Prospect Levetiracetam Terapia 250 mg comprimate filmate
Producator: Terapia S.A.
Clasa ATC: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9650/2017/01-02-03-0-4-05-06-07-08 Anexa 2
NR. 9651/2017/01-02-03-0-4-05-06-07-08
NR. 9652/2017/01-02-03-04-05
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levetiracetam Terapia 250 mg comprimate filmate
Levetiracetam Terapia 500 mg comprimate filmate
Levetiracetam Terapia 1000 mg comprimate filmate
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 250 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 500 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 1000 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
250 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu dimensiuni de 15 x 7 mm, de culoare albastră, marcate
cu „RB” şi „18” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
500 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu dimensiuni de 18,5 x 9 mm, de culoare galbenă, marcate
cu „RB” şi „19” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
1000 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu dimensiuni de 19,1 x 10,2 mm, de culoare albă,
marcate cu „LT” şi „4” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Levetiracetam Terapia este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau
fără generalizare secundară, la pacienţii adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 16 ani cu epilepsie
nou diagnosticată.
Levetiracetam Terapia este indicat ca terapie adăugată
• în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
• în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu epilepsie mioclonică juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
• în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Crize convulsive parțiale
Doza recomandată pentru monoterapie (începând cu vârsta de 16 ani) și cea pentru terapie adăugată este
aceeași, precum este indicat mai jos.
Toate indicațiile
Adulţi (≥ 18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg, de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul
din prima zi. Cu toate acestea, se poate administra o doză inițială mai mică, de 250 mg de două ori pe
zi, pe baza unei evaluări efectuate de către medic a efectelor de reducere a frecvenței crizelor convulsive,
comparativ cu potențialele reacții adverse. Doza poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi după două
săptămâni.
În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg de două
ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg doza fiind administrată de
două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.
Adolescenți (12-17 ani) cu greutate sub 50 kg și copii începând cu vârsta de o lună
Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică, formă de prezentare şi concentraţie,
în funcţie de vârstă, de greutate şi doză. Vedeți secțiunea Copii și adolescenți pentru ajustări ale dozelor
în funcție de greutate.
Întreruperea tratamentului
Dacă administrarea de levetiracetam trebuie oprită, se recomandă întreruperea sa treptată (de exemplu,
la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg de două ori pe zi, la
interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi cu
greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 10 mg/kg, doza fiind
administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6 luni),
diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe
zi, la interval de două săptămâni).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi ”Insuficienţă renală” de
mai jos).
Insuficienţă renală
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat.
Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Cl )
cr
exprimat în ml/min.
Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentraţia
plasmatică a creatininei (mg/dl), după următoarea formulă:
[140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg)
Cl (ml/min) = –––––––––––––––––-(x 0,85 pentru femei)
cr
72 x creatinina plasmatică (mg/dl)
Apoi Cl este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:
cr
Cl (ml/min)
cr
Cl (ml/min/1,73 m2) = ––––––––––x 1,73
cr
SC subiect (m2)
Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală:
Grup Clearance-ul Doză şi frecvenţă
creatininei
(ml/min/1,73 m2)
Funcţie renală normală > 80 500 până la 1500 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50-79 500 până la 1000 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală 30-49 250 până la 750 mg de două ori pe zi
moderată
Insuficienţă renală severă < 30 250 până la 500 mg de două ori pe zi
Pacienţi cu boală renală în – 500 până la 1000 mg o dată pe zi (2)
stadiu terminal care
efectuează şedinţe de
dializă (1)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg.
(2) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 250 mg până la 500
mg.
La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale, deoarece
eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele
unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.
Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Cl exprimat în ml/min/1,73 m2 poate fi evaluat prin
cr
determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):
înălţime (cm) x ks
Cl (ml/min/1.73 m2) = ––––––––––––––-
cr
creatinină plasmatică (mg/dl)
ks = 0,45 pentru sugari născuţi la termen cu vârsta până la 1 an; ks= 0.55 pentru copii cu vârsta sub 13
ani şi adolescenţi de sex feminin; ks= 0.7 pentru adolescenţii de sex masculin
Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală
Grup Clearance-ul Doze şi frecvenţă (1)
creatininei
(ml/min/1,73 m2)
Sugari cu vârsta Sugari cu vârsta cuprinsă între 6 şi
cuprinsă între 1 lună 23 luni, copii şi adolescenţi cu
şi 6 luni greutatea sub 50 kg
Funcţie renală > 80 7 până la 21 mg/kg 10 până la 30 mg/kg
normală (0,07 până la 0,21 (0,10 până la 0,30 ml/kg)
ml/kg) de două ori pe zi
de două ori pe zi
Insuficienţă 50-79 7 până la 14 mg/kg 10 până la 20 mg/kg (0,10 până la
renală uşoară (0,07 până la 0,14 0,20 ml/kg) de două ori pe zi
ml/kg) de două ori pe
zi
Insuficienţă 30-49 3,5 până la 10,5 5 până la 15 mg/kg (0,05 până la
renală moderată mg/kg (0,035 până la 0,15 ml/kg) de două ori pe zi
0,105 ml/kg) de două
ori pe zi
Insuficienţă < 30 3,5 până la 7 mg/kg 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la
renală severă (0,035 până la 0,07 0,10 ml/kg) de două ori pe zi
ml/kg) de două ori pe
zi
Pacienţi cu boală – 7 până la 14 mg/kg 10 până la 20 mg/kg (0,10 până la
renală în stadiu (0,07 0,20 ml/kg) o dată pe zi (3) (5)
terminal care până la 0,14 ml/kg) o
efectuează dată
şedinţe de dializă pe zi (2) (4)
(1) Trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală ȋn cazul dozelor sub 250 mg, pentru doze
care nu sunt multipli de 250 mg, atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai
multe comprimate şi în cazul pacienţilor ce nu pot înghiţi comprimatele filmate.
(2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg
(0,105 ml/kg).
(3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15
ml/kg).
(4) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 3,5 până la 7 mg/kg
(0,035 până la 0,07 ml/kg).
(5) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 5 până la 10 mg/kg
(0,05 până la 0,10 ml/kg).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală. De
aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere, atunci când clearance-ul creatininei
este < 60 ml/min şi 1,73 m2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată
în funcţie de vârstă, greutate şi doză.
Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Soluţia orală
de levetiracetam este forma farmaceutică adecvată pentru utilizarea la această grupă de vârstă. În plus,
comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de
25 kg, la pacienţii ce nu pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg.
În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat levetiracetam soluţie orală.
Monoterapie
Siguranţa şi eficacitatea Levetiracetam Terapia administrat în monoterapie la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite.
Nu există date disponibile.
Adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste, cu crize convulsive
parţiale cu sau fără generalizare secundară, cu epilepsie nou diagnosticată.
Vă rugăm să consultați punctul de mai sus referitor la Adulți (≥18 ani) și adolescenți (între 12 și 17 ani)
cu greutatea de 50 kg sau peste.
Terapie adăugată la sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani)
şi adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate mai mică de 50 kg
Levetiracetam soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta
sub 6 ani.
Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi peste, trebuie utilizată o soluție orală pentru doze mai mici de 250 mg,
pentru doze a căror valoare nu este multiplu de 250 mg, atunci când doza recomandată nu poate fi atinsă
luând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru toate indicațiile. Doza de iniţiere pentru un copil sau
adolescent cu greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750
mg de două ori pe zi.
Dozele recomandate la copii cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor pentru adulţi pentru toate
indicațiile.
Vă rugăm să consultați punctul de mai sus referitor la Adulți (≥18 ani) și adolescenți (între 12 și 17 ani),
cu greutatea de 50 kg sau peste pentru toate indicațiile.
Terapie adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.
Mod de administrare
Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid şi
pot fi administrate cu sau fără alimente. După administrarea orală este posibil să se simtă gustul amar al
levetiracetamului. Doza zilnică este administrată în două prize egale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Administrarea de levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de stabilirea
dozei (vezi pct. 4.2).
Afecţiune renală acută
Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la
debut variind de la câteva zile la câteva luni.
Hemoleucogramă
În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule
sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu
administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei complete la pacienţii care
prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi
pct. 4.8).
Comportamente anormale și agresive
Levetiracetamul poate provoca simptome psihotice și anomalii comportamentale, inclusiv iritabilitate și
agresivitate. Pacienții tratați cu levetiracetam trebuie monitorizați în scopul identificării semnelor
psihiatrice care sugerează schimbări importante de dispoziție și/sau personalitate. Dacă sunt observate
astfel de comportamente, trebuie luată în considerare adaptarea tratamentului sau oprirea treptată. Dacă
se ia în considerare oprirea administrării, vă rugăm să consultați pct. 4.2.
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid,
tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor
clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice,
s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.
Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie
suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor
(şi persoanelor care au grijă de aceştia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul
apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Agravarea crizelor convulsive epileptice
La fel ca în cazul altor tipuri de medicamente antiepileptice, levetiracetamul poate exacerba rar frecvența
sau severitatea crizelor convulsive. Acest efect paradoxal a fost raportat cel mai frecvent în prima lună
după inițierea sau creșterea dozei de levetiracetam și a fost reversibil la întreruperea administrării
medicamentului sau scăderea dozei. Pacienţii trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului în caz de
agravare a epilepsiei.
Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă
S-au observat cazuri rare de prelungire a intervalului QT pe ECG în timpul supravegherii după punerea
pe piață. Levetiracetamul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu intervalul QTc prelungit, la pacienții
cărora li se administrează concomitent medicamente care afectează intervalul QTc, la pacienții cu
tulburări electrolitice sau afecțiuni cardiace preexistente semnificative.
Copii şi adolescenţi
Forma farmaceutică de comprimat filmat nu este adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta
sub 6 ani. Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi
pubertăţii. Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii
asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că
levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice
(fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că
aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.
În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor care au utilizat
levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg pe zi, nu au existat dovezi de interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 până la
17 ani) cu epilepsie a confirmat că tratamentul adăugat cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale carbamazepinei şi valproatului administrate
concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice
inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale
dozelor.
Probenecid
Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), o substanţă care blochează secreţia tubulară renală, inhibă
clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia
plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.
Metotrexat
S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearance-ul
metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la
valori potenţial toxice. Concentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie să fie
monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
Administrarea unei doze zilnice de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica
contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi
progesteronul) nu au fost modificaţi. Administrarea unei doze zilnice de 2000 mg levetiracetam nu a
influenţat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat.
Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat
farmacocinetica levetiracetamului.
Laxative
Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul
osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea, macrogolul
nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului.
Alimente şi alcool etilic
Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar
viteza absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potenţial fertil
Femeile cu potențial fertil trebuie să primească recomandări medicale de specialitate. Tratamentul cu
levetiracetam trebuie reevaluat atunci când o femeie intenționează să rămână gravidă. Ca și în cazul
tuturor medicamentelor antiepileptice, întreruperea bruscă a tratamentului cu levetiracetam trebuie
evitată, întrucât aceasta poate conduce la apariția crizelor de întrerupere, care pot avea consecințe grave
asupra femeii și asupra copilului nenăscut. Monoterapia trebuie preferată ori de câte ori este posibil,
deoarece terapia cu mai multe medicamente antiepileptice (MAE) ar putea fi asociată cu un risc mai
mare de malformații congenitale față de monoterapie, în funcție de antiepilepticele asociate.
Sarcina
Un număr mare de date post-autorizare privind femeile gravide expuse la monoterapie cu levetiracetam
(mai mult de 1800, la mai mult de 1500 dintre acestea expunerea survenind în cursul primului trimestru)
nu sugerează o creștere a riscului de malformații congenitale majore. Sunt disponibile doar dovezi
limitate privind dezvoltarea neurologică a copiilor expuși in utero la monoterapie cu Levetiracetam
Terapia. Cu toate acestea, studii epidemiologice actuale (realizate pe aproximativ 100 de copii) nu
sugerează un risc crescut de tulburări sau întârzieri în dezvoltarea neurologică.
Levetiracetamul poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă, după o evaluare atentă, se consideră că este
necesar din punct de vedere clinic. În acest caz, se recomandă cea mai mică doză eficace.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A
fost observată scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Această
scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină (până la 60% din
concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). Gravidei tratate cu levetiracetam, trebuie să i se
asigure o urmărire clinică adecvată.
Alăptarea
Levetiracetamul este excretat în laptele matern uman. În consecinţă, nu se recomandă alăptarea în cursul
tratamentului.
Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării, raportul
risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luând în considerare importanţa alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date
clinice, iar riscul potenţial la om nu este cunoscut.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în
special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul
sistemului nervos central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie avertizaţi
asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să nu
folosească utilaje până când nu se stabileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi
ameţeli. Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin
din studii clinice controlate cu placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416
pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de extensie
corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.
Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi
adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din
experienţa de după punerea pe piaţă sunt consemnate în următorul tabel, clasificate pe aparate, sisteme
şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității şi frecvenţa este definită după
cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>
<1>
Clasificarea Categoria de frecvenţă
MedDRA ASO
Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare
frecvente
Infecţii şi Rinofaringit Infecţii
infestări ă
Tulburări Trombocitopenie, Pancitopenie,
hematologice şi leucopenie neutropenie,
limfatice agranulocitoză
Tulburări Reacţie adversă
ale sistemului indusă de
imunitar medicament,
asociată cu
eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS)
Hipersensibilitate
(inclusiv angioedem
şi anafilaxie)
Tulburări Anorexie Scădere ponderală, Hiponatremie
metabolice şi de creştere ponderală
nutriţie
Tulburări Depresie, Tentativă de suicid, Suicid reuşit,
psihice ideaţie suicidară, tulburări de
ostilitate/agresivitate, tulburări psihotice, personalitate,
anxietate, comportament tulburări ale
insomnie, anormal, gândirii,
nervozitate/iritabilitate halucinaţii, delir
furie,
stare confuzională,
atac de panică,
labilitate
emoţională/modifică
ri
ale dispoziţiei,
agitaţie
Tulburări ale Somnolenţă, Convulsii, tulburări de Amnezie, afectarea Coreoatetoză,
sistemului cefalee echilibru, ameţeli, memoriei, diskinezie,
nervos letargie, tremor tulburări hiperkinezie,
de tulburări de mers,
coordonare/ataxie, encefalopatie,
parestezii, agravarea crizelor,
tulburări de atenţie sindrom neuroleptic
malign*
Tulburări Diplopie,
oculare vedere înceţoşată
Tulburări Vertij
acustice şi
vestibulare
Tulburări Interval QT
cardiace prelungit pe
electrocardiogramă
Tulburări Tuse
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tulburări Dureri abdominale, Pancreatită
gastrointestinale diaree, dispepsie,
vărsături, greaţă
Tulburări Rezultate anormale Insuficienţă
hepatobiliare ale testelor hepatică,
funcţionale hepatită
hepatice
Tulburări renale Afecţiune renală
şi ale căilor acută
urinare
Afecţiuni Erupţii cutanate Alopecie, eczemă, Necroliză
cutanate şi ale tranzitorii prurit epidermică
ţesutului toxică,
subcutanat sindrom
Stevens-Johnson,
eritem polimorf
Tulburări Slăbiciune Rabdomioliză şi
musculoscheletice musculară, valoare serică
şi ale mialgie crescută a
ţesutului creatinfosfokinazei
conjunctiv *
Tulburări Astenie/fatigabilitate
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Leziuni, Leziuni
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate
* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat concomitent
cu topiramat.
În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.
În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.
Cazurile de encefalopatie au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva
luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam
în studii controlate cu placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti
pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo. Un număr total de 645 pacienţi
cu
vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo şi studii
deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu
placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam
după punerea pe piaţă.
În plus, 101 sugari cu vârste mai mici de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-
autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârste mai
mici de 12 luni cu epilepsie.
Profilul reacţiilor adverse al levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de
vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din
studiile clinice controlate cu placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la
adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi
adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse
raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost
următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei
(frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament
anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună
şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost
raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă.
Un studiu clinic dublu orb, controlat cu placebo, cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea
siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihice ale tratamentului cu
levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-
a demonstrat că utilizarea de levetiracetam nu a fost diferită faţă de administrarea de placebo (non
inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and
Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile
comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu
levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un
instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului – Achenbach). Cu toate
acestea, în medie, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe
termen lung, nu au prezentat o agravare a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările
comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam, s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate,
reducere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Abordarea terapeutică în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau
inducere de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu
levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează
60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul primar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetam, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-1-
pirolidin-acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte substanţe active antiepileptice
existente.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo
sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia
normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca2+, prin
inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele
intraneuronale.
În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină
indusă de zinc şi β- carboline. Suplimentar, studiile in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un
situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la
nivelul veziculelor sinaptice, considerată a fi implicată în fuziunea veziculelor şi exocitoza
neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se
corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la
şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
În studiile efectuate la animalele de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor
parţiale şi primare generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv.
La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare
epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), care a confirmat spectrul larg al profilului farmacologic al
levetiracetamului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Terapia adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună:
La pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate cu
placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize,
cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a
observat o scădere, cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială, a frecvenţei săptămânale a crizelor
convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii
cărora li s-au administrat doze de levetiracetam de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg şi la 12,6%
dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-
orb, controlat cu placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de
14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi
zi, administrată în două prize zilnice.
Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei
săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre
pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat
crize timp de cel puţin un an.
La sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb,
controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest
studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50mg/kg sub
formă de soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu, pentru
sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi, care a fost crescută
până la 40 mg/kg şi zi, şi o doză de 25 mg/kg şi zi, care a fost crescută până la 50 mg/kg şi zi, pentru
sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament
(procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale,
comparativ cu valorile iniţiale), evaluat în regim orb de un examinator central, utilizând o înregistrare
EEG video cu o durată de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin
24 de ore de înregistrări video EEG, atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost
consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La
continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de
cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an.
35 de sugari cu vârsta mai mică de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice
placebo-controlate, dintre care numai 13 au avut vârsta mai mică de 6 luni.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie
nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani
Eficacitatea levetiracetamului administrat în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu
grupuri paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC), care
a inclus 576 pacienţi cu vârsta de 16 ani sau mai mare, având epilepsie nou sau recent diagnosticată.
Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate,
fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie carbamazepină
EC 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni,
în funcţie de răspunsul clinic.
La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină
EC nu s-au înregistrat convulsii pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două
grupuri de tratament a fost de 0,2% (IÎ 95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au mai
prezentat convulsii timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre
pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).
În cadrul unui studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt
la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam (36 pacienţi
adulţi din 69).
Terapia adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu epilepsie mioclonică juvenilă, adulţi şi adolescenţi
începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu – orb, controlat cu placebo, cu o durată
de 16 săptămâni, efectuat la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată
idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost
încadraţi cu diagnosticul de epilepsie mioclonică juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize. S-
a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3% dintre
pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin
continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel
puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.
Terapia adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată
de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie
generalizată idiopatică, având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia juvenilă cu episoade de absenţă, epilepsie a copilului
cu episoade de absenţă, epilepsie cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetamul a
fost utilizat în doze zilnice de 3000 mg la adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg şi zi la copii, dozele fiind
administrate în două prize zilnice.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin
continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-clonice cel
puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este o substanţă foarte solubilă şi permeabilă. Profilul farmacocinetic este liniar, cu
variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrarea
de doze repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian.
Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel al pacienţilor cu epilepsie.
Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată pe
baza dozei de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată în mg/kg. De aceea nu este necesară
monitorizarea concentraţiei plasmatice a levetiracetamului.
Atât la adulţi cât şi la copii, s-a observat o corelaţie semnificativă între concentraţia plasmatică şi cea de
la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi 1,7
pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrarea
orală este apropiată de 100%.
Concentraţia plasmatică maximă (C ) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se
max
obţine după 2 zile de administrare, de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (C ) atinge valoarea de 31 μg/ml, respectiv 43 μg/ml, după
max
administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.
Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său principal nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare
apropiată de volumul total al apei în organism.
Metabolizare
Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24% din doza
administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea metabolitului
principal, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P . Hidroliza grupării acetamidă
a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb L057 este
inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic
(0,9% din doză).
Alţi metaboliţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.
Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său principal.
In vitro s-a observat că levetiracetam şi metabolitul său principal nu inhibă activitatea izoenzimelor
citocromului hepatic P (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei
(UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro
glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in
vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină
indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea
levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adult, este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de
doză, cale de administrare sau administrarea de doze repetate. Clearance-ul mediu al levetiracetamului
este de 0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ 93%
se excretă în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză.
Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său principal, reprezintă aproximativ
66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.
Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând
faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi că
metabolitul principal este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.
Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din cauza
scăderii funcţiei renale la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei. În
consecinţă, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă ajustarea
dozei zilnice de întreţinere de levetiracetam în funcţie de clearance-ul creatininei.
La pacienţii cu boală renală în stadiu final anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ
25 de ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă.
Procentul de eliminare a levetiracetamului a fost de 51% în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4
ore.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, nu s-au observat modificări semnificative ale
clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-
ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50%, ca urmare a insuficienţei renale concomitente
(vezi pct 4.2).
Copii şi adolescenţi
Copii (4 – 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copiii cu epilepsie (6 – 12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate a
fost cu aproximativ 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.
După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (cu vârsta cuprinsă
între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (C ) se obţine
max
la 0,5 până la 1 oră de la administrare. S-a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a C şi
max
a ASC. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance-ul
aparent a fost de 1,1 ml/min şi kg.
Sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 4 ani)
După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună – 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală
100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (C ) s-a obţinut
max
la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire
plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât
la adulţi (0,96 ml/min şi kg).
Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16
ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut
proporţional cu creşterea greutăţii) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o
influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost mai pronunţat la copiii mai mici şi s-a redus cu
înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-
ului aparent al levetiracetamului, atunci când a fost administrat concomitent cu un medicament
antiepileptic inductor enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice au arătat, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate
şi carcinogenitate, că nu există un risc special la om, privind acest medicament.
Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice dar observate în cadrul experimentelor efectuate la
şobolan şi, în proporţie mai mică, la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om
şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt:
creştere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice.
Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere la masculii şi femelele
de şobolan în cazul administrării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă
recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), atât la părinţi cât şi la generaţia F1.
Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală (DEF) la şobolani la care s-au
administrat doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la
administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetuşilor, asociată cu o
creştere limitată a modificărilor/anomaliilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra
mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă
reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza
zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi
pentru fetuşi.
Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri la care s-au administrat
doze de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate
maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetuşilor, asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu anomalii
cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru
femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetuşi (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om
exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).
Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani, utilizând doze de
levetiracetam de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost
≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până
la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă
corporală).
Studiile efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 –
17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), au
demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la niciunul dintre criteriile standard de
dezvoltare sau maturizare.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb
Povidonă (K-30)
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă (tip B)
Talc
Stearat de magneziu
Film
250 mg:
Opadry 03G50614 Blue care conţine:
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Talc
Macrogol 4000
Indigotină lac de aluminiu (E 132)
500 mg:
Opadry 03G52217 Yellow care conţine:
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Talc
Macrogol 4000
Oxid galben de fer (E 172)
Indigotină lac de aluminiu (E 132)
1000 mg:
Opadry OY S 58910 White care conţine:
Hipromeloză 5cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-Al-PVC/Al
Cutii cu:
250 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 comprimate filmate
500 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 comprimate filmate
1000 mg: 30, 50, 60, 100, 200 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca
România
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9650/2017/01-02-03-04-05-06-07-08
9651/2017/01-02-03-04-05-06-07-08
9652/2017/01-02-03-04-05
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2012
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2017
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2022