doză stabilă zi, timp de 28 de

zile

Lopinavir 400 mg de două ori 20 mg o dată pe 5,9 Fără recomandări specifice.

pe zi/ Ritonavir 100 mg de zi, timp de 4 zile Combinația

două ori pe zi, timp de 14 zile amlodipină/atorvastatină

Claritromicină 500 mg de două 80 mg o dată pe 4,5 conține 10 mg de

ori pe zi, timp de 9 zile zi, timp de 8 zile atorvastatină.

Saquinavir 400 mg de două ori 40 mg o dată pe 3,9

pe zi/ Ritonavir (300 mg de zi, timp de 4 zile

două ori pe zi din zilele 5-7,

crescând doza la 400 mg de

două ori pe zi în ziua 8),

zilele 4‑18, la 30 min după

doza de atorvastatină

Darunavir 300 mg de două ori 10 mg o dată pe 3,4

pe zi/ zi, timp de 4 zile

Ritonavir 100 mg de două ori

pe zi, timp de 9 zile

Itraconazol 200 mg o dată pe 40 mg, doză 3,3

zi, timp de 4 zile unică

Fosamprenavir 700 mg de 10 mg o dată pe 2,5

două ori pe zi/ Ritonavir zi, timp de 4 zile

100 mg de două ori pe zi, timp

de 14 zile

Fosamprenavir 1400 mg de 10 mg o dată pe 2,3

două ori pe zi, timp de 14 zile zi, timp de 4 zile

Doza de atorvastatină nu

trebuie să depășească o doză

Elbasvir 50 mg o dată pe zi/

10 mg, doză zilnică de 20 mg în timpul

Grazoprevir 200 mg o dată pe 1,95

unică coadministrării cu

zi, timp de 13 zile

medicamente care conțin

elbasvir sau grazoprevir.

Letermovir 480 mg o dată pe 20 mg, doză 3,29 Doza de atorvastatină nu

zi, timp de 10 zile unică trebuie să depășească o doză

zilnică de 20 mg în timpul

coadministrării cu

medicamente care conțin

letermovir.

Nelfinavir 1250 mg de două 10 mg o dată pe 1,74 Fără recomandări specifice

ori pe zi, timp de 14 zile zi, timp de 28 de

zile

Suc de grepfrut, 240 ml o dată 40 mg, doză 1,37 Consumul de cantități mari

pe zi* unică de suc de grepfrut în același

timp cu atorvastatină nu este

recomandat.

Medicamentul administrat Atorvastatină

concomitent și regimul de Doză (mg) Raportul Recomandarea clinică#

dozaj ASC&

Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 40 mg, doză 1,51 După inițierea tratamentului

timp de 28 de zile unică și ajustarea dozelor de

diltiazem este recomandată

monitorizarea clinică

adecvată a acestor pacienți.

Eritromicină 500 mg de patru 10 mg, doză 1,33 Se recomandă monitorizarea

ori pe zi, timp de 7 zile unică clinică a acestor pacienți.

Cimetidină 300 mg de patru ori 10 mg o dată pe 1,00 Fără recomandări specifice.

pe zi, timp de 2 săptămâni zi, timp de

2 săptămâni

Colestipol 10 g de două ori pe 40 mg o dată pe 0,74** Fără recomandări specifice

zi, 24 de săptămâni zi, timp de

8 săptămâni

Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe 0,66 Fără recomandări specifice.

hidroxid de magneziu și zi, timp de

aluminiu, 30 ml de patru ori pe 15 zile

zi, timp de 17 zile

Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 10 mg, timp de 0,59 Fără recomandări specifice.

timp de 14 zile 3 zile

Rifampicină 600 mg o dată pe 40 mg, doză 1,12 Dacă coadministrarea

zi, timp de 7 zile (administrare unică rifampicină și atorvastatină

concomitentă) nu poate fi evitată este

Rifampicină 600 mg o dată pe 40 mg, doză 0,20 recomandată monitorizarea

zi, timp de 5 zile (doze unică clinică.

separate)

Gemfibrozil 600 mg de două 40 mg, doză 1,35 Se recomandă monitorizarea

ori pe zi, timp de 7 zile unică clinică a acestor pacienți.

Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 40 mg, doză 1,03 Se recomandă monitorizarea

timp de 7 zile unică clinică a acestor pacienți.

Boceprevir 800 mg de trei ori 40 mg, doză 2,3 Se recomandă administrarea

pe zi, timp de 7 zile unică unei doze inițiale mai mici și

monitorizarea clinică a

acestor pacienți. Doza de

atorvastatină nu trebuie să

depășească o doză zilnică de

20 mg în timpul administrării

concomitente cu boceprevir.

& Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină față de atorvastatină în

monoterapie).

# Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru semnificația clinică.

* Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice

ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc

de grepfrut a dus la o descreștere a ASC pentru metabolitul orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantități crescute de

suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile), au dus la creșterea de 2,5 ori a ASC pentru atorvastatină și a

ASC pentru substanța activă (atorvastatină și metaboliți).

** Raport bazat pe o singură probă, recoltată la 8‑16 ore de la administrarea dozei.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor coadministrate

Atorvastatina și Medicamentul administrat concomitent

regimul de dozaj Medicament/doză (mg) Raportul Recomandare clinică

ASC&

80 mg o dată pe Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 1,15 Pacienții tratați cu digoxină

zi, timp de timp de 20 de zile trebuie monitorizați

10 zile corespunzător.

40 mg o dată pe Contraceptiv oral o dată pe zi, 1,28 Fără recomandări specifice.

zi, timp de 22 de timp de 2 luni 1,19

zile – noretindronă 1 mg

• etinilestradiol 35 µg

80 mg o dată pe * Fenazonă, 600 mg, doză unică 1,03 Fără recomandări specifice.

zi, timp de

15 zile

10 mg, doză Tipranavir 500 mg de două ori 1,08 Fără recomandări specifice.

unică pe zi/ ritonavir 200 mg de două

ori pe zi, timp de 7 zile

10 mg o dată pe Fosamprenavir 1400 mg de două 0,73 Fără recomandări specifice.

zi, timp de 4 zile ori pe zi, timp de 14 zile

10 mg o dată pe Fosamprenavir 700 mg de două 0,99 Fără recomandări specifice.

zi, timp de 4 zile ori pe zi/ ritonavir 100 mg de

două ori pe zi, timp de 14 zile

& Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină față de atorvastatină în

monoterapie).

* Administrarea concomitentă a dozelor repetate de atorvastatină și fenazonă nu a dus la efecte detectabile sau a dus la puține

efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Lirtonen este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării.

Femei de vârstă fertilă

Femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi

pct. 4.3).

Sarcina

Nu a fost stabilită siguranța utilizării în timpul alăptării. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu

atorvastatină la femeia gravidă. Au existat rar cazuri de anomalii congenitale după expunerea intrauterină

la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de

reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce concentrațiile fetale ale mevalonatului, care

este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza fiind un proces cronic, de obicei întreruperea

medicamentelor hipolipemiante pe durata sarcinii ar trebui să influențeze nesemnificativ riscul pe termen

lung în asociere cu hipercolesterolemia primară.

Din aceste motive, Lirtonen nu trebuie utilizat la femeia însărcinată, la femeia care încearcă să rămână

gravidă sau la femeia cu diagnostic neconfirmat de sarcină. Tratamentul cu Lirtonen trebuie întrerupt pe

durata sarcinii sau până la confirmarea diagnosticului de sarcină (vezi pct. 4.3)

Dacă în timpul tratamentului se descoperă o sarcină, Lirtonen trebuie întrerupt imediat.

Alăptarea

Amlodipina este excretată în laptele uman. Procentul din doza maternă care ajunge la sugar a fost estimat

în intervalul intercuartilic 3‑7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este

cunoscut. Nu se cunoaște dacă atorvastatina și metaboliții acesteia sunt excretați în laptele matern. La

șobolani, concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și metaboliților activi sunt similare celor din lapte

(vezi pct. 5.3). Din cauza posibilității de apariție a unor reacții adverse severe, femeile aflate în tratament

cu Lirtonen nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării

(vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

În studiile efectuate la animale atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilității masculine și feminine

(vezi pct. 5.3).

La unii pacienți tratați cu blocante ale canalelor de calciu s-au raportat modificări biochimice reversibile

la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potențial al amlodipinei asupra

fertilității sunt insuficiente. Într-un studiu la șobolani s-au observat reacții adverse asupra fertilității

masculine (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu s-a efectuat niciun studiu pentru a stabili efectul asocierii amlodipină/atorvastatină

asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Componenta atorvastatină din Lirtonen are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule

și de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pe baza proprietăților farmacodinamice ale componentei amlodipină a Lirtonen,

posibilitatea să apară simptome precum amețeală, cefalee, oboseală sau greață trebuie avută în vedere

când conduceți autovehiculele sau folosiți utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

A fost evaluată siguranța asocierii amlodipină/atorvastatină în studii dublu-orb controlate cu placebo la

1092 de pacienți care urmau tratament concomitent pentru hipertensiune arterială și dislipidemie. În

studiile clinice efectuate cu combinația amlodipină/atorvastatină nu au fost observate evenimente adverse

specifice pentru această asociere. Reacțiile adverse s-au limitat la cele raportate anterior pentru

amlodipină și/sau atorvastatină (vezi tabelele de mai jos cu respectivele reacții adverse).

În studii clinice controlate întreruperea tratamentului din cauza unor reacții adverse clinice sau

modificarea unor valori de laborator a fost necesară numai pentru 5,1% dintre pacienții tratați cu ambele

componente amlodipină și atorvastatină, comparativ cu 4,0% dintre pacienții care au primit placebo.

Mai jos sunt enumerate reacțiile adverse individuale pentru amlodipină și atorvastatină, prezentate în

funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și frecvență:

Foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 și  1/10); mai puțin frecvente ( 1/1000 și  1/100); rare

( 1/10000 și  1/1000); foarte rare ( 1/10.000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată

din datele disponibile).

Clasificarea MedDRA Reacții adverse Frecvență

pe aparate, sisteme și

Amlodipină Atorvastatină

organe

Infecții și infestări Rinofaringită – Frecvente

Tulburări hematologice și Leucopenie Foarte rare –

limfatice Trombocitopenie Foarte rare Rare

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate Foarte rare Frecvente

imunitar Anafilaxie – Foarte rare

Tulburări metabolice și de Hipoglicemie – Mai puțin

nutriție frecvente

Hiperglicemie* Foarte rare Frecvente

Creștere în greutate Mai puțin frecvente Mai puțin

frecvente

Scădere în greutate Mai puțin frecvente –

Anorexie – Mai puțin

frecvente

Tulburări psihice Insomnie Mai puțin frecvente Mai puțin

frecvente

Schimbări de dispoziție (include Mai puțin frecvente –

anxietate)

Coșmaruri – Mai puțin

frecvente

Depresie Mai puțin frecvente Cu frecvență

necunoscută

Confuzie Rare –

Tulburări ale sistemului Somnolență Frecvente –

nervos Amețeală Frecvente Mai puțin

frecvente

Cefalee (în special la inițierea Frecvente Frecvente

tratamentului)

Tremor Mai puțin frecvente –

Hipoestezie, parestezie Mai puțin frecvente Mai puțin

frecvente

Sincopă Mai puțin frecvente –

Hipertonie Foarte rare –

Neuropatie periferică Foarte rare Rare

Amnezie – Mai puțin

frecvente

Disgeuzie Mai puțin frecvente Mai puțin

frecvente

Sindrom extrapiramidal Cu frecvență –

necunoscută

Miastenia gravis – Cu frecvență

necunoscută

Tulburări oculare Vedere încețoșată Mai puțin

frecvente

Clasificarea MedDRA Reacții adverse Frecvență

pe aparate, sisteme și

Amlodipină Atorvastatină

organe

Tulburări vizuale (include diplopie) Frecvente Rare

Miastenie oculară – Cu frecvență

necunoscută

Tulburări acustice și Tinitus Mai puțin frecvente Mai puțin

vestibulare frecvente

Pierderea auzului – Foarte rare

Tulburări cardiace Palpitații Frecvente –

Aritmie (include bradicardie, Mai puțin frecvente –

tahicardie ventriculară și fibrilație

atrială)

Angină pectorală Rare –

Infarct miocardic Foarte rare –

Tulburări vasculare Hiperemie facială Frecvente –

Hipotensiune arterială Mai puțin frecvente –

Vasculită Foarte rare –

Tulburări respiratorii, Durere faringo-laringiană – Frecvente

toracice și mediastinale Epistaxis – Frecvente

Dispnee Frecvente –

Rinită Mai puțin frecvente –

Tuse Mai puțin frecvente –

Pneumopatie interstițială, în special – Cu frecvență

în tratamentul de lungă durată necunoscută

Tulburări gastrointestinale Hiperplazie gingivală Foarte rare –

Greață Frecvente Frecvente

Durere în etajul abdominal superior Frecvente Mai puțin

și inferior frecvente

Vărsături Mai puțin frecvente Mai puțin

frecvente

Dispepsie Frecvente Frecvente

Modificarea tranzitului intestinal Frecvente –

(include diaree și constipație)

Xerostomie Mai puțin frecvente –

Disgeuzie Mai puțin frecvente –

Diaree, constipație, flatulență – Frecvente

Gastrită Foarte rare –

Pancreatită Foarte rare Mai puțin

frecvente

Eructații – Mai puțin

frecvente

Tulburări hepatobiliare Hepatită Foarte rare Mai puțin

frecvente

Colestază – Rare

Insuficiență hepatică – Foarte rare

Icter Foarte rare –

Afecțiuni cutanate și ale Dermatită buloasă, include eritem Foarte rare Rare

țesutului subcutanat polimorf

Clasificarea MedDRA Reacții adverse Frecvență

pe aparate, sisteme și

Amlodipină Atorvastatină

organe

Edemul Quincke Foarte rare –

Eritem polimorf Foarte rare –

Alopecie Mai puțin frecvente Mai puțin

frecvente

Erupție purpurică Mai puțin frecvente –

Modificări de culoare ale pielii Mai puțin frecvente –

Prurit Mai puțin frecvente Mai puțin

frecvente

Erupție cutanată tranzitorie Mai puțin frecvente Mai puțin

frecvente

Hiperhidroză Mai puțin frecvente –

Exantem Mai puțin frecvente –

Urticarie Mai puțin frecvente Mai puțin

frecvente

Edem angioneurotic Foarte rare Rare

Dermatită exfoliativă Foarte rare –

Fotosensibilitate Foarte rare –

Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare Rare

Necroliză epidermică toxică Cu frecvență Rare

necunoscută

Tulburări musculo- Edem articular (include edemul Frecvente Frecvente

scheletice și ale țesutului gleznelor)

conjunctiv Crampe musculare, spasme Frecvente Frecvente

musculare

Artralgie, mialgie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente Frecvente

Dorsalgie Mai puțin frecvente Frecvente

Cervicalgie – Mai puțin

frecvente

Durere la nivelul extremităților – Frecvente

Oboseală musculară intensă – Mai puțin

frecvente

Miozită (vezi pct. 4.4) – Rare

Rabdomioliză, miopatie (vezi pct. – Rare

4.4)

Ruptură musculară – Rare

Tendinopatie, în cazuri rare ruptură – Rare

de tendon

Sindrom asemănător lupusului – Foarte rare

Miopatie necrotizantă mediată imun – Cu frecvență

necunoscută

(vezi pct. 4.4)

Tulburări renale și ale Tulburări urinare, nicturie, Mai puțin frecvente –

căilor urinare polakiurie

Tulburări ale aparatului Impotență Mai puțin frecvente Mai puțin

genital și sânului frecvente

Ginecomastie Mai puțin frecvente Foarte rare

Clasificarea MedDRA Reacții adverse Frecvență

pe aparate, sisteme și

Amlodipină Atorvastatină

organe

Tulburări generale și la Edeme Foarte frecvente Mai puțin

nivelul locului de frecvente

administrare Edem periferic – Mai puțin

frecvente

Oboseală intensă Frecvente Mai puțin

frecvente

Astenie Frecvente Mai puțin

frecvente

Durere toracică Mai puțin frecvente Mai puțin

frecvente

Durere Mai puțin frecvente –

Stare generală de rău Mai puțin frecvente Mai puțin

frecvente

Febră – Mai puțin

frecvente

Investigații diagnostice Creșterea valorilor enzimelor Foarte rare Frecvente

hepatice, alanin aminotransferazei și

aspartat aminotransferazei (asociate

în principal cu colestaza)

Creșterea concentrațiilor sanguine – Frecvente

ale CK (vezi pct. 4.4)

Prezența leucocitelor în urină – Mai puțin

frecvente

* în timpul tratamentului cu unele statine s-a raportat apariția diabetului zaharat: frecvența va depinde de prezența sau absența

factorilor de risc (glicemia à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, creșterea concentrațiilor trigliceridelor, hipertensiune arterială

în antecedente).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există informații cu privire la supradozaj în asocierea amlodipină/atorvastatină la om.

Amlodipină

Pentru amlodipină experiența privind supradozajul intențional la om este limitată. Supradozajul

semnificativ poate duce la vasodilatație periferică excesivă și posibil la tahicardie reflexă. Au fost

raportate cazuri de hipotensiune arterială sistemică marcată și probabil prelungită care a evoluat spre

șocul cu efect letal.

În cazuri rare, edemul pulmonar necardiogen a fost raportat ca o consecință a supradozajului cu

amlodipină care se poate manifesta cu debut întârziat (la 24‑48 de ore de la ingestie) și necesită suport

ventilator. Măsurile precoce de resuscitare (care includ supraîncărcarea lichidiană) pentru menținerea

perfuziei și a debitului cardiac pot constitui factori precipitanți.

Orice situație care evoluează cu hipotensiune arterială indusă de supradozajul cu amlodipină necesită

monitorizarea în unitatea de terapie intensivă coronariană. Un medicament vasoconstrictor poate fi util în

refacerea tonusului vascular și a tensiunii arteriale. Deoarece amlodipina se leagă în proporție mare de

proteine, dializa nu aduce probabil niciun beneficiu.

Atorvastatină

Nu este disponibil un tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În cazul unui supradozaj se

administrează pacientului tratament simptomatic și la nevoie se vor institui măsuri de susținere. Trebuie

monitorizate testele funcției hepatice și nivelurile serice ale CK. Deoarece medicamentul se leagă în

proporție mare de proteine se consideră că hemodializa nu ar crește semnificativ clearance-ul

atorvastatinei.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hipolipemiante în combinație cu alte medicamente (atorvastatină și

amlodipină), codul ATC: C10BX03

Mecanism de acțiune

Lirtonen are un mecanism dual de acțiune; acțiunea amlodipinei de antagonist de canale de

dihidropiridinic (antagonist de canale de calciu sau blocant lent al canalelor de calciu) și acțiunea

atorvastatinei de inhibare a HMG-CoA reductazei. Componenta amlodipină a Lirtonen inhibă influxul

transmembranar de ioni de calciu la nivelul musculaturii netede vasculare și a miocardului. Componenta

atorvastatină a Lirtonen este un inhibitor selectiv și competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care

limitează conversia din 3-hidroxi-3-metiylglutaril-coenzima A la mevalonat, precursor de steroli în care

este inclus colesterolul.

Nu a fost observată nicio modificare a efectului amlodipinei asupra tensiunii arteriale sistolice în cazul

administrării asocierii amlodipină/atorvastatină comparativ cu amlodipină în monoterapie.

În mod similar nu a fost observată nicio modificare a efectului atorvastatinei asupra LDL-C în cazul

administrării asocierii amlodipină/atorvastatină comparativ cu atorvastatină în monoterapie.

Eficacitate și siguranță clinică

Studiul anglo-scandinav privind efectele cardiace ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes

Trial) este un studiu randomizat 2×2 cu design factorial pentru compararea a două regimuri

antihipertensive la un număr total de 19257 de pacienți (brațul pentru scăderea tensiunii arteriale –

ASCOT-BPLA), precum și evaluarea efectului suplimentării cu 10 mg atorvastatină comparativ cu

placebo la 10305 de pacienți (brațul cu efect hipolipemiant – ASCOT-LLA) asupra evenimentelor

coronariene fatale și non-fatale:

Efectul atorvastatinei asupra evenimentelor coronariene fatale și non-fatale a fost evaluat într-un studiu

randomizat dublu-orb controlat cu placebo (ASCOT-LLA) la 10305 de pacienți hipertensivi cu vârsta

între 40 și 79 de ani, fără infarct miocardic sau tratament pentru angină în antecedente, cu un nivel al

colesterolului total ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toți pacienții au avut cel puțin 3 dintre următorii factori de

risc cardiovascular predefiniți: sexul masculin, vârsta (55 de ani), fumat, diabet, antecedente de BC la o

rudă de gradul întâi, raportul colesterol total: HDL 6, boală vasculară periferică, hipertrofie a

ventriculului stâng, eveniment cerebrovascular în antecedente, anomalii EKG specifice,

proteinurie/albuminurie.

Pacienților li s-au administrat tratamente cu regimuri antihipertensive bazate pe amlodipină (5‑10 mg) sau

atenolol (50-100 mg). Pentru a atinge obiectivele suplimentare ale tensiunii arteriale (TA) (< 140/90 mmHg

la pacienți nediabetici, < 130/80 mmHg la pacienți diabetici), a fost permisă adăugarea de perindopril (4-

8 mg) la grupul cu amlodipină și bendroflumetiazidă de potasiu (1,25‑2,5 mg) la grupul cu atenolol.

Tratamentul de linia a treia a fost doxazosină STGI (4-8 mg) în ambele brațe. Au existat 5168 pacienți în

grupul cu atorvastatină (2584 pacienți tratați cu amlodipină și 2584 pacienți tratați cu atenolol) și 5137 în

grupul cu placebo (2554 pacienți tratați cu amlodipină și 2583 pacienți cu atenolol).

Asocierea dintre amlodipină și atorvastatină a determinat o reducere semnificativă a riscului în ceea ce

privește criteriul de evaluare primar compus BC fatală și IM non-fatal cu:

• 53% (IÎ 95%, între 31% și 68%, p < 0,0001) comparativ cu amlodipină + placebo,

• 39% (IÎ 95%, între 8% și 59%, p < 0,016) comparativ cu atenolol + atorvastatină.

Tensiunea arterială a scăzut semnificativ cu ambele regimuri de tratament și semnificativ mai mult cu

regimul pe bază de amlodipină plus atorvastatină decât cu regimul pe bază de atenolol plus atorvastatină

(respectiv -26,5/-15,6 mmHg față de -24,7/-13,6 mmHg). Valorile p privind diferențele dintre cele două

grupuri au fost de 0,0036 (pentru TAs) și < 0,0001 (pentru TAd).

Studiul cu tratament antihipertensiv și hipolipemiant în prevenția infarctului miocardic (ALLHAT)

Un studiu randomizat dublu-orb denumit Studiul cu tratament antihipertensiv și hipolipemiant în

prevenția infarctului miocardic (ALLHAT, Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent

Heart Attack Trial) a fost efectuat pentru a compara efectele amlodipinei sau lisinoprilului cu clortalidona

ca primă linie de tratament la pacienți cu hipertensiune ușoară până la moderată.

Un număr total de 33357 de pacienți hipertensivi cu vârsta de 55 de ani și peste au fost randomizați și

supravegheați în medie 4,9 ani. Pacienții au prezentat cel puțin un factor de risc suplimentar pentru BC,

care includ: infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înainte de

înrolare) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (în total 51,5%), diabet zaharat tip 2

(36,1%), HDL-C < 35 mg/dl, (11,6%), hipertrofie a ventriculului stâng diagnosticată pe

electrocardiogramă sau ecocardiografic (20,9%), fumători (21,9%).

Criteriul de evaluare primar a fost compus din BC fatală și IM non-fatal. 11,3% dintre pacienții din grupul

cu amlodipină au atins criteriul de evaluare primar față de 11,5% dintre pacienții din grupul cu

clortalidonă (RR 0,98, IÎ 95% [0,90‑1,07] p=0,65).

Dintre criteriile de evaluare secundare:

• ratele mortalității din toate cauzele au fost 17,3% în grupul cu clortalidonă și 16,8% în grupul cu

amlodipină (amlodipină comparativ cu clortalidonă RR 0,96, IÎ 95% [0,89‑1,02] p=0,20)

• incidența insuficienței cardiace (componentă a unui criteriu de evaluare primar compus

cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ

cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% față de 7,7%, RR 1,38, IÎ 95% [1,25‑1,52] p<0,001).

Studiul nu a demonstrat superioritatea niciunui medicament din perspectiva criteriului de evaluare primar;

o analiză a rezultatelor efectuată a posteriori a indicat că amlodipina reduce criteriul de evaluare primar

BC fatală și infarct miocardic non-fatal, precum și criteriul de evaluare secundar mortalitate din toate

cauzele, în aceeași măsură ca și clortalidona.

În studiul de prevenție a AVC prin scăderea agresivă a nivelurilor colesterolului (SPARCL, Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul atorvastatină 80 mg pe zi sau

placebo asupra AVC a fost evaluat la 4731 de pacienți care au avut un AVC sau atac ischemic tranzitoriu

(AIT) în ultimele 6 luni și nu au avut boală coronariană (BC) în antecedente. 60% dintre pacienți au fost

bărbați cu vârsta între 21 și 92 de ani (vârsta medie 63 de ani) și au avut un LDL-C inițial mediu de

133 mg/dl (3,4 mmol/l). Nivelul mediu al LDL-C a fost 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul tratamentului cu

atorvastatină și 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul tratamentului cu placebo. Durata mediană a urmăririi a

fost 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg a redus riscul de apariție a criteriului de evaluare primar AVC fatal sau non-fatal cu

15% (indice de risc HR 0,85; IÎ 95%, 0,72‑1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71‑0,99; p=0,03 după

ajustarea în funcție de factorii inițiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea din toate cauzele a fost de

9,1% (216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Într-o analiză post-hoc, atorvastatina 80 mg a redus incidența accidentului vascular cerebral ischemic

(218/2365, 9,2% față de 274/2366, 11,6%, p=0,01) și a crescut incidența accidentului vascular cerebral

hemoragic (55/2365, 2,3% față de 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

-Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost ridicat la pacienții care au intrat în studiu cu

accident vascular cerebral hemoragic în antecedente (7/45 pentru atorvastatină față de 2/48 pentru

placebo; indice de risc HR 4,06; IÎ 95%, 0,84‑19,57), iar riscul de accident vascular cerebral ischemic a

fost similar între grupuri (3/45 pentru atorvastatină față de 2/48 pentru placebo; indice de risc HR 1,64; IÎ

95%, 0,27‑9,82).

• Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost ridicat la pacienții care au intrat în studiu cu

infarct lacunar în antecedente (20/708 pentru atorvastatină față de 4/701 pentru placebo; indice de risc HR

4,99; IÎ 95%, 1,71‑14,61), însă riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost, de asemenea, scăzut la

acești pacienți (79/708 pentru atorvastatină față de 102/701 pentru placebo; indice de risc HR 0,76; IÎ

95%, 0,57‑1,02). Este posibil ca riscul net de accident vascular cerebral să fie crescut la pacienții cu

infarct lacunar în antecedente tratați cu atorvastatină 80 mg/zi.

Mortalitatea din toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48) în

subgrupul pacienților cu AVC hemoragic în antecedente. Mortalitatea din toate cauzele a fost de 10,9%

(77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701) în subgrupul pacienților cu infarct lacunar în

antecedente.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Date privind asocierea amlodipină/atorvastatină

După administrare pe cale orală au fost observate două concentrații plasmatice de vârf distincte. Prima,

observată la 1‑2 ore de la administrare, este atribuită atorvastatinei, iar a doua, la 6‑12 ore de la

administrarea dozei, este atribuită amlodipinei. Rata și gradul de absorbție (biodisponibilitatea) pentru

amlodipină și atorvastatină din combinația amlodipină/atorvastatină nu este diferită semnificativ față de

biodisponibilitatea amlodipinei și atorvastatinei atunci când comprimatele de amlodipină și atorvastatină

sunt administrate concomitent.

Biodisponibilitatea amlodipinei din combinația amlodipină/atorvastatină nu a fost influențată de

administrarea după mese. Deși alimentele scad viteza și gradul de absorbție pentru atorvastatina din

combinația amlodipină/atorvastatină cu aproximativ 32% și respectiv 11% evaluate pe baza C și a

max

ASC, au fost observate reduceri similare ale concentrațiilor plasmatice după mese pentru atorvastatină,

fără o reducere a efectului asupra LDL-C (vezi mai jos).

Date privind amlodipina

Absorbție

După administrarea amlodipină pe cale orală a în monoterapie în doze terapeutice, absorbția determină

apariția concentrațiilor plasmatice de vârf la 6 și 12 ore după administrarea dozei. S-a estimat că

biodisponibilitatea absolută este între 64 și 80%. Volumul de distribuție este aproximativ 21 l/kg.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influențată de alimente.

Distribuție

Studiile in vitro cu amlodipină au demonstrat că aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă

de proteinele plasmatice la pacienții hipertensivi.

Biotransformare

Amlodipina este amplu metabolizată hepatic (aproximativ 90%) la metaboliți inactivi.

Eliminare

Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătățire terminal prin eliminare de

aproximativ 30-50 de ore. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru au fost obținute după o

administrare continuă timp de 7‑8 zile. 10% din cantitatea inițială de amlodipină și 60% din metaboliții

săi se excretă prin urină.

Date privind atorvastatina

Absorbție

Atorvastatina este absorbită rapid, iar concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în 1‑2 ore. Intensitatea

absorbției crește proporțional cu doza de atorvastatină. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei

(compusul părinte) este aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activității de inhibare a HMG-

CoA reductazei este aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică scăzută este atribuită clearance-ului

presistemic din mucoasa gastrointestinală și/sau metabolizării hepatice de prim pasaj. Deși alimentele

scad viteza și gradul de absorbție a medicamentului cu aproximativ 25% și respectiv 9%, conform

evaluării pe baza C și ASC, reducerea LDL-C este similară, indiferent dacă atorvastatina este

max

administrată cu sau fără alimente. Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei sunt mai mici (aproximativ

30% pentru C și ASC) în urma administrării medicamentului seara, comparativ cu dimineața. Cu toate

max

acestea, reducerea LDL-C este aceeași, indiferent de momentul zilei la care se administrează

medicamentul.

Distribuție

Volumul mediu de distribuție pentru atorvastatină este aproximativ 381 litri. Atorvastatina se leagă în

proporție de 95% de proteinele plasmatice.

Biotransformare

Atorvastatina este metabolizată în mod extensiv în derivați orto- și parahidroxilați și diferiți produși ai

beta-oxidării. Inhibarea in vitro a HMG-CoA reductazei prin intermediul metaboliților orto- și

parahidroxilați este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie în

circulație a HMG-CoA reductazei este atribuită metaboliților activi.

Eliminare

Atorvastatina și metaboliții săi sunt eliminați în principal prin intermediul bilei, după metabolizarea

hepatică și/sau extrahepatică. Cu toate acestea, se pare că medicamentul nu este supus unei recirculări

enterohepatice semnificative. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei la om este

de aproximativ 14 ore, însă timpul de înjumătățire al activității inhibitorii pentru HMG-CoA reductază

este între 20 și 30 de ore, datorită contribuției metaboliților activi. În urma administrării pe cale orală, mai

puțin de 2% dintr-o doză de atorvastatină este recuperată în urină.

Atorvastatina este un substrat al transportorilor hepatici precum polipeptidul transportor al anionilor

organici 1B1 (OATP1B1) și 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1.

De asemenea, atorvastatina este identificată ca substrat al transportorului de eflux glicoproteina P (gp-P)

și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul

biliar al atorvastatinei.

Date privind amlodipina și atorvastatina la grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Timpul necesar pentru atingerea concentrațiilor plasmatice de vârf pentru amlodipină este similar la

pacienții vârstnici și la cei tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să fie scăzut, ducând la creșterea ASC și

a timpului de înjumătățire prin eliminare la pacienții vârstnici. Creșterea ASC și a timpului de

înjumătățire prin eliminare la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă au fost conform estimărilor

pentru categoria de vârstă a pacienților studiați.

Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei sunt mai mari (aproximativ 40% pentru C și 30% pentru

max

ASC) la pacienții vârstnici sănătoși (cu vârsta 65 de ani) față de adulții tineri. Datele clinice sugerează

un grad mai mare al reducerii LDL cu orice doză de atorvastatină la pacienții vârstnici comparativ cu

adulții mai tineri (vezi pct. 4.4).

Sex

Concentrațiile atorvastatinei la femei sunt diferite (cu aproximativ 20% mai mari pentru C și 10% mai

max

scăzute pentru ASC) față de cele observate la bărbați. Aceste diferențe nu au nicio semnificație clinică și

nu determină diferențe semnificative clinic ale efectelor hipolipemiante la bărbați și la femei.

Insuficiență renală

Farmacocinetica amlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiența renală. Amlodipina nu este

dializabilă. Prin urmare, pacienților cu insuficiență renală li se poate administra doza inițială obișnuită de

amlodipină.

În studiile cu atorvastatină, boala renală nu are nicio influență asupra concentrațiilor plasmatice sau

asupra reducerii LDL-C ale atorvastatinei; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină

la pacienții cu disfuncție renală.

Insuficiență hepatică

Pacienții cu insuficiență hepatică au un clearance scăzut al amlodipinei, cu o creștere rezultată a ASC de

aproximativ 40-60%. Răspunsul terapeutic la atorvastatină nu este afectat la pacienții cu afectare hepatică

moderată până la severă, însă expunerea la medicament este mult crescută. Concentrațiile plasmatice ale

atorvastatinei sunt crescute semnificativ (de aproximativ 16 ori în C și de 11 ori în ASC) la pacienții cu

max

hepatopatie cronică alcoolică (scorul Child-Pugh B).

Polimorfism SLOC1B1

Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, care includ atorvastatina, implică

transportorul OATP1B1. La pacienți cu polimorfism SLCO1B1 există un risc de expunere crescută la

atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul din

codificarea genei OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere la atorvastatină (ASC) de

2,4 ori mai mare decât cea a persoanelor care nu prezintă această variantă a genotipului (c.521TT). De

asemenea, la acești pacienți este posibilă afectarea de etiologie genetică a captării hepatice a

atorvastatinei. Nu se cunosc consecințele posibile asupra eficacității.

5.3 Date preclinice de siguranță

Nu au fost efectuate studii non-clinice cu combinația fixă de amlodipină și atorvastatină. Datele preclinice

pentru amlodipină nu au evidențiat niciun risc special la om pe baza studiilor convenționale de evaluare a

siguranței, toxicității după doze repetate, genotoxicității sau potențialului cancerigen. În studiile privind

toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate cu amlodipină la șobolan au fost observate prelungirea

travaliului și nașterii și mortalitate perinatală crescută.

Atorvastatina nu a fost nici genotoxică (in vitro și in vivo) și nici cancerigenă la șobolan. Într-un studiu cu

durata de 2 ani efectuat la șoareci, incidența adenomului hepatocelular la masculi și a carcinoamelor

hepatocelulare la femele au fost crescută la doza maximă utilizată pentru care expunerea sistemică a fost

de 6-11 ori mai mare decât pentru cea mai mare doză la om, pe baza ASC . Din studiile efectuate la

(0-24)

animale, există dovezi că inhibitorii de HMG-CoA reductază pot influența dezvoltarea embrionilor și

fetușilor. Dezvoltarea puilor de șobolan a fost întârziată și supraviețuirea postnatală a fost redusă în

timpul expunerii femelelor la atorvastatină la doze de peste 20 mg/kg/zi (expunerea sistemică clinică).

Concentrația atorvastatinei și a metaboliților săi activi în laptele matern al femelelor de șobolan a fost

aproximativ egală cu cea din plasmă. Atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilității la masculi sau

femele la doze de până la 175 și respectiv 225 mg/kg/zi, și nu a fost teratogenă.

Toxicitatea asupra reproducerii

Studiile privind funcția de reproducere la șobolani și șoareci au demonstrat întârzierea nașterii și

prelungirea travaliului, precum și scăderea supraviețuirii puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari

decât doza maximă recomandată la om în mg/kg.

Afectarea fertilității

Nu a existat niciun efect asupra fertilității șobolanilor tratați cu amlodipină (masculi timp de 64 de zile și

femele timp de 14 zile înainte de împerechere) la doze de până la 10 mg/kg corp/zi (de 8 ori* doza

maximă recomandată la om de 10 mg în mg/m2). Într-un alt studiu efectuat la șobolani, în care șobolanii

masculi au fost tratați cu besilat de amlodipină timp de 30 de zile la o doză comparabilă cu doza la om în

mg/kg corp, s-a constatat scăderea concentrațiilor plasmatice ale hormonului foliculino- stimulant și a

testosteronului, precum și scăderea densității spermatozoizilor și a numărului de spermatozoizi maturi și

celule Sertoli.

Carcinogeneză, mutageneză

Șobolanii și șoarecii tratați cu amlodipină administrată în hrană timp de doi ani, la concentrații calculate

pentru a asigura doze zilnice de 0,5, 1,25 și 2,5 mg/kg corp/zi, nu au prezentat nicio dovadă de

carcinogenitate. Cea mai mare doză (pentru șoareci, similară, iar pentru șobolani de două ori* doza

clinică maximă recomandată de 10 mg în mg/m2) a fost apropiată de doza maximă tolerată pentru șoareci,

dar nu și pentru șobolani. Studiile privind mutagenitatea nu au evidențiat efecte legate de medicament la

nivelul genelor sau cromozomilor.

*Pe bază greutății pacientului de 50 kg

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului:

Carbonat de calciu

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropilceluloză

Polisorbat 80

Amidon pregelatinizat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film de acoperire pentru comprimatele de 5 mg/10 mg:

Opadry II alb 85F18422 conține:

-Alcool polivinilic parțial hidrolizat

-Macrogol 4000

-Dioxid de titan (E171)

-Talc

Film de acoperire pentru comprimatele de 10 mg/10 mg:

Opadry II albastru 85F20400 conține:

-Alcool polivinilic parțial hidrolizat

-Macrogol 4000

-Dioxid de titan (E171)

-Talc

-Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioadă de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Lirtonen 5 mg/10 mg comprimate filmate:

Comprimatele sunt ambalate în blistere din OPA/Al/PVC//aluminiu.

Cutia de carton conține 30 sau 90 de comprimate filmate ambalate în blistere și un prospect.

Lirtonen 10 mg/10 mg comprimate filmate:

Comprimatele sunt ambalate în blistere din OPA/Al/PVC//aluminiu.

Cutia de carton conține 30 sau 90 de comprimate filmate ambalate în blistere și un prospect.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Alkaloid – INT d.o.o.,

Šlandrova ulica 4, 1231 Ljubljana – Črnuče,

Slovenia

Tel.: + 386 1 300 42 90

Fax: + 386 1 300 42 91

email: [email protected]

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

15213/2023/01-02

15214/2023/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Noiembrie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2023