Prospect Levofloxacina VIOSER 5mg/ml soluţie perfuzabilă
Producator: VIOSER S.A. Parenteral Solutions Industry
Clasa ATC: Chinolone antibacteriene – Fluorochinolone, codul ATC: J01MA12
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14414/2022/01-02 Anexa 2
Rezumatul cracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levofloxacina VIOSER 5mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml soluţie perfuzabilă conţin 5 mg levofloxacină sub formă de levofloxacină hemihidrat.
100 ml soluţie perfuzabilă conţin 500 mg levofloxacină sub formă de levofloxacină hemihidrat.
Excipienţi cu efect cunoscut:
100 ml soluție perfuzabilă conțin sodiu 15,4 mmol (354 mg)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă.
Soluţie apoasă limpede, de culoare galben-verzuie, fără particule vizibile cu pH de 4,3 până la
5,3 şi osmolalitatea de 282 – 322 mOsmol/litru.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levofloxacina VIOSER soluţie perfuzabilă este indicat la adulţi pentru tratamentul
următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
Pielonefrită acută şi infecţii complicate la nivelul tractului urinar (vezi pct. 4.4)
Prostatită bacteriană cronică
Inhalare antrax: profilaxie post-expunere şi tratament curativ (vezi pct. 4.4).
Pentru infecţiile menţionate mai sus, Levofloxacina VIOSER trebuie utilizat numai în cazul în
care este considerată inadecvată utilizarea medicamentelor antibacteriene care sunt
recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul iniţial al acestor infecţii.
Pneumonie comunitară
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
Pentru utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene trebuie luate în considerare
ghidurile oficiale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Levofloxacina VIOSER soluţie perfuzabilă se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, o
dată sau de două ori pe zi. Doza depinde de tipul şi severitatea infecţiei şi de sensibilitatea
microorganismului patogen suspectat. După utilizarea iniţială a formei farmaceutice cu
administrare intravenoasă, tratamentul cu levofloxacina poate fi continuat cu o formă
farmaceutică cu administrare orală adecvată, conform recomandărilor din Rezumatul
Caracteristicilor Produsului pentru comprimatele filmate şi după cum se consideră adecvat
pentru fiecare pacient în parte. Datorită bioechivalenţei dintre formele parenterală şi orală, se
pot utiliza aceleaşi doze.
Doze
Pentru Levofloxacina VIOSER, pot fi făcute următoarele recomandări privind doza:
Doze pentru pacienţi cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei >50 ml/minut)
Schema de tratament Durata totală a
pentru administrare tratamentului1
Indicaţie
zilnică (în funcţie de
(în funcţie de severitate) severitate)
500 mg o dată sau de
Pneumonie comunitară 7-14 zile
două ori pe zi
Pielonefrită acută 500 mg o dată pe zi 7-10 zile
Infecţii complicate ale tractului
500 mg o dată pe zi 7-14 zile
urinar
Prostatită bacteriană cronică 500 mg o dată pe zi 28 zile
Infecţii complicate cutanate şi ale 500 mg o dată sau de
7-14 zile
ţesuturilor moi două ori pe zi
Antrax respirator 500 mg o dată pe zi 8 săptămâni
1Durata tratamentului include tratamentul cu administrare intravenoasă plus tratamentul cu
administrare orală. Momentul trecerii de la tratamentul cu administrare intravenoasă la
tratamentul cu administrare orală depinde de starea clinică, dar în mod normal este după 2 până
la 4 zile.
Grupe speciale de pacienţi:
Pacienți cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/minut)
Schema de tratament
250 mg/24 ore 500 mg/24 ore 500 mg/12 ore
Clearance-ul prima doză: 500
prima doză: 250 mg prima doză: 500 mg
creatininei mg
apoi: 250 mg/12
50 – 20 ml/minut apoi: 125 mg/24 ore apoi: 250 mg/24 ore
ore
apoi: 125 mg/12
19-10 ml/minut apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore
ore
< 10 ml/minut
(inclusiv hemodializă apoi: 125 mg/24
apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore
şi DPCA) 1 ore
1Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală continuă
ambulatorie (DPCA).
Pacienți cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată hepatic într-o
proporţie semnificativă şi este excretată, în cea mai mare parte, pe cale renală.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia cazului în care trebuie luată în
considerare funcţia renală (vezi pct. 4.4 „Tendinită şi ruptură de tendon” şi „Prelungirea
intervalului QT”).
Copii şi adolescenţi
Levofloxacina VIOSER este contraindicat la copii şi la adolescenţi în perioada de creştere (vezi
pct. 4.3).
Mod de administrare
Levofloxacina VIOSER soluţie perfuzabilă trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă
lentă; se administrează o dată sau de două ori pe zi. Durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin
30 de minute pentru 250 mg sau 60 de minute pentru 500 mg Levofloxacina VIOSER (vezi pct.
4.4).
Pentru incompatibilităţi vezi pct. 6.2, iar pentru compatibilitatea cu alte soluţii perfuzabile vezi
pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Levofloxacina soluţie perfuzabilă nu trebuie utilizată:
la pacienţi cu hipersensibili la levofloxacină sau la orice altă chinolonă sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
la pacienţi cu epilepsie,
la pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor cauzate de administrarea de
fluorochinolone,
la copii sau la adolescenţi în perioada de creştere,
în timpul sarcinii,
la femei care alăptează
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea levofloxacinei trebuie evitată la pacienții care au prezentat în trecut reacții adverse
grave la utilizarea medicamentelor care conțin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8).
Tratamentul acestor pacienți cu levofloxacină trebuie inițiat numai în absența unor opțiuni
alternative de tratament și după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc (vezi și pct. 4.3).
Risc de rezistență
S. aureus (MRSA) rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă asociată la
fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină.Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată
pentru tratamentul infecţiilor diagnosticate sau suspectate cu SARM, cu excepţia cazului în care
rezultatele testelor de laborator au confirmat sensibilitatea microorganismului la levofloxacină
(iar medicamentele antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor
SARM sunt considerate inadecvate).
Rezistenţa E. coli la fluorochinolone – microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în
infecţiile tractului urinar – este variabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu
acest medicament sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. coli la
fluorochinolone.
Inhalare antrax: utilizarea la om se bazează pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus
anthracis şi pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu date limitate obţinute din
utilizarea la om. Medicii curanţi trebuie să citească documentele privind consensul naţional
şi/sau internaţional referitor la tratamentul antraxului.
Reacții adverse grave la medicament, prelungite, invalidante și posibil ireversibile
La pacienții cărora li s-au administrat chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârsta acestora
și de factorii de risc preexistenți, au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la
medicament, prelungite (care persistă timp de luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile,
care afectează diferite sisteme din organism, uneori fiind implicate mai multe sisteme
(musculo-scheletic, nervos, psihic și senzitiv). Administrarea levofloxacinei trebuie oprită
imediat, la primele semne sau simptome ale unei reacții adverse grave, iar pacienții trebuie
sfătuiți să se adreseze medicului curant pentru recomandări.
Durata administrării perfuziei
Trebuie respectată durata recomandată de administrare a perfuziei de cel puţin 30 de minute
pentru 250 mg sau 60 de minute pentru 500 mg. Pentru ofloxacină este cunoscut faptul că în
timpul perfuziei se pot instala tahicardie şi o scădere temporară a tensiunii arteriale. În cazuri
rare, ca o consecinţă a unei scăderi marcate a tensiunii arteriale, poate apărea colaps circulator.
Perfuzia trebuie imediat oprită în cazul apariţiei unei scăderi evidente a tensiunii arteriale în
timpul perfuzării levofloxacinei (izomerul l- al ofloxacinei).
Conţinutul de sodiu
Acest medicament conţine 354 mg (15,4 mmol) sodiu într-o doză de 100 ml, echivalent cu
17,7% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru
trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Tendinită şi ruptură de tendon
Tendinita și ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fără a se limita la
acesta), uneori bilaterală, poate surveni în primele 48 ore de la inițierea tratamentului cu
chinolone și fluorochinolone, apariția acestora fiind raportată chiar și timp de până la câteva
luni de la oprirea tratamentului. Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienții
vârstnici, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu transplant de organ solid, la pacienții
cărora li se administrează doze zilnice de levofloxacină 1000 mg şi la cei tratați concomitent
cu corticosteroizi. Prin urmare, utilizarea concomitentă de corticosteroizi trebuie evitată.
La primul semn de tendinită (de exemplu umflare însoțită de durere, inflamație), tratamentul
cu levofloxacină trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Membrul
(membrele) afectat(e) trebuie tratat(e) în mod corespunzător (de exemplu prin imobilizare). Nu
trebuie utilizați corticosteroizi dacă apar semne de tendinopatie.
Infecţie asociată cu Clostridium difficile
Diareea apărută în cursul sau după tratamentul cu levofloxacină (inclusiv la câteva săptămâni
după tratament), în special dacă este severă, persistentă şi/sau sanguinolentă, poate fi simptomul
infecţiei asociate cu Clostridium difficile (Clostridium difficile-associated disease – CDAD).
CDAD poate varia în severitate de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii, forma sa cea
mai severă fiind colita pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important ca acest
diagnostic să se ia în considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după
tratamentul cu levofloxacină. În cazul în care este suspectată sau diagnosticată CDAD,
administrarea levofloxacinei trebuie imediat oprită şi trebuie iniţiat fără întârziere tratamentul
adecvat. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate în această situaţie clinică.
Pacienţi cu predispoziţie la crize convulsive
Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze crize convulsive.
Levofloxacina este contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) şi,
similar altor chinolone, trebuie utilizată cu maximă prudenţă la pacienţii cu predispoziţie la
crize convulsive sau cu tratament asociat cu substanţe active care scad pragul convulsivant,
cum este teofilina (vezi pct. 4.5). Trebuie întrerupt tratamentul cu levofloxacină în cazul
apariţiei crizelor convulsive (vezi pct. 4.8).
Pacienţi cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază
Pacienţii cu deficit în stare latentă sau manifest al activităţii glucozo-6-fosfat dehidrogenazei
pot fi predispuşi la reacţii hemolitice, atunci când sunt trataţi cu medicamente chinolonice
antibacteriene. Prin urmare, în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la aceşti pacienţi,
trebuie monitorizaţi pentru posibila apariţie a hemolizei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza de Levofloxacina trebuie ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală deoarece
levofloxacina se excretă, în cea mai mare parte, pe cale renală (vezi pct. 4.2).
Reacţii de hipersensibilizare
Levofloxacina poate determina reacţii de hipersensibilizare grave, potenţial letale (de exemplu
angioedem până la şoc anafilactic), ocazional chiar după administrarea primei doze (vezi pct.
4.8). Pacienţii trebuie să întrerupă imediat tratamentul şi să se adreseze medicului lor sau unui
medic din departamentul de urgenţă, care va iniţia măsurile de urgenţă adecvate.
Reacții adverse cutanate severe
La administrarea levofloxacinei au fost raportate cazuri de reacții adverse cutanate severe
(SCAR), incluzând necroliză epidermică toxică (TEN: cunoscută și sub numele de sindromul
Lyell), sindrom Stevens Johnson (SJS) și reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și
simptome sistemice (DRESS), cu risc vital sau letală (vezi pct. 4.8). La momentul prescripției
medicale, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele care însoțesc reacțiile
cutanate severe și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru
aceste reacții, administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă imediat și trebuie avut în vedere
un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum ar fi SJS, TEN sau
DRESS la utilizarea levofloxacinei, tratamentul cu levofloxacină nu trebuie reluat la acest
pacient în orice moment.
Modificări ale glicemiei
Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât
hipoglicemie, cât şi hiperglicemie, iar acestea apar mai frecvent la vârstnici, de obicei, la
pacienţii cu diabet zaharat trataţi concomitent cu un medicament antidiabetic oral (de exemplu
glibenclamidă) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La pacienţii cu
diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.8). Dacă un pacient
raportează tulburări ale glicemiei, Levofloxacina VIOSER trebuie întreruptă imediat și trebuie
luată în considerare utilizarea unui tratament antibacterian alternativ, altul decât
fluoroquinolona.
Prevenirea fotosensibilizării
La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomandă
ca pacienţii să nu se expună, dacă nu este necesar, la lumină solară puternică sau la raze
ultraviolete (UV) artificiale (de exemplu lampă cu ultraviolete, solar) în timpul tratamentului şi
timp de 48 de ore după întreruperea tratamentului, pentru a preveni fotosensibilizarea.
Pacienţi trataţi cu antagonişti ai vitaminei K
Din cauza unei posibile creşteri a valorilor rezultatelor testelor de coagulare (timp de
protrombină/INR) şi/sau a apariţiei sângerărilor la pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere
cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarină), testele de coagulare trebuie
monitorizate atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent (vezi pct. 4.5).
Reacţii psihotice
Au fost raportate reacţii psihotice la pacienţii trataţi cu chinolone, inclusiv levofloxacină. În
cazuri foarte rare, acestea au evoluat până la ideaţie suicidară şi comportament de auto-
vătămare, uneori numai după o doză unică de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care
pacientul dezvoltă aceste reacţii, trebuie întreruptă administrarea levofloxacinei şi trebuie
instituite măsuri adecvate când apar semnele și simptomele și pacienții trebuie sfătuiți să
contacteze medicul pentru sfaturi. Trebuie luată în considerare utilizarea unui tratament
antibacterian alternativ, altul decât fluoroquinolona. Se recomandă precauţie în cazul în care
levofloxacina trebuie utilizată la pacienţi psihotici sau la pacienţi cu antecedente de afecţiuni
psihice.
Prelungirea intervalului QT
Se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, la
pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de exemplu:
sindrom de interval QT prelungit congenital
utilizare concomitentă a medicamentelor despre care se ştie că prelungesc intervalul QT
(de exemplu medicamente antiaritmice din clasele IA şi III, medicamente antidepresive
triciclice, macrolide, medicamente antipsihotice)
dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu hipokaliemie, hipomagneziemie)
afecţiuni cardiace (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie).
Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul
QT. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv
levofloxacină, la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.2 Pacienţi vârstnici, 4.5, 4.8 şi 4.9).
Neuropatie periferică
La pacienții tratați cu chinolone și fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie
senzorială sau senzorial-motorie care determină parestezie, hipoestezie, disestezie sau
slăbiciune. Pacienții tratați cu levofloxacină trebuie sfătuiți să informeze medicul, înainte de a
continua tratamentul, în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzație
de arsură, furnicături, amorțeală, slăbiciune, în scopul de a preveni apariția unei afecțiuni
potențial ireversibile (vezi pct. 4.8).
Tulburări hepatobiliare
La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la
insuficienţă hepatică letală, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe, de exemplu
sepsis (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să oprească tratamentul şi să se adreseze
medicului dacă apar semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina
hipercromă, pruritul sau sensibilitatea abdominală.
Agravare a miasteniei gravis
Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava
slăbiciunea musculară la pacienţii cu mistenia gravis. Reacţii adverse grave, raportate după
punerea pe piaţă, inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost
asociate cu utilizarea fluorochinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este
recomandată la pacienţi cu antecedente cunoscute de miastenia gravis.
Tulburări vizuale
În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie imediat
solicitat consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).
Suprainfecţii
Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea
microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie
aplicate măsurile adecvate.
Tulburări vasculare
În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie imediat
solicitat consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).
Suprainfecţii
Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea
microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie
aplicate măsurile adecvate.
Influenţarea rezultatelor testelor de laborator
La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals-
pozitive. Poate fi necesară confirmarea printr-o metodă mai specifică a rezultatelor pozitive la
testele de depistare a opioizilor.
Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate
determina rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.
Anevrism și disecție de aortă
Studiile epidemiologice raportează o creștere a riscului de anevrism și disecție de aortă după
administrarea de fluorochinolone, în special la populația în vârstă.
Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate doar după o evaluare atentă a raportului
beneficiu-risc și după luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente
heredocolaterale cunoscute de boală anevrismală sau la pacienții diagnosticați cu anevrism
aortic și/sau disecție de aortă sau în prezența altor factori de risc sau afecțiuni predispozante la
anevrism sau disecție de aortă (de exemplu, sindrom Marfan, sindrom Ehlers-Danlos – forma
vasculară, arterită Takayasu, arterită cu celule gigante, boala Behcet, hipertensiune arterială,
ateroscleroză cunoscută).
În caz de dureri abdominale, toracice sau dorsalgii apărute brusc, pacienții trebuie sfătuiți să se
adreseze imediat unui medic dintr-un serviciu de urgență (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra Levofloxacina VIOSER
Teofilină, fenbufen sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene similare
Într-un studiu clinic nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi
teofilină. Cu toate acestea, poate să apară o scădere pronunţată a pragului convulsivant atunci
când chinolonele sunt administrate în asociere cu teofilină, medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene sau alte medicamente care scad pragul convulsivant.
Concentraţiile plasmatice ale levofloxacinei au fost cu aproximativ 13% mai mari în prezenţa
fenbufenului, comparativ cu cele după administrarea în monoterapie
Probenecid şi cimetidină
Probenecidul şi cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării
levofloxacinei. Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de către cimetidină (24%) şi
probenecid (34%). Aceasta se datorează faptului că ambele medicamente sunt capabile să
blocheze secreţia tubulară renală a levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu,
este puţin probabil ca diferenţele semnificative statistic privind cinetica să fie relevante din
punct de vedere clinic.
Este necesară prudenţă atunci când levofloxacina este administrată în asociere cu medicamente
care afectează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la
pacienţii cu insuficienţă renală.
Alte informaţii semnificative
Studiile de farmacologie clinică au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu este influenţată
într-o măsură relevantă clinic atunci când levofloxacina a fost administrată în asociere cu
următoarele medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină.
Efectul Levofloxacina asupra altor medicamente
Ciclosporină
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% atunci când a fost
administrată în asociere cu levofloxacina.
Antagonişti ai vitaminei K
La pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu
warfarină), a fost raportată creşterea valorilor rezultatelor testelor de coagulare (timp de
protrombină/INR) şi/sau apariţia sângerărilor, care pot fi severe. Prin urmare, la pacienţii trataţi
cu antagonişti ai vitaminei K, trebuie monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.4).
Medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT
Levofloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu
medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu medicamente
antiaritmice din clasele IA şi III, medicamente antidepresive triciclice, macrolide, medicamente
antipsihotice) (vezi pct. 4.4 „Prelungirea intervalului QT”).
Alte informaţii semnificative
Într-un studiu de farmacocinetică privind interacţiunile, levofloxacina nu a influenţat
farmacocinetica teofilinei (care este un substrat de referinţă pentru CYP1A2), ceea ce indică
faptul că levofloxacina nu este un inhibitor al CYP1A2.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate
la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Cu toate acestea, în absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale
sugerează un risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea
corpului la organismul aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la gravide
(vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Levofloxacina VIOSER este contraindicat la femeile care alăptează. Există informaţii
insuficiente cu privire la excreţia levofloxacinei în laptele uman; cu toate acestea, alte
fluorochinolone se excretă în laptele uman.
În absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un risc de
afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul
aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la femeile care alăptează (vezi
pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Anumite reacţii adverse (de exemplu: ameţeli/vertij, somnolenţă, tulburări vizuale) pot afecta
capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului şi, prin urmare, pot constitui un risc în
situaţiile în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu la conducerea unui
vehicul sau la folosirea unui utilaj).
4.8 Reacţii adverse
Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studii clinice efectuate la peste
8300 de pacienţi şi pe o vastă experienţă după punerea pe piaţă.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10),
Frecvente (≥1/100 şi <1>
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1>
Rare (≥1/10000 şi <1>
Foarte rare (<1>
Frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare
a gravităţii.
Clasificare pe Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă necunoscută
aparate, sisteme (≥1/100 şi <1>
ş i organe ) (≥1/1000 şi <1>
disponibile)
Infecţii şi Infecţii fungice,
infestări inclusiv infecţii cu
Candida
Rezistenţa
microorganismului
patogen
Tulburări Leucopenie Trombocitopenie Pancitopenie
hematologice şi Eozinofilie Neutropenie Agranulocitoză
limfatice Anemie hemolitică
Tulburări ale Angioedem Şoc anafilacticaa
sistemului Hipersensibilizare Şoc anafilactoidaa
imunitar (vezi pct. 4.4) (vezi pct. 4.4)
Tulburări Sindrom de
endocrine secreție
inadecvată a
hormonului
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări Anorexie Hipoglicemie, în Hiperglicemie
metabolice şi de special la pacienţii
nutriţie cu diabet zaharat
(vezi pct. 4.4)
Comă
hipoglicemică
Clasificare pe Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă necunoscută
aparate, sisteme (≥1/100 şi <1>
ş i organe ) (≥1/1000 şi <1>
disponibile)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări Insomnie Anxietate Reacţii psihotice Tulburări psihotice cu
psihice* Stare confuzională (de exemplu cu comportament de auto-
Nervozitate halucinaţii, vătămare, inclusiv
paranoia) ideaţie suicidară sau
Depresie tentativă de suicid
Agitaţie (vezi pct. 4.4)
Vise anormale
Coşmaruri
Delir
Tulburări de
memorie
Tulburări ale Cefalee Somnolenţă Convulsii (vezi Neuropatie periferică
sistemului Ameţeli Tremor pct. 4.3 şi 4.4) senzitivă (vezi pct. 4.4)
nervos* Disgeuzie Parestezii Neuropatie periferică
senzitivo-motorie (vezi
pct. 4.4)
Parosmie, inclusiv
anosmie
Diskinezie
Tulburări
extrapiramidale
Ageuzie
Sincopă
Hipertensiune
intracraniană benignă
Tulburări Tulburări vizuale, Pierderea tranzitorie a
oculare* cum este vederea vederii (vezi pct. 4.4)
înceţoşată (vezi Uveită
pct. 4.4)
Tulburări Vertij Tinitus Pierderea auzului
acustice şi Afectarea auzului
vestibulare*
Tulburări Tahicardie Tahicardie ventriculară,
cardiace Palpitaţii care poate duce la stop
cardiac
Aritmii ventriculare şi
torsada vârfurilor
(raportată predominant
la pacienţii cu factori de
risc pentru prelungirea
intervalului QT),
prelungirea intervalului
QT observată pe
electrocardiogramă
(vezi pct. 4.4 şi 4.9)
Tulburări Flebită Hipotensiune
vasculare arterială
Clasificare pe Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă necunoscută
aparate, sisteme (≥1/100 şi <1>
ş i organe ) (≥1/1000 şi <1>
disponibile)
Tulburări D ispnee Bronhospasm
respiratorii, Pneumonită alergică
toracice şi
mediastinale
Tulburări gastro- Diaree Dureri abdominale Diaree – hemoragică,
intestinale Vărsături Dispepsie care în cazuri foarte rare
Greaţă Flatulenţă poate să indice o
Constipaţie enterocolită, inclusiv
colită
pseudomembranoasă
(vezi pct. 4.4)
Pancreatită
Tulburări Creşterea Creşterea Icter şi leziuni hepatice
hepatobiliare valorilor bilirubinemiei severe, inclusiv cazuri
enzimelor de insuficienţă hepatică
hepatice acută letală, în special la
(ALAT/ASAT, pacienţii cu afecţiuni
fosfatază alcalină, preexistente severe (vezi
GGT) pct. 4.4)
Hepatită
Afecţiuni Erupţie cutanată Reacție indusă Necroliză epidermică
cutanate şi ale tranzitorie medicamentos toxică
ţesutului Prurit însoțită de Sindrom Stevens-
subcutanatb Urticarie eozinofilie și Johnson
Hiperhidroză simptome Eritem polimorf
sistemice Reacţii de
(DRESS) fotosensibilizare (vezi
(vezi pct. 4.4), pct. 4.4)
Erupție fixă Vasculită
indusă leucocitoclastică
medicamentos Stomatită
Tulburări Artralgii Afecţiuni ale Rabdomioliză
musculo- Mialgii tendoanelor (vezi Ruptură de tendon (de
scheletice şi ale pct. 4.3 şi 4.4), exemplu a tendonului
ţesutului inclusiv tendinită lui Ahile) (vezi pct. 4.3
conjunctiv* (de exemplu la şi 4.4)
nivelul tendonului Ruptură de ligament
lui Ahile, Ruptură musculară
Slăbiciune Artrită
musculară, care
poate avea o
importanţă
deosebită la
pacienţii cu
miastenia gravis
(vezi pct. 4.4))
Tulburări renale Creşterea Insuficienţă renală
şi ale căilor creatininemiei acută (de exemplu
urinare
Clasificare pe Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă necunoscută
aparate, sisteme (≥1/100 şi <1>
ş i organe ) (≥1/1000 şi <1>
disponibile)
din cauza nefritei
interstiţiale)
Tulburări Reacţie la nivelul Astenie Febră Durere (inclusiv dureri
generale şi la locului de de spate, toracice şi la
nivelul locului de perfuzare (durere, nivelul extremităţilor)
administrare* eritem)
aReacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.
bReacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.
Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ:
crize de porfirie la pacienţii cu porfirie
*Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (până
la luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează câteva, uneori mai multe
aparate, sisteme și organe și simțuri, (inclusiv reacții precum tendinită, ruptură de tendon,
artralgie, durere la nivelul extremităților, tulburări ale mersului, neuropatii asociate cu
parestezie, depresie, oboseală, afectare a memoriei, tulburări ale somnului și afectare a auzului,
vederii, gustului și mirosului), în asociere cu utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în
unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenți (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected]
4.9 Supradozaj
Conform studiilor cu privire la toxicitate efectuate la animale sau studiilor de farmacologie
clinică efectuate cu doze mai mari decât cele terapeutice, cele mai importante semne care sunt
de aşteptat după supradozajul acut cu levofloxacina sunt cele de la nivelul sistemului nervos
central, cum sunt confuzia, ameţelile, afectarea stării de conştienţă şi crizele convulsive,
prelungirea intervalului QT.
În experienţa după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare
confuzională, convulsii, halucinaţii şi tremor.
În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizare
ECG, din cauza posibilităţii prelungirii intervalului QT. Hemodializa, inclusiv dializa
peritoneală şi DPCA, nu sunt eficace pentru eliminarea levofloxacinei din organism. Nu există
un antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Chinolone antibacteriene – Fluorochinolone, codul ATC: J01MA12
Levofloxacina este un medicament antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este
enantiomerul S (-) al substanţei active racemice, ofloxacina.
Mecanism de acţiune
Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului
ADN – ADN – girază şi topoizomerazei IV.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică
maximă (C ) sau aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi
max
concentraţia minimă inhibitorie (CMI).
Mecanismul rezistenţei
Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr-un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale
situsului ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de Tip II, ADN girazei şi topoizomerazei
IV. Alte mecanisme ale rezistenţei, cum sunt permeabilizarea membranelor (frecventă la
Pseudomonas aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot, de asemenea, influenţa sensibilitatea
la levofloxacină.
Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone. Datorită
mecanismului de acţiune, în general, nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte
clase de medicamente antibacteriene.
Valori critice
Valori critice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină, care separă
microorganismele sensibile de cele cu sensibilitate intermediară şi pe cele cu sensibilitate
intermediară de cele rezistente, sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l).
Valorile critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină (versiunea 2.0,
2012-01-01)
Microorganism patogen Sensibil Rezistent
Enterobacteriaceae ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
Pseudomonas spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
Acinetobacter spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
Staphylococcus spp. ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
S. pneumoniae1 ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
H. influenzae2,3 ≤ 1 mg/l > 1 mg/l
M. catarrhalis3 ≤1 mg/l >1 mg/l
Valori critice care nu depind ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
de specie4
1Valorile critice pentru levofloxacină se referă la terapia cu doze mari.
2Poate apărea un grad scăzut de rezistenţă la fluorochinolone (CMI pentru ciprofloxacină de
0,12-0,5 mg/l), dar nu există dovezi că această rezistenţă este importantă din punct de vedere
clinic în infecţiile tractului respirator cu H. influenzae.
3Tulpini cu valori ale CMI peste valoarea critică a sensibilităţii sunt foarte rare sau nu au fost
raportate încă. Testele de identificare şi de determinare a sensibilităţii antimicrobiene pentru
orice astfel de izolat trebuie repetate, iar dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la
un laborator de referinţă. Până când vor exista dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele
confirmate cu CMI peste valoarea critică curentă a rezistenţei, acestea trebuie raportate ca fiind
rezistente.
4Valorile critice se aplică unei doze administrate oral de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2 şi
unei doze administrate intravenos de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2.
Prevalenţa rezistenţei pentru specii selectate poate varia în funcţie de zona geografică şi în timp
şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special atunci când sunt tratate
infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală
a rezistenţei este de aşa natură încât oportunitatea utilizării medicamentului, cel puţin în
anumite tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării.
Specii frecvent sensibile
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus sensibil la meticilină
Staphylococcus saprophyticus
Streptococci de grup C şi G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Bacterii aerobe Gram-negativ
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
Haemophilus para-influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Bacterii anaerobe
Peptostreptococcus
Altele
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină#
Staphylococcus spp coagulazo-negativ
Bacterii aerobe Gram-negativ
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Bacterii anaerobe
Bacteroides fragilis
Tulpini cu rezistenţă intrinsecă
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium
#S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să deţină rezistenţă asociată la
fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Levofloxacina administrată oral se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând concentraţii
plasmatice maxime în decurs de 1 – 2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de 99 – 100%.
Alimentele influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei.
Condiţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 48 de ore după o schemă de tratament
cu administrare zilnică a 500 mg o dată sau de două ori pe zi.
Distribuţie
Levofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 30 – 40%.
Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după administrarea a
500 mg în doză unică sau în doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile
organismului.
Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului
S-a arătat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, lichidul epitelial alveolar,
macrofagele alveolare, ţesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină.
Cu toate acestea, levofloxacină pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.
Metabolizare
Levofloxacina este metabolizată într-o proporţie foarte mică, metaboliţii fiind levofloxacină-
demetilată şi N-oxid-levofloxacină. Aceşti metaboliţi reprezintă sub 5% din doză şi sunt
eliminaţi în urină. Levofloxacina este stabilă din punct de vedere stereochimic şi nu suferă
inversiune chirală.
Eliminare
După administrarea orală şi intravenoasă, levofloxacina este eliminată din plasmă relativ lent
(t : 6-8 ore). Excreţia are loc, în principal, pe cale renală (> 85% din doza administrată).
1/2
Valoarea medie a clearence-ului corporal total aparent al levofloxacinei după administrarea
unei doze unice de 500 mg a fost de 175 +/- 29,2 ml/minut.
Nu există diferenţe majore între farmacocinetica levofloxacinei după administrarea
intravenoasă şi cea după administrarea orală, ceea ce sugerează că cele două căi, orală şi
intravenoasă, sunt interschimbabile.
Liniaritate
Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1000
mg.
Grupe speciale de pacienţi
Subiecţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. Odată cu diminuarea
funcţiei renale, scad eliminarea renală şi clearance-ul, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare creşte, după cum se arată în tabelul de mai jos:
Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral
Cl [ml/minut] < 20 20 - 40 50 - 80
cr
Cl [ml/minut] 13 26 57
R
t [h] 35 27 9
1/2
Subiecţi vârstnici
Nu există diferenţe semnificative ale farmacocineticii levofloxacinei între subiecţii tineri şi cei
vârstnici, cu excepţia acelora asociate diferenţelor clearance-ului creatininei.
Diferenţe între sexe
Analizele separate pentru subiecţi de sex masculin şi pentru subiecţi de sex feminin, au arătat
diferenţe mici până la marginale ale farmacocineticii levofloxacinei, în funcţie de sex. Nu există
dovezi conform cărora aceste diferenţe între sexe să fie relevante clinic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan,
iar singurul său efect asupra fetuşilor a fost întârzierea maturării, ca rezultat al toxicităţii
materne.
Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar a
indus aberaţii cromozomiale in vitro, la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc.
Aceste efecte pot fi atribuite inhibării topoizomerazei II. Testele in vivo (testele pe micronuclei,
schimburilor de cromatide surori, sintezei neprogramate de ADN, de letalitate dominantă) nu
au arătat niciun potenţial genotoxic.
Studii efectuate la şoarece au arătat că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze
foarte mari. Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate
şi a redus dezvoltarea tumorală într-un test de fotocarcinogenitate.
Similar celorlalte fluorochinolone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (formare de
vezicule şi cavitaţie) la şobolan şi câine. Aceste rezultate au fost mai evidente la animalele
tinere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu heparină sau soluţii alcaline (de exemplu bicarbonat
de sodiu).
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la
pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu se
utilizează imediat, durata şi condiţiile de păstrare din timpul utilizării sunt responsabilitatea
utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.
A se inspecta vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din polietilenă cu densitate redusă (PEJD) care conțin 100 ml soluție perfuzabilă. Sunt
disponibile pachete de 1 sau 10 sticle.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Odată ce flaconul de perfuzie a fost deschis, soluție trebuie utilizată imediat, pentru a evita orice
fel de contaminare bacteriană.
În cursul perfuziei nu este necesară protejarea de lumină.
Acest medicament este destinat unei singure utilizări. A se arunca orice soluție neutilizat.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
Amestecul cu alte soluţii perfuzabile:
Levofloxacina VIOSER soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:
Soluţie de clorură de sodiu 0,9%.
Soluţie de dextroză 5%.
Soluţie de clorură de sodium 0,45% + dextroză 2,5%.
Clorură de potasiu 0,2% în soluție de dextroză 5%.
Soluţii combinate pentru nutriţie parenterală (aminoacizi, glucide, electroliţi).
Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
VIOSER S.A. Parenteral Solutions Industry
9th km National Road Trikala-Larisa,
Taxiarches, Trikala,
42100, Grecia
tel: +30 24310 83441
fax: +30 24310 83550
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14414/2022/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2022