Prospect Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă
Producator: Akciju sabiedrība Kalceks
Clasa ATC: terapia cordului; alte stimulante cardiace, codul ATC: C01CX08
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14397/2022/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat conține levosimendan 2,5 mg.
Fiecare flacon cu 5 ml soluție conține levosimendan 12,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Acest medicament conține etanol (alcool etilic) 785 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).
Soluție limpede galbenă sau portocalie, practic lipsită de particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Levosimendan Kalceks este indicat pentru tratamentul pe termen scurt al episoadelor de decompensare
acută de insuficienţă cardiacă cronică severă (DAICC), în situaţiile în care tratamentul convenţional nu
este suficient şi în cazurile în care terapia suport cu medicamente inotrope este considerat[ adecvat[
(vezi pct 5.1).
Levosimendan Kalceks este indicat la adulți.
4.2 Doze și mod de administrare
Levosimendan Kalceks se utilizează numai în spital. Tratamentul trebuie administrat într-o secţie de
terapie intensivă, în care sunt disponibile facilităţi adecvate de monitorizare şi personal cu experienţă
în utilizarea medicamentelor inotrope.
Doze
Doza şi durata tratamentului trebuie individualizate în funcţie de starea clinică a pacientului şi de
răspunsul terapeutic.
Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de încărcare de levosimendan 6-12 μg /kg, administrată în
10 minute, urmată de o perfuzie intravenoasă continuă cu doza de levosimendan 0,1 μg /kg şi minut
(vezi pct. 5.1). La pacienţii tratați concomitent cu vasodilatatoare administrate intravenos sau cu
medicamente inotrope sau cu ambele la începutul perfuziei, este recomandată doza mai mică de
încărcare de 6 μg/kg. O doză de încărcare mai mare va produce un răspuns hemodinamic mai puternic,
dar poate fi asociată cu o creştere temporară a incidenţei reacţiilor adverse.
Răspunsul pacientului trebuie evaluat în cursul administrării dozei de încărcare sau în decurs de 30
până la 60 minute de ajustare a dozei și după cum este indicat din punct de vedere clinic. Dacă se
consideră că răspunsul este excesiv (hipotensiune arterială, tahicardie), viteza de perfuzare poate fi
scăzută la 0,05 μg/kg şi minut sau perfuzia poate fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Dacă doza iniţială este
tolerată şi este necesar un efect hemodinamic suplimentar viteza de perfuzare poate fi crescută la 0,2
μg/kg şi minut.
Durata recomandată a perfuziei la pacienţii cu acutizare severă a insuficienţei cardiace cronice este de
24 ore. Nu s-au observat semne de dezvoltare a toleranţei sau fenomene de rebound la întreruperea
administrării perfuziei cu levosimendan. Efectele hemodinamice persistă timp de cel puţin 24 ore şi
pot fi observate timp de până la 9 zile după întreruperea unei perfuzii cu durata de 24 ore (vezi pct.
4.4).
Experienţa privind administrarea repetată de levosimendan este limitată. Experienţa privind
administrarea concomitentă a medicamentelor vasodilatatoare, inclusiv medicamente inotrope (cu
excepţia digoxinei) este limitată. În programul REVIVE, o doză de încărcare mai mică (6 μg
levosimendan/kg) a fost administrată concomitent cu medicamente vasodilatatoare cunoscute (vezi
pct. 4.4, 4.5 şi 5.1).
Monitorizarea tratamentului
Conform practicilor terapeutice actuale, în timpul tratamentului trebuie monitorizate continuu ECG,
tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă şi diureza. După întreruperea administrării se recomandă
monitorizarea acestor parametrii timp de cel puţin 3 zile sau până când pacientul este stabil din punct
de vedere clinic (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoare până la
moderate, monitorizarea este recomandată timp de cel puţin 5 zile.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Insuficienţa renală
Levosimendan Kalceks trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată. Levosimendan Kalceks nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance–ul creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Levosimendan Kalceks trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată, cu toate că nu este necesară ajustarea dozei la aceşti pacienţi. Levosimendan Kalceks nu
trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Copii și adolescenți
Levosimendan Kalceks nu trebuie administrat copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani (vezi pct.
4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Pentru administrare intravenoasă.
Levosimendan Kalceks trebuie diluat înainte de administrare (vezi pct. 6.6).
Perfuzia este numai pentru uz intravenos și poate fi administrată pe cale periferică sau centrală.
Următorul tabel (Tabelul 1) prezintă viteze detaliate de perfuzare, atât pentru doza de încărcare, cât și
pentru cea de întreținere în cazul administrării unei soluții perfuzabile Levosimendan Kalceks 0,05
mg/ml .
Tabelul 1 Viteze de perfuzare în cazul administrării unei soluții perfuzabile Levosimendan
Kalceks 0,05 mg/ml
Greutatea Doza de încărcare este Viteza de perfuzare continuă (ml/oră)
pacientului administrată sub formă de
(kg) perfuzie timp de 10 minute, cu
viteza de perfuzare (ml/oră) de
mai jos
Doza de Doza de 0,05 0,1 0,2
încărcare încărcare micrograme micrograme micrograme
6 micrograme/ 12 micrograme/ /kg/minut /kg/minut /kg/minut
kg kg
40 29 58 2 5 10
50 36 72 3 6 12
60 43 86 4 7 14
70 50 101 4 8 17
80 58 115 5 10 19
90 65 130 5 11 22
100 72 144 6 12 24
110 79 158 7 13 26
120 86 173 7 14 29
Următorul tabel (Tabelul 2) prezintă viteze detaliate de perfuzare, atât pentru dozele de perfuzie de
încărcare, cât și pentru cele de întreținere în cazul administrării unei soluțiii perfuzabile Levosimendan
Kalceks 0,025 mg/ml.
Tabelul 2 Viteze de perfuzare în cazul administrării unei soluții perfuzabile Levosimendan
Kalceks 0,025 mg/ml
Greutatea Doza de încărcare este Viteza de perfuzare continuă (ml/oră)
pacientului administrată sub formă de
(kg) perfuzie timp de 10 minute, cu
viteza de perfuzare (ml/oră) mai
jos
Doza de Doza de 0,05 0,1 0,2
încărcare încărcare micrograme/ micrograme/ micrograme/
6 micrograme/ 12 micrograme/ kg/minut kg/minut kg/minut
kg kg
40 58 115 5 10 19
50 72 144 6 12 24
60 86 173 7 14 29
70 101 202 8 17 34
80 115 230 10 19 38
90 130 259 11 22 43
100 144 288 12 24 48
110 158 317 13 26 53
120 173 346 14 29 58
4.3 Contraindicații
− Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
− Hipotensiune arterială severă şi tahicardie (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
− Obstrucții mecanice semnificative care afectează umplerea sau fluxul ventricular sau ambele.
− Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
− Insuficienţă hepatică severă.
− Antecedente de aritmie de tipul Torsada Vârfurilor.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Efectul hemodinamic iniţial al levosimendanului poate fi o scădere a tensiunii arteriale sistolice şi
diastolice, de aceea levosimendanul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu tensiune arterială
sistolică şi diastolică mică iniţial sau la acei pacienţi cu risc de episoade hipotensive. La aceşti pacienţi
se recomandă scheme terapeutice mai conservatoare. Medicii trebuie să stabilească doza şi durata
tratamentului în funcţie de afecțiune şi de răspunsul pacientului (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.1).
Hipovolemia severă trebuie corectată anterior perfuziei cu levosimendan. Dacă se observă modificări
importante ale tensiunii arteriale sau frecvenţei cardiace, viteza de perfuzare trebuie redusă sau se
întrerupe administrarea.
Durata exactă a tuturor efectelor hemodinamice nu a fost determinată, cu toate acestea, efectele
hemodinamice durează în general 7-10 zile. Acest lucru este determinat parțial de prezența
metaboliților activi, care ating concentrațiile plasmatice maxime la aproximativ 48 de ore după oprirea
perfuziei. Se recomandă monitorizarea neinvazivă, timp de cel puțin 4-5 zile după terminarea
perfuziei. Se recomandă continuarea monitorizării până când scăderea tensiunii arteriale a atins
maximul și tensiunea arterială începe să crească din nou și poate fi nevoie să fie mai lungă de 5 zile
dacă există semne de scădere continuă a tensiunii arteriale, dar poate fi mai scurtă de 5 zile dacă
pacientul este clinic stabil. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sau insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată poate fi necesară o perioadă prelungită de monitorizare.
Levosimendan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Sunt disponibile date limitate privind excreţia metaboliţilor activi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţa renală poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale metaboliţilor, creştere care are
ca rezultat un efect hemodinamicmai pronunţat şi de durată mai lungă (vezi pct. 5.2).
Levosimendan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Eliminarea metaboliţilor activi a fost investigată la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Afectarea funcţiei hepatice poate duce la o expunere prelungită la metaboliţi, care poate avea ca
rezultat un efect mai pronunţat şi de durată mai lungă (vezi pct. 5.2).
Administrarea levosimendan poate determina o scădere a poatasemiei. Astfel, concentraţiile
plasmatice scăzute de potasiu trebuie corectate înainte de administrarea levosimendan şi potasemia
trebuie monitorizată în timpul tratamentului. Similar altor medicamente indicate în insuficienţa
cardiacă, administrarea levosimendan poate fi însoţită de scăderea valorilor hemoglobinei şi
hematocritului şi este necesară prudenţă la pacienţii cu cardiopatie ischemică şi anemie concomitentă.
Se recomandă prudenţă în utilizarea levosimendan la pacienţii cu tahicardie, fibrilaţie atrială cu alură
ventriculară rapidă sau aritmii care pot pune viața în pericol.
Experienţa cu privire la administrarea repetată a levosimendanului este limitată.
Experienţa cu privire la administrarea concomitentă cu medicamente vasodilatatoare, inclusiv
medicamente inotrope (cu excepţia digoxinei) este limitată. Trebuie evaluat raportul beneficiu/ risc
pentru fiecare pacient.
Levosimendan trebuie utilizat cu prudenţă şi în condiţii de monitorizare atentă a ECG la pacienţii cu
ischemie coronariană în evoluţie, interval QTc prelungit indiferent de etiologie sau în cazul
administrării concomitente cu medicamente care prelungesc intervalul QTc (vezi pct. 4.9).
Utilizarea levosimendanului în şocul cardiagen nu a fost studiată. Nu există informaţii disponibile în
acest moment cu privire la administrarea levosimendanului în următoarele afecţiuni: cardiomiopatie
restrictivă, cardiomiopatie hipertrofică, insuficienţă mitrală severă, ruptură de miocard, tamponadă
cardiacă, infarct de ventricul drept.
Levosimendan nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece există experienţă limitată privind
utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 5.2).
Este disponibilă o experienţă limitată cu privire la administrarea levosimendan la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă care sunt în aşteptarea unui transplant cardiac.
Excipienți
O doză de 20,86 mg (8,3 ml) din acest medicament administrată la un adult cu o greutate de 70 kg va
determina o expunere la etanol de 93 mg/kg, care poate cauza o alcoolemie crescută, cu valoarea de
aproximativ 15,5 mg/100 ml.
Deoarece acest medicament este administrat de regulă lent, într-o perioadă de 24 ore, efectele
determinate de alcool pot fi mai scăzute.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Conform practicilor medicale actuale, levosimendan trebuie administrat cu precauţie atunci când se
administrează concomitent cu medicamente vasoactive cu administrare intravenoasă, din cauza
riscului potenţial crescut de apariţie a hipotensiunii (vezi pct. 4.4).
La voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de isosorbid mononitrat şi levosimendan a avut ca
rezultat o potenţare semnificativă a răspunsului hipotensiv ortostatic.
În cadrul unei analize populaţionale, nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice la pacienţii
trataţi concomitent cu digoxină şi levosimendan. Levosimendan se poate administra concomitent la
pacienţii trataţi cu blocante beta-adrenergice, fără pierderea eficacităţii.
Levosimendan s-a dovedit a fi un inhibitor al CYP2C8 in vitro și, prin urmare, nu poate fi exclus
faptul că levosimendan poate crește expunerea la medicamentele administrate concomitent care sunt
metabolizate în principal de CYP2C8. Prin urmare, trebuie evitată, pe cât posibil, administrarea
concomitentă de levosimendan cu substraturi sensibile ale CYP2C8, cum sunt loperamida,
pioglitazona, repaglinida și enzalutamida.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind utilizarea levosimendanului la gravide. Studiile efectuate la animale
au evidenţiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea, levosimendanul nu
trebuie utilizat la femeile gravide, cu excepţia cazului în care beneficiul terapeutic matern depăşeşte
riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Informațiile provenite din utilizarea după punerea pe piață la femeile care alăptează indică faptul că
metaboliții activi ai levosimendanului OR-1896 și OR-1855 trec în laptele matern și au fost detectați
în lapte cel puțin 14 zile după începerea administrarii levosimendanului prin perfuzie cu durata de 24
de ore. Femeile cărora le este administrat levosimendan nu trebuie să alăpteze, pentru a evita posibilele
efecte cardiovasculare la sugar.
Fertilitate
Studiile efectuate la animale au arătat efecte toxice asupra funcției de reproducere
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu sunt relevante.
4.8 Reacții adverse
În cadrul studiilor placebo-controlate pentru indicația DAICC (programul REVIVE), 53% dintre
pacienţi au avut reacţii adverse, cele mai frecvente reacţii adverse observate fiind: tahicardie
ventriculară, hipotensiune arterială şi cefalee.
Într-un studiu controlat cu dobutamină pentru indicația DAICC (SURVIVE), 18% din pacienţi au avut
reacţii adverse, cele mai frecvente reacţii adverse observate fiind: tahicardie ventriculară, fibrilație
atrială, hipotensiune arterială, extrasistole ventriculare, tahicardie şi cefalee.
În tabelul de mai jos (Tabelul 3) sunt descrise reacţiile adverse observate la peste 1% din pacienţi în
timpul studiilor clinice REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 şi 3001024.
Dacă incidenţa a oricărei reacţii adverse în timpul unui anumit studiu a fost mai mare decât ceea
observată pe parcursul celorlalte studii, în tabel este raportată incidenţa mai mare.
Evenimentele adverse considerate cel puţin posibil legate de administrarea levosimendanului sunt
prezentate şi clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10).
Tabelul 3 Rezumatul reacțiilor adverse
Studiul clinic SURVIVE, Programul REVIVE și Studiile clinice
LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 combinate
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Reacţia adversă
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hipokaliemie
Tulburări psihice Frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Vertij
Tulburări cardiace Foarte frecvente Tahicardie ventriculară
Frecvente Fibrilaţie atrială
Tahicardie
Extrasistole ventriculare
Insuficienţă cardiacă
Ischemie miocardică
Extrasistole
Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greaţă
Constipaţie
Diaree
Vărsături
Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere a valorii hemoglobinei
Reacţii adverse în perioada de după punerea pe piață:
În perioada de după punerea pe piață, fibrilaţia ventriculară a fost foarte rar raportată la pacienţii
cărora li s-a administrat levosimendan.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu levosimendan poate determina hipotensiune arterială şi tahicardie. În studiile clinice
efectuate cu levosimendan, hipotensiunea arterială a fost tratată cu succes cu vasoconstrictoare (de
exemplu, dopamină la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă şi adrenalină la pacienţii supuşi
recent unei intervenţii chirurgicale). Scăderile semnificative ale presiunii de umplere ventriculară pot
limita răspunsul la levosimendan şi pot fi tratate prin administrarea parenterală de lichide. Dozele mari
(≥ 0,4 μg/kg şi minut) şi perfuziile mai lungi de 24 ore pot creşte frecvenţa cardiacă şi sunt, uneori,
asociate cu prelungirea intervalului QTc. În eventualitatea unui supradozaj cu levosimendan sunt
necesare monitorizarea ECG continuă, determinări repetate ale electroliţilor serici şi monitorizarea
hemodinamică invazivă. Supradozajul cu levosimendan determină creşterea concentraţiilor plasmatice
ale metabolitului activ, ceea ce poate provoca un efect mai pronunţat şi de durată mai lungă asupra
frecvenţei cardiace, necesitând o prelungire corespunzătoare a perioadei de monitorizare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapia cordului; alte stimulante cardiace, codul ATC: C01CX08
Efecte farmacodinamice
Levosimendanul creşte sensibilitatea la calciu a proteinelor contractile prin legarea de troponina C,
într-o manieră calciu – dependentă. Levosimendanul creşte forţa de contracţie, dar nu afectează
relaxarea ventriculară. În plus, levosimendanul deschide canalele de potasiu dependente de ATP la
nivelul musculaturii netede vasculare, inducând astfel vasodilataţie arterială sistemică (vase de
rezistenţă) şi coronariană, precum şi vasodilatație a sistemului venos (vase de capacitanţă). In vitro,
levosimendanul este un inhibitor selectiv al fosfodiesterazei III. Relevanţa acestui fapt la concentraţiile
plasmatice terapeutice nu este clară. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, acţiunile inotrop-pozitivă şi
vasodilatatoare ale levosimendanului determină creşterea forţei contractile şi reducerea atât a pre- cât
şi a post-sarcinii, fără a influenţa defavorabil funcţia diastolică. La pacienţii la care s-a efectuat PTCA
(angioplastie coronariană transluminală percutanată) sau tromboliză, levosimendanul activează
miocardul siderat.
Studiile privind hemodinamica efectuate la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu insuficienţă cardiacă
stabilă sau instabilă au arătat un efect dependent de doză al levosimendanului administrat intravenos,
la doze de încărcare (între 3 μg/kg până la 24 μg/kg) şi ca perfuzie continuă (0,05 la 0,2 μg/kg şi
minut). Comparativ cu placebo, levosimendanul a crescut debitul cardiac, volumul sistolic, fracţia de
ejecţie şi frecvenţa cardiacă şi a redus tensiunea arterială sistolică, tensiunea arterială diastolică,
presiunea la nivelul vaselor capilare pulmonare, presiunea din atriul drept şi rezistenţa vasculară
periferică.
Administrarea levosimendanului creşte fluxul sanguin coronarian la pacienţii în stadiul de recuperare
după o intervenţie chirurgicală coronariană şi îmbunătăţeşte perfuzia miocardică la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă. Aceste efecte favorabile sunt realizate fără o creştere semnificativă a consumului
miocardic de oxigen. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, administrarea levosimendanului
scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale endotelinei-1. La vitezele de perfuzare recomandate,
concentraţiile plasmatice de catecolamine nu cresc.
Studii clinice în insuficiența cardiacă acută
Levosimendan a fost evaluat în studii clinice în care au fost înrolaţi peste 2800 pacienţi cu insuficienţă
cardiacă. Eficacitatea şi siguranţa administrării levosimendan în tratamentul DAICC au fost evaluate
în următoarele studii clinice randomizate, dublu-orb, multinaționale:
Programul REVIVE
REVIVE I
Într-un studiu pivot, dublu orb, placebo controlat, în care au fost înrolaţi 100 pacienţi cu DAICC tratați
cu levosimendan în perfuzie timp de 24 ore, a fost observat un răspuns benefic, așa cum a fost evaluat
în funcţie de criteriul principal de evaluare compus, comparativ cu administrarea de placebo şi terapia
standard.
REVIVE II
Un studiu pivot, dublu orb, placebo controlat, în care au fost înrolaţi 600 pacienţi cărora li s-a
administrat în decurs de 10 minute doza de încărcare de 6-12 μg/kg, urmată de titrarea dozei de
levosimendan de la 0,05 la 0,2 μg/kg şi minut, conform unui protocol, timp de 24 ore, care a
demonstrat o îmbunătăţire a stadiului clinic la pacienţii cu ICCA, care prezentau încă dispnee după
administrarea tratamentului cu un diuretic administrat intravenos.
Programul clinic REVIVE a fost conceput pentru a compara eficacitatea levosimendanului împreună
cu terapia standard de îngrijire cu cea a placebo împreună cu terapia standard de îngrijire în
tratamentul DAICC.
Criteriile de includere au fost pacienţi cu DAICC spitalizaţi, cu fracţie de ejecţie ventriculară stângă
mai mică sau egală cu 35% în timpul a 12 luni anterior şi dispnee în repaus. Au fost permise toate
tratamentele iniţiale, cu excepţia tratamentului intravenos cu milrinonă. Criteriile de excludere au
inclus obstrucţia severă a căii de ejecţie ventriculară, şocul cardiogen, tensiunea arterială sistolică ≤ 90
mmHg sau o frecvenţă cardiacă ≥ 120 bătăi pe minut (persistent, pentru cel puţin cinci minute), sau
necesitatea ventilaţiei mecanice.
Rezultatele cu privire la criteriul principal de evaluare au demonstrat un procent mai mare de pacienţi
caracterizaţi ca fiind cu o stare mai bună, față de un procent mai mic de pacienţi caracterizaţi ca având
o stare mai proastă (valoarea p = 0,015), așa cum a fost evaluat în funcţie de criteriul principal de
evaluare compus, reflectând beneficiile susţinute din punct de vedere al statusului clinic, la trei
intervale: şase ore, 24 ore şi cinci zile. Peptidele natriuretice de tip B au fost reduse semnificativ,
comparativ cu placebo împreună cu terapia standard de îngrijire la 24 ore şi timp de cinci zile (valoare
p = 0,001).
La momentul de evaluare de la 90 zile, grupul de tratament cu levosimendan a avut o creştere uşoară,
chiar dacă nesemnificativă statistic, a ratei mortalităţii, comparativ cu grupul de control (15% faţă de
12%). Analiza retrospectivă a identificat o creştere a riscului de mortalitate la pacienţii cu tensiune
arterială sistolică < 100 mmHg sau tensiune arterială diastolică < 60 mmHg la momentul iniţial.
SURVIVE
Un studiu dublu orb, cu grupuri paralel, multicentric, în care s-a administrat levosimendan, comparativ
cu dobutamina, a evaluat mortalitatea din ziua 180 la 1327 pacienţi cu DAICC care au necesitat
tratament adiţional după un răspuns necorespunzător la diureticele administrate intravenos sau la
terapia cu vasodilatatoare. Populaţia de pacienţi a fost în general asemănătoare cu cea din studiul
REVIVE II. Totuşi, au fost incluşi şi pacienţii fără insuficienţă cardiacă în antecedente (de exemplu
infarct miocardic acut), precum şi pacienţii care necesitau ventilaţie mecanică. Aproximativ 90%
dintre pacienţi au intrat în studiu din cauza dispneei de repaus.
Rezultatele studiului SURVIVE nu au demonstrat diferenţe semnificative statistic între levosimendan
şi dobutamină privind mortalitatea în ziua 180 {Hazard Ratio=0,91 (IÎ 95% [0,74, 1,13], valoare p
0,401)}. Totuşi, este un avantaj numeric pentru levosimendan privind mortalitatea la momentul de
evaluare de la Ziua 5 (4% levosimenadan, faţă de 6% dobutamină). Acest avantaj a persistat pe
perioada a 31 zile (12% levosimendan, faţă de 14% dobutamină) şi a fost mai proeminent la acei
pacienţi tratați cu beta blocante la momentul inițial. În ambele grupuri de tratament, pacienţii cu
tensiune arterială mică la momentul iniţial au avut o rată a mortalităţii mai mare decât cei cu tensiune
arterială mai mare la momentul iniţial.
LIDO
S-a arătat că levosimendanul determină creşteri ale debitului cardiac, dependente de doză şi ale
volumului ejectat, precum şi scăderea dependentă de doză a presiunii capilare pulmonare, tensiunii
arteriale medii şi rezistenţei periferice totale.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, 203 pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă cu debit cardiac
scăzut (fracţie de ejecţie ≤ 0,35, indice cardiac < 2,5 l/min/m2, presiune capilară pulmonară (PCP)
> 15 mmHg) şi care necesitau suport inotrop-pozitiv, au fost trataţi cu levosimendan (doză de
încărcare 24 μg/kg, timp de 10 minute, urmată de perfuzie continuă cu doza de 0,1-0,2 μg/kg şi minut)
sau cu dobutamină (5-10 μg/kg şi minut), timp de 24 ore. Insuficienţa cardiacă a fost de etiologie
ischemică la 47% din pacienţi, 45% prezentau cardiomiopatie dilatativă idiopatică. 76% dintre pacienţi
prezentau dispnee de repaus. Criteriile majore de excludere au fost tensiunea arterială sistolică sub 90
mmHg şi frecvenţa cardiacă de peste 120 bătăi/min. Criteriul principal de evaluare a fost o creştere a
debitului cardiac cu ≥ 30% şi o scădere simultană a PCP cu ≥ 25%, la 24 ore. Acest criteriu a fost atins
la 28% din pacienţii trataţi cu levosimendan, comparativ cu 15% dintre cei tratați cu dobutamină (p =
0,025). 68% din pacienţii simptomatici au manifestat o îmbunătăţire a scorurilor dispneei după
tratamentul cu levosimendan, comparativ cu 59% după tratamentul cu dobutamină. Îmbunătăţirea
scorurilor privind fatigabilitatea a fost de 63% în grupul de tratament cu levosimendan şi de 47% în
grupul de tratament cu dobutamină. Mortalitatea, indiferent de cauză, în cea de-a 31-a zi, a fost de
7,8% la pacienţii trataţi cu levosimendan şi de 17% la cei trataţi cu dobutamină.
RUSSLAN
Într-un studiu suplimentar, multicentric, dublu-orb, realizat, în primul rând, pentru evaluarea
siguranţei, 504 pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată după un infarct miocardic acut, care au
fost consideraţi ca necesitând suport inotrop-pozitiv, au fost trataţi cu levosimendan sau li s-a
administrat placebo, timp de 6 ore. Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce privește apariţia
hipotensiunii arteriale şi a ischemiei între cele două grupuri de tratament.
Într-o analiză retrospectivă a studiilor LIDO şi RUSSLAN, nu s-a observat nicio reacţie adversă
asupra supravieţuirii timp de până la 6 luni.
Studii clinice în chirurgia cardiacă
Două dintre cele mai mari studii controlate cu placebo sunt prezentate mai jos.
LEVO CTS
Într-un studiu dublu orb, controlat cu placebo, la 882 de pacienți supuși unei intervenții chirurgicale
cardiace, administrarea de levosimendan (0,2 μg/kg/min timp de 60 min, urmată de 0,1 μg/kg/min
timp de 23 de ore) a început la inducerea anesteziei la pacienții cu fracție de ejecție a ventriculului
stâng preoperator mai mică sau egală cu 35%. Studiul nu a atins criteriile de evaluare compuse.
Criteriul principal de evaluare cu patru componente (deces până în ziua 30, terapia de substituție
renală până în ziua 30, infarct miocardic perioperator până în ziua 5 sau utilizarea unui dispozitiv
mecanic de asistență cardiacă până în ziua 5) a fost atins la 24,5% dintre pacienții din grupul de
tratament cu levosimendan și la 24,5% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo
(Raportul cotelor ajustat 1,00; IÎ 99% 0,66 până la 1,54). Criteriul principal de evaluare cu două
componente (deces până în ziua 30 sau utilizarea unui dispozitiv mecanic de asistență cardiacă până în
ziua 5) a fost atins la 13,1% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 11,4%
dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo (raportul de șanse ajustat, 1,18; IÎ 96%, 0,76
până la 1,82). La 90 de zile, decesul a avut loc la 4,7% dintre pacienții din grupul cu levosimendan și
7,1% dintre cei din grupul placebo (Raportul cotelor ajustat neajustat 0,64; IÎ 95% 0,37 până la 1,13).
Hipotensiunea arterială a fost observată la 36% dintre pacienții din grupul de tratament cu
levosimendan și la 33% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo. Fibrilația atrială a fost
observată la 38% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 33% dintre pacienții
din grupul cu administrare de placebo.
LICORN
Un studiu clinic inițiat de investigator, multicentric, randomizat, controlat cu placebo, dublu orb, care
a inclus 336 de pacienți adulți cu FEVS ≤ 40%, programați să fie supuși unei grefe de bypass
coronarian (cu sau fără chirurgie valvulară). Perfuzia cu levosimendan 0,1 μg/kg/min, fără o doză de
încărcare, a fost administrată timp de 24 de ore după inducerea anesteziei. Criteriul principal de
evaluare a fost compus din necesitatea perfuziei cu catecolamine care a persistat peste 48 de ore,
nevoia de dispozitive de asistență mecanică circulatorie în perioada postoperatorie sau nevoia de
terapie de substituție renală. Criteriul principal de evaluare a fost atins la 52% dintre pacienții din
grupul de tratament cu levosimendan și la 61% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo
(diferența de risc absolut -7%; IÎ 95% -17% până la 3%). Reducerea estimată a riscului cu 10% a fost
legată în principal de necesitatea unei perfuzii de catecolamine la 48 ore. Mortalitatea la 180 de zile a
fost de 8% în grupul de tratament cu levosimendan și de 10% în grupul cu administrare de placebo.
Hipotensiunea arterială a fost observată la 57% dintre pacienții din grupul de tratament cu
levosimendan și la 48% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo. Fibrilația atrială a fost
observată la 50% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 40% dintre pacienții
din grupul cu administrare de placebo.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Generale
Farmacocinetica levosimendanului este liniară la dozele terapeutice din intervalul 0,05–0,2 μg/kg şi
minut.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie al levosimendanului (Vd) este de aproximativ 0,2 l/kg.
Levosimendanul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97-98%, în principal de albumină.
La pacienţi, valorile medii de legare de proteinele plasmatice pentru metaboliții OR-1855 şi OR-1896
sunt 39% şi, respectiv, 42%.
Metabolizare
Levosimendanul este metabolizat complet şi cantităţile neglijabile rămase nemodificate din substanţa
medicamentoasă sunt excretate prin urină şi materiile fecale. Iniţial, levosimendanul este metabolizat
prin conjugare la cisteinilglicină ciclică sau N-acetilată şi la conjugaţii cisteinei. Aproximativ 5% din
doză este metabolizat în intestin prin reducere la aminofenilpiridazinonă (OR-1855), care, după
reabsorbţie, este metabolizată de către N-acetiltransferază în metabolitul activ OR-1896. Nivelul de
acetilare este determinat genetic. În cazul acetilatorilor rapizi, concentraţiile de metabolit OR-1896
sunt uşor mai mari, decât în cazul acetilatorilor lenţi. Totuşi, acest lucru nu are implicaţii în efectul
clinic hemodinamic al dozelor recomandate.
În circulația sistemică, singurii metaboliți semnificativi detectabili în urma administrării de
levosimendan sunt OR-1855 și OR-1896. In vivo, acești metaboliți ajung la echilibru ca urmare a
căilor metabolice de acetilare și de deacetilare, care sunt guvernate de N-acetiltransferaza-2, o enzimă
polimorfă. La acetilatorii lenți, predomină metabolitul OR-1855, în timp ce la acetilatorii rapizi
predomină metabolitul OR-1896. Suma expunerilor pentru cei doi metaboliți este similară în rândul
acetilatorilor lenți și rapizi și nu există nicio diferență în ceea ce privește efectele hemodinamice între
cele două grupuri. Efectele hemodinamice prelungite (care durează până la 7-9 zile după întreruperea
unei perfuzii de levosimendan de 24 de ore) sunt atribuite acestor metaboliți.
Studiile in vitro au demonstrat că levosimendanul, OR-1855 şi OR-1896 nu inhibă CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4 la concentraţii atinse la dozele
recomandate. În plus, levosimendanul nu inhibă CYP1A1 şi nici OR-1855 sau OR-1896 nu inhibă
CYP2C8 sau CYP2C9. Levosimendan s-a dovedit a fi un inhibitor al CYP2C8 in vitro (vezi pct. 4.5).
La om, rezultatele studiilor de interacţiune medicamentoasă cu warfarina, felodipina şi itraconazolul
au confirmat că levosimendanul nu inhibă CYP3A4 sau CYP2C9 şi metabolizarea levosimendanului
nu este influenţată de inhibitorii de CYP3A sau CYP2D6.
Eliminare
Clearance-ul este de aproximativ 3,0 ml/min/kg iar timpul de înjumătăţire plasmatică este de
aproximativ 1 oră. 54% din doză este excretată în urină şi 44% în materiile fecale. Mai mult de 95%
din doză este excretată în decurs de o săptămână. Cantităţi neglijabile (< 0,05% din doză) sunt
excretate în urină sub formă de levosimendan nemodificat. Metaboliţii circulanţi OR-1855 şi OR-1896
sunt formaţi şi eliminaţi lent. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 2 zile după
terminarea perfuziei de levosimendan. Timpii de înjumătăţire plasmatică ai metaboliţilor sunt de
aproximativ 75-80 ore. Metaboliţii activi ai levosimendanului, OR-1855 şi OR-1896, trec prin
conjugare sau filtrare renală şi sunt excretaţi în principal în urină.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți
Levosimendan nu trebuie administrat la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4).
Datele limitate indică faptul că farmacocinetica levosimendanului după administrarea unei doze unice
la copii (vârsta cuprinsă între 3 luni și 6 ani) este similară cu cea la adulți. Farmacocinetica
metabolitului activ nu a fost investigată la copii.
Insuficiență renală
Farmacocinetica levosimendanului a fost studiată la subiecți cu diferite grade de insuficiență renală,
care nu prezentau insuficiență cardiacă. Expunerea la levosimendan a fost similară la subiecții cu
insuficiență renală ușoară până la moderată și la subiecții care efectuează ședințe de hemodializă, în
timp ce expunerea la levosimendan poate fi ușor mai mică la subiecții cu insuficiență renală severă.
Comparativ cu subiecții sănătoși, fracțiunea nelegată a levosimendanului a părut să fie ușor crescută,
iar ASC a metaboliților (OR-1855 și OR-1896) a fost cu până la 170% mai mare la subiecții cu
insuficiență renală severă și la pacienții care care efectuează ședințe de hemodializă. Se așteaptă ca
efectele insuficienței renale ușoare și moderate asupra farmacocineticii OR-1855 și OR-1896 să fie
mai mici decât cele ale insuficienței renale severe.
Levosimendan nu este dializabil. În timp ce OR-1855 și OR-1896 sunt dializabili, clearance-ul prin
dializă este scăzut (aproximativ 8-23 ml/min) și efectul net al unei ședințe de dializă de 4 ore asupra
expunerii globale la acești metaboliți este mic.
Insuficienţă hepatică
Nu s-a evidenţiat nici o diferenţă a farmacocineticii sau în ceea ce priveşte legarea de proteinele
plasmatice a levosimendanului la subiecţii cu ciroză uşoară sau moderată, comparativ cu subiecţii
sănătoşi.
Farmacocinetica levosimendanului, a OR-1855 şi OR-1896 sunt asemănătoare la subiecţii sănătoşi și
la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B), cu excepţia timpului de
înjumătăţire plasmatică al OR-1855 şi OR-1896, care este uşor mai mare la subiecţii cu insuficienţă
hepatică moderată.
Analiza populaţională a evidenţiat că farmacocinetica levosimendanului nu este influenţată de vârstă,
origine etnică sau sex. Totuşi, aceeaşi analiză a demonstrat faptul că volumul de distribuţie şi
clearance-ul total sunt dependente de greutatea pacientului.
5.3 Date preclinice de siguranță
Studiile convenţionale asupra toxicităţii generale şi genotoxicităţii nu au evidenţiat nici un risc
potențial pentru om în cazul utilizării pe termen scurt.
În cadrul studiilor efectuate la animale, levosimendanul nu a prezentat efect teratogen, dar a produs o
scădere generală a gradului de osificare la fetuşii de şobolan şi iepure, cu o dezvoltare anormală a
osului supraoccipital la iepure. În cazul administrării înainte şi în primele luni de gestație la femele de
şobolan, levosimendanul a scăzut fertilitatea (a scăzut numărul corpilor luteali şi implantărilor) şi a
determinat anomalii de dezvoltare (a scăzut numărul de pui la o sarcină şi a crescut numărul
resorbţiilor precoce şi a pierderilor post-implantare). Efectele au fost observate la concentraţii similare
expunerii clinice.
În cazul studiilor la animale, levosimendanul a fost excretat în laptele matern.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Povidonă K 12
Acid citric
Etanol anhidru
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau solvenți, cu excepția celor
menționate în pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
Perioada de valabilitate după diluare
Stabilitatea chimică și fizică în cursul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore, la 2-8 °C și la
25 °C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpii și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în
mod normal, nu pot depăși 24 de ore, la temperatură de 2-8 °C.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C).
Culoarea concentratului poate deveni portocalie în timpul păstrării, dar nu există nicio pierdere de
potență, iar medicamentul poate fi utilizat până la data de expirare indicată, dacă au fost respectate
instrucțiunile de păstrare.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
5 ml de soluție în flacon din sticlă incoloră, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, cu capac detașabil
din plastic și sigiliu din aluminiu. Flacoanele sunt ambalate în cutii.
Mărimi de ambalaj: 1 sau 4 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Pentru o singură administrare.
Medicamentul trebuie inspectat vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate doar soluții limpezi, fără
particule vizibile.
Odată deschis, medicamentul trebuie utilizat imediat. Orice conținut rămas trebuie aruncat.
Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie diluat la o
concentrație mai mare de 0,05 mg/ml, conform instrucțiunilor de mai jos, altfel pot apărea opalescență
și precipitare.
Pentru a prepara soluția perfuzabilă de 0,025 mg/ml, se amestecă 5 ml de Levosimendan Kalceks
2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă cu 500 ml de soluție perfuzabilă de glucoză 5% sau
soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9%.
Pentru a prepara soluția perfuzabilă de 0,05 mg/ml, se amestecă 10 ml de Levosimendan Kalceks
2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă cu 500 ml de soluție perfuzabilă de glucoză 5% sau
soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9%.
Ca și în cazul tuturor medicamentelor cu utilizare parenterală, se inspectează vizual soluția diluată,
pentru detectarea particulelor și a modificărilor de culoare, înainte de administrare.
Următoarele medicamente pot fi administrate simultan cu levosimendan prin linii intravenoase
conectate:
− Furosemid 10 mg/ml
− Digoxină 0,25 mg/ml
− Trinitrat de glicerină 0,1 mg/ml.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Akciju sabiedrība Kalceks
Krustpils Iela 71E Riga 1057,
Letonia
Tel.: +371 67083320
E mail: [email protected]
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14397/2022/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2024