Prospect Levetiracetam Accord 100 mg/ml soluţie orală
Producator: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Clasa ATC: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13081/2020/01-02-03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levetiracetam Accord 100 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine levetiracetam 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare ml conţine 1,5 mg parahidroxibenzoat de metil (E 218), 0,18 mg parahidroxibenzoat de propil
(E 216) şi 300 mg maltitol lichid (E 965).
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală.
Lichid limpede și incolor cu aromă de struguri.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levetiracetam Accord este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau
fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta
de 16 ani.
Levetiracetam Accord este indicată ca terapie adăugată
• în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
• în tratamentul crizelor convulsive mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi
şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
• în tratamentul crizelor convulsive tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu Epilepsie
Generalizată Idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Crize convulsive parțiale
Doza recomandată pentru monoterapie (începând cu vârsta de 16 ani) și cea pentru terapie adăugată
este aceeași, precum este indicat mai jos.
Toate indicațiile
Adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani), cu greutate de 50 kg sau peste
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg, de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe
tratamentul din prima zi. Cu toate acestea, se poate administra o doză inițială mai mică, de 250 mg de
două ori pe zi, pe baza unei evaluări efectuate de către medic a efectelor de reducere a frecvenței
crizelor convulsive, comparativ cu potențialele reacții adverse. Doza poate fi crescută la 500 mg de
două ori pe zi după două săptămâni.
În funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţă, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg, de două
ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 250 sau 500 mg, doza fiind
administrată de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.
Adolescenți (12-17 ani) cu greutate sub 50 kg și copii începând cu vârsta de o lună
Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică, formă de prezentare şi concentraţie,
în funcţie de vârstă, de greutate şi doză. Vedeți secțiunea Copii și adolescenți pentru ajustări ale
dozelor în funcție de greutate.
Întreruperea tratamentului
Dacă administrarea de levetiracetam trebuie oprită, se recomandă întrerupere treptată (de exemplu la
adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg, de două ori pe zi, la
2 interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi
cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 10 mg/kg, doza
fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6
luni), diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrată de două
ori pe zi, la interval de două săptămâni).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi, mai jos, ”Insuficienţă
renală”).
Insuficienţă renală
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat.
Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (CL )
cr
exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl),
după următoarea formulă:
[140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg)
CL (ml/min) = ––––––––––––––– (x 0,85 pentru femei)
cr
72 x creatinina plasmatică (mg/dl)
Apoi CL este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:
cr
CLcr (ml/min)
CL (ml/min şi 1,73 m2) = ––––––––– x 1,73
cr
SC subiect (m2)
Ajustarea dozei la pacienţii adulţi şi adolescenți cu greutate de peste 50 kg, cu insuficienţă renală:
Grup Clearance-ul Doze şi frecvenţă
creatininei
(ml/min şi 1.73 m2)
Funcţie renală normală ≥ 80 500 până la 1500 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50-79 500 până la 1000 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală moderată 30-49 250 până la 750 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală severă < 30 250 până la 500 mg de două ori pe zi
Pacienţi cu boală renală în
stadiu terminal
care efectuează şedinţe de – 500 până la 1000 mg o dată pe zi (2)
dializă (1)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg.
(2) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg.
La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale
deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe
rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.
Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, CL în ml/min şi 1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea
cr
creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):
înălţime (cm) x ks
CL (ml/min şi 1,73 m2) = ––––––––––––
cr
creatinină plasmatică (mg/dl)
ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex
feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin.
Ajustarea dozei la pacienții sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg cu insuficienţă
renală:
Grup Clearance-ul Doze şi frecvenţă (1)
creatininei Sugari cu vârsta cuprinsă Sugari cu vârsta cuprinsă între 6
(ml/min şi între 1 lună şi 6 luni şi 23 luni, copii şi adolescenţi cu
1,73m2) greutatea sub 50 kg
Funcţie renală > 80 7 până la 21 mg/kg (0,07 10 până la 30 mg/kg (0,10 până
normală până la 0,21 ml/kg) de la 0,30 ml/kg) de două ori pe zi
două ori pe zi
Insuficienţă renală 50-79 7 până la 14 mg/kg (0,07 10 până la 20 mg/kg (0,10 până
uşoară până la 0,14 ml/kg) de la 0,20 ml/kg) de două ori pe zi
două ori pe zi
Insuficienţă renală 30-49 3,5 până la 10,5 mg/kg 5 până la 15 mg/kg (0,05 până la
moderată (0,035 până la 0,105 0,15 ml/kg) de două ori pe zi
ml/kg) de două ori pe zi
Insuficienţă renală < 30 3,5 până la 7 mg/kg 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la
severă (0,035 până la 0,07 ml/kg) 0,10 ml/kg) de două ori pe zi
de două ori pe zi
Pacienţi cu boală – 7 până la 14 mg/kg (0,07 10 până la 20 mg/kg (0,10 până
renală în stadiu până la 0,14 ml/kg) o dată la 0,20 ml/kg) o dată pe zi (3)(5)
terminal pe zi (2) (4)
care efectuează
şedinţe de dializă
(1) Levetiracetam Accord soluţie orală trebuie utilizat în cazul dozelor sub 250 mg, şi în cazul
pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.
(2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg
(0,105 ml/kg).
(3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg
(0,15 ml/kg).
(4) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg).
(5) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
Prin urmare, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance-ul
creatininei este <60 ml/min şi 1,73m2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată
în funcţie de vârstă, de greutate şi doză.
Levetiracetam Accord soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru sugari şi copii cu vârsta
sub 6 ani. În plus, dozele obținute din comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru începerea
tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25 kg, pentru pacienţii care nu pot înghiţi
comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. În toate cazurile enumerate mai
sus trebuie utilizat Levetiracetam Accord soluţie orală.
Monoterapie
Siguranţa şi eficacitatea Levetiracetam Accord în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16
ani nu au fost încă stabilite.
Nu există date disponibile.
Adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste, cu crize convulsive
parțiale cu sau fără generalizare secundară, cu epilepsie nou diagnosticată.
Vă rugăm să consultați punctul de mai sus referitor la Adulți (≥18 ani) și adolescenți (între 12 și
17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste.
Terapie adăugată la sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani)
şi adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate sub 50 kg
Doza terapeutică iniţială este de 10 mg/kg de două ori pe zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate, doza poate fi crescută cu câte 10 mg/kg de două ori pe
zi, la fiecare două săptămâni, până la 30 mg/kg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin
creştere sau scădere cu cel mult 10 mg/kg de două ori pe zi, la fiecare 2 săptămâni. Trebuie utilizată
cea mai mică doză eficace pentru toate indicațiile.
Doza recomandată la copii și adolescenți cu greutatea de 50 kg sau peste este identică cu cea
recomandată la adulți pentru toate indicațiile.
Vă rugăm să consultați punctul de mai sus referitor la Adulți (≥18 ani) și adolescenți (între 12 și
17 ani), cu greutatea de 50 kg sau peste pentru toate indicațiile.
Dozele recomandate la sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi:
Greutate Doză iniţială: Doză maximă:
10 mg/kg de două ori pe zi 30 mg/kg de două ori pe zi
6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) de două ori pe zi 180 mg (1,8 ml) de două ori pe zi
10 kg (1) 100 mg (1ml) de două ori pe zi 300 mg (3 ml) de două ori pe zi
15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) de două ori pe zi 450 mg (4,5 ml) de două ori pe zi
20 kg (1) 200 mg (2 ml) de două ori pe zi 600 mg (6 ml) de două ori pe zi
25 kg 250 mg de două ori pe zi 750 mg de două ori pe zi
≥50 kg (2) 500 mg de două ori pe zi 1500 mg de două ori pe zi
(1) Este de preferat ca la copii cu greutate≤ 25 kg tratamentul să fie iniţiat cu Levetiracetam Accord
100 mg/ml soluţie orală.
(2) Dozele recomandate la copii şi adolescenţi cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor
recomandate la adulţi.
Terapia adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni
Doza terapeutică iniţială este de 7 mg/kg de două ori pe zi.
În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate, doza poate fi crescută cu câte 7 mg/kg de două ori pe zi,
la fiecare două săptămâni, până la doza recomandată de 21 mg/kg de două ori pe zi. Doza poate fi
modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 7 mg/kg de două ori pe zi, la interval de 2 săptămâni.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace.
Tratamentul la sugari trebuie inițiat cu Levetiracetam Accord 100 mg/ml soluție orală..
Dozele recomandate la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni:
Greutate Doză iniţială: Doză maximă:
7 mg/kg de două ori pe zi 21 mg/kg de două ori pe zi
4 kg 28 mg (0.3 ml) de două ori pe zi 84 mg (0.85 ml) de două ori pe zi
5 kg 35 mg (0.35 ml) de două ori pe zi 105 mg (1.05 ml) de două ori pe zi
7 kg 49 mg (0.5 ml) de două ori pe zi 147 mg (1.5 ml) de două ori pe zi
Sunt disponibile trei forme de prezentare:
- Un flacon a 300 ml cu o seringă gradată, pentru administrare orală, a 10 ml (ce conține până la
1000 mg levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,25 ml (corespunzător la 25 mg).
Această formă de prezentare trebuie prescrisă la copii cu vârsta de 4 ani şi peste, adolescenţi şi
adulţi.
- Un flacon a 150 ml cu o seringă gradată, pentru administrare orală, a 3ml (ce conține până la
300 mg levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,1 ml (corespunzător la 10 mg).
Pentru a asigura exactitatea dozării, această formă de prezentare trebuie prescrisă la sugarii şi la
copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani.
- Un flacon de 150 ml cu o seringă gradată, pentru administrare orală, a 1 ml (ce conține până la
100 mg levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,05 ml (corespunzător la 5 mg).
Pentru a asigura exactitatea dozării, această formă de prezentare trebuie prescrisă la sugarii cu
vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni.
Mod de administrare
Soluţia orală poate fi diluată într-un pahar cu apă sau biberon şi se poate administra cu sau fără
alimente.
Levetiracetam Accord este furnizat cu o seringă gradată pentru administrare orală și instrucțiuni de
utilizare în prospect.
Doza zilnică se administrează în două doze egal divizate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţa renală
Administrarea Levetiracetam Accord la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea
dozei (vezi pct. 4.2).
Afecţiune renală acută
Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la
debut variind de la câteva zile la câteva luni.
Hemoleucogramă
În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule
sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu
administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei complete la pacienţii care
prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi
pct. 4.8).
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de
suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a
studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a
evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.
Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau
ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.
Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de pacienţi ) trebuie să li se recomande să ceară sfatul
medicului în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Agravarea crizelor convulsive epileptice
La fel ca în cazul altor tipuri de medicamente antiepileptice, levetiracetamul poate exacerba rar
frecvența sau severitatea crizelor convulsive. Acest efect paradoxal a fost raportat cel mai frecvent în
prima lună după inițierea sau creșterea dozei de levetiracetam și a fost reversibil la întreruperea
administrării medicamentului sau scăderea dozei. Pacienţii trebuie sfătuiți să se adreseze imediat
medicului în caz de agravare a epilepsiei.
Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă
S-au observat cazuri rare de prelungire a intervalului QT pe ECG în timpul supravegherii după
punerea pe piață. Levetiracetamul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu intervalul QTc prelungit,
la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care afectează intervalul QTc sau la
pacienții cu tulburări electrolitice sau afecțiuni cardiace preexistente semnificative.
Comportamente anormale și agresive
Levetiracetamul poate provoca simptome psihotice și anomalii comportamentale, inclusiv iritabilitate
și agresivitate. Pacienții tratați cu levetiracetam trebuie monitorizați în scopul identificării semnelor
psihiatrice care sugerează schimbări importante de dispoziție și/sau personalitate. Dacă sunt observate
astfel de comportamente, trebuie luată în considerare adaptarea tratamentului sau oprirea treptată.
Dacă se ia în considerare oprirea administrării, vă rugăm să consultați pct. 4.2.
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.
Cu toate acestea, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la
copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi
potenţialului fertil.
Excipienţi
Levetiracetam Accord 100 mg/ml soluţie orală conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) şi
parahidroxibenzoat de propil (E216), care pot produce reacţii alergice (posibil de tip întârziat).
De asemenea, conţine şi maltitol lichid (E965); pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
fructoză, nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că
levetiracetam nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină,
carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste
medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetam.
În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor la care s-a
administrat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni
medicamentoase semnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4-17 ani) cu epilepsie
a confirmat că terapia adăugată cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Cu toate
acestea, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare
enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
Probenecid
Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance-
ul renal al metabolitului principal, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Cu toate acestea, concentraţia
plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.
Metotrexat
S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearence-ul
metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la
valori potenţial toxice. Concentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie
monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale
(etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au
fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi
warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitenta cu digoxină,
contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.
Laxative
Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul
osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. Prin urmare,
macrogolul nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea
levetiracetamului.
Alimente şi alcool etilic
Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar
viteza absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potenţial fertil
Femeile cu potențial fertil trebuie să primească recomandări medicale de specialitate. Tratamentul cu
levetiracetam trebuie reevaluat atunci când o femeie intenționează să rămână gravidă. Ca și în cazul
tuturor medicamentelor antiepileptice, întreruperea bruscă a tratamentului cu levetiracetam trebuie
evitată, întrucât aceasta poate conduce la apariția crizelor convulsive de întrerupere, care pot avea
consecințe grave asupra femeii și asupra copilului nenăscut. Monoterapia trebuie preferată ori de câte
ori este posibil, deoarece terapia cu mai multe medicamente antiepileptice (MAE) ar putea fi asociată
cu un risc mai mare de malformații congenitale față de monoterapie, în funcție de antiepilepticele
asociate.
Sarcina
Un număr mare de date post-autorizare privind femeile gravide expuse la monoterapie cu
levetiracetam (mai mult de 1800, la mai mult de 1500 dintre acestea expunerea survenind în cursul
primului trimestru) nu sugerează o creștere a riscului de malformații congenitale majore. Sunt
disponibile doar dovezi limitate privind dezvoltarea neurologică a copiilor expuși in utero la
monoterapie cu levetiracetam. Cu toate acestea, studii epidemiologice actuale (realizate pe
aproximativ 100 de copii) nu sugerează un risc crescut de tulburări sau întârzieri în dezvoltarea
neurologică.
Levetiracetamul poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă, după o evaluare atentă, se consideră că este
necesar din punct de vedere clinic. În acest caz, se recomandă cea mai mică doză eficace.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A
fost observatǎ scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Această
scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din
concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La gravidele tratate cu levetiracetam trebuie sǎ se
asigure o urmǎrire clinicǎ adecvatǎ.
Alăptarea
Levetiracetamul se elimină în laptele uman. Prin urmare, nu se recomandă alăptarea în cursul
tratamentului. Cu toate acestea, dacǎ tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alǎptǎrii,
raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântǎrit luând în considerare importanţa alǎptǎrii.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date
clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la
începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului
nervos-central. Prin urmare, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizaţi
asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu
folosească utilaje până când nu se stabilileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul evenimentelor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin
din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416
pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studiile de
extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi
ameţeli. Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă
(pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din
experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi de
frecvenţă. Frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi
<1>
Clasificarea Categoria de frecvenţă
MedDRA
pe aparate,
Foarte Frecvente Mai puţin Rare
sisteme și
frecvente frecvente
organe
Infecţii şi rinofaringit infecţii
infestări ă
Tulburări trombocitopeni pancitopenie
hematologic e neutropenie,
e şi leucopenie agranulocitoză
limfatice
Tulburări Reacţie
ale adversă indusă
sistemului de
imunitar medicament,
asociată cu
eozinofilie şi
simptome
sistemice
(Drug reaction
with
eosinophilia
and systemic
symptoms,
DRESS),
Hipersensibilit
ate (inclusiv
angioedem şi
anafilaxie).
Tulburări anorexie scădere hiponatremie
metabolice ponderală,
şi de nutriţie creştere
ponderală
Tulburări depresie, tentativă de suicid reuşit,
psihice ostilitate/agresiv suicid, ideaţie tulburări de
itate, anxietate, suicidară, personalitate,
insomnie, tulburări tulburări ale
nervozitate/irita psihotice, gândirii, delir
bilitate comportament
anormal,
halucinaţii,
furie, stare
confuzională,
atac de panică,
labilitate
emoţională/mo
difi-cări ale
dispoziţiei,
agitaţie
Tulburări somnolenţă, convulsii, amnezie, coreoatetoză,
ale cefalee tulburări de afectarea diskinezie
sistemului echilibru, memoriei, hiperkinezie,
nervos ameţeli, letargie, tulburări de tulburări de
tremor coordonare/ata mers,
xie, parestezii, encefalopatie,
Clasificarea Categoria de frecvenţă
MedDRA
pe aparate,
Foarte Frecvente Mai puţin Rare
sisteme și
frecvente frecvente
organe
tulburări de epilepsie
atenţie agravată,
sindrom
neuroleptic
malign*
Tulburări diplopie,
oculare vedere
înceţoşată
Tulburări vertij
acustice şi
vestibulare
Tulburări Interval QT
cardiace prelungit pe
electrocardiogr
amă
Tulburări tuse
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tulburări dureri pancreatită
gastro- abdominale,
intestinale diaree,
dispepsie,
vărsături, greaţă
Tulburări rezultate insuficienţă
hepato- anormale ale hepatică,
biliare testelor hepatită
funcţionale
hepatice
Tulburări afecţiune
renale şi ale renală acută
căilor
urinare
Afecţiuni erupţii cutanate alopecie, necroliză
cutanate şi tranzitorii eczemă, prurit epidermică
ale ţesutului toxică,
subcutanat sindrom
Stevens-
Johnson,
eritem
polimorf
Tulburări slăbiciune rabdomioliză
musculo- musculară, şi valoare
scheletice şi mialgie serică crescută
ale ţesutului a
conjunctiv creatinfosfokin
azei*
Tulburări astenie/fatigabili
generale şi tate
la nivelul
locului de
administrare
Clasificarea Categoria de frecvenţă
MedDRA
pe aparate,
Foarte Frecvente Mai puţin Rare
sisteme și
frecvente frecvente
organe
Leziuni, leziuni
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate
* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat în asociere
cu topiramat.
În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.
În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.
Cazurile de encefalopatie au apărut în general la începutul tratamentului (câteva zile până la câteva
luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu
levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti
pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii
deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate
placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam
după punerea pe piaţă.
În plus, 101 sugari cu vârste mai mici de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă
postautorizare.
Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârste mai
mici de 12 luni cu epilepsie.
Profilul evenimentelor adverse la levetiracetam este în general similar pentru toate categoriile de
vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din
studiile clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la
adulţi, cu excepţia reacțiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi
adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse
raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost
următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei
(frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament
anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună
şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost
raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă.
Un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea
siguranţei la copii și adolescenți a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu
levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-
a demonstrat că levetiracetam nu a fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte
modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen
Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi
emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa
cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL
– Chestionar privind comportamentul copilului – Achenbach).Cu toate acestea, subiecţii la care s-a
administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o
agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările
comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu Levetiracetam Accord s-au observat somnolenţă, agitaţie, agresivitate,
reducerea gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Abordarea terapeutică în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau
inducerea emezei. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu
levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează
60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul principal.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-
pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo
sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia
normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca2+, prin
inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele
intraneuronale.
În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină
indusă de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs
specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza
neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se
corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la
şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
În studiile efectuate la animale de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor
convulsive parţiale şi primare generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar
este inactiv.
La om, s-a observat o acţiune atât în crizele convulsive epileptice parţiale cât şi în cele generalizate
(descărcare epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului
farmacologic al levetiracetamului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Terapie adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate
placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două
prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor,
s-a observat o scădere cu cel puţin 50% – faţă de evaluarea iniţială – a frecvenţei săptămânale a
crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre
pacienţii care au primit doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi 12,6%
dintre pacienţii care au primit placebo.
Copii şi adolescenţi
Pentru copii și adolescenți (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu
dublu-orb, controlat placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de
tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţii au primit o doză fixă de levetiracetam de
60 mg/kg/zi (administrată în două doze zilnice). Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre
pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii care au primit placebo s-a înregistrat o
reducere de cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea
tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize convulsive timp de cel
puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize convulsive timp de cel puţin un an.
Pentru sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-
orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest
studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg
soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s-a utilizat o doză
de 20 mg/kg şi zi care se creşte până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi
şase luni şi doza de 25 mg/kg şi zi care se creşte până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu vârsta
cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.
Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament
(procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale
comparativ cu valorile iniţiale), evaluată de un examinator central orb, utilizând o înregistrare EEG
video timp de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore
de înregistrări video EEG atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii
trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost consideraţi ca
răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea
tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6
luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an.
35 de sugari cu vârste mai mici de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice
placebo-controlate, dintre care numai 13 au avut vârste mai mici de 6 luni.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie
nou diagnosticaţi, începând cu vârsta de 16 ani.
Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe
paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (CR) la care au
participat 576 pacienţi cu vârstă de 16 ani sau peste, având epilepsie nou sau recent diagnosticată.
Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate,
fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţii au primit aleator fie carbamazepină CR 400
– 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în
funcţie de răspunsul clinic.
La 73,0% dintre pacienţii care au primit levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii care au primit
carbamazepină CR nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută
ajustată dintre cele două grupe de tratament a fost de 0,2% (95% IC: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate
dintre pacienţi nu au mai prezentat crize convulsive timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii care au
primit levetiracetam şi 58,5% dintre pacienţii care au primit carbamazepină CR).
Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la
un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam ( 36
pacienţi adulţi din 69).
Terapie adăugată în crizele convulsive mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi
şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu – orb, controlat placebo, cu o durată
de 16 săptămâni, la pacienţi în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată
idiopatică, prezentând crize convulsive mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea
pacienţilor au fost încadraţi drept Epilepsie Mioclonică Juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două doze.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize convulsive mioclonice calculate săptămânal
la 58,3% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii care au primit placebo.
Prin continuarea tratamentului de lungă durată, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize convulsive
mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize convulsive mioclonice cel puţin un an.
Terapie adăugată în crizele convulsive tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie
generalizată idiopatică adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, pe o durată de
24 săptămâni, cu pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată
idiopatică având crize convulsive tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia de tip absenţă juvenilă, epilepsia de tip absenţă a
copilului, epilepsia cu crize convulsive tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fos
utilizat în doze zilnice de 3000 mg pentru adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg/zi pentru copii,
administrat în două prize pe zi.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor convulsive TCPG calculate săptămânal
la 72,2% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii care au primit placebo.
Prin continuarea tratamentului de lungă durată, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-
clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize convulsive tonico-clonice cel puţin un an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu
variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrări
repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian.
Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel al pacienţilor cu epilepsie.
Din cauza faptului că viteza absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi
calculată din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg. Prin urmare, nu
este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.
S-a observat o corelaţie semnificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea
de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi
1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrare
orală este apropiată de 100%.
Concentraţia plasmatică maximă (C ) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se
max
obţine după 2 zile de administrare de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (C ) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, după
max
administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.
Gradul absorbției nu depinde de doză şi nu este modificat de consumul de alimente.
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare
apropiată de volumul total al apei în organism.
Metabolizare
Levetiracetamul nu este metabolizat în proporție mare la om. Calea metabolică principală (24% din
doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea
metabolitului principal, ucb L057, nu se realizează pe calea izoenzimelor citocromului hepatic P450.
Hidroliza grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele
sanguine. Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului
pirolidonic (0,9% din doză). Alţi metaboliți neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.
Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.
In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său principal nu inhibă activitatea izoenzimelor
citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei
(UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro
glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele
in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi
warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. Prin urmare,
interacţiunea Levetiracetam Accord cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adult, este de 7 ± 1 ore şi nu variază în funcţie de
doză, cale de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu total pentru levetiracetam
este de 0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ
93% este excretat în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din
doză.
Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său principal, reprezintă aproximativ
66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.
Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând
faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi
că metabolitul principal este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.
Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte cu aproximativ 40% (10 până la
11 ore), din cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de pacienți (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Atât clearence-ul aparent total al levetiracetamului cât şi cel al metabolitului său principal sunt
corelate cu clearance-ul creatininei. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă
(vezi pct. 4.2) se recomandă ajustarea dozei zilnice de întreţinere a Levetiracetam Accord în funcţie de
clearance-ul creatininei.
La subiecţii cu boală renală în stadiul final cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de
aproximativ 25 ore, în perioada dintre două şedinţe de dializă, respectiv de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi
şedinţe de dializă.
Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei sesiuni de dializă cu durata de 4
ore.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale
clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-
ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficienţei renale concomitente
(vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Copii (4 – 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6-12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul aparent total ajustat în funcţie
de greutate a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.
După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (între 4 şi 12 ani)
levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă se obţine la 0,5 până la 1 oră de
la administrare. S-a obsrvat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice
maxime şi ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore, iar clearance-ul aparent total de 1,1ml/min şi kg.
Sugari şi copii (1 lună – 4 ani)
După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună-4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală
100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă s-a obţinut la
aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire
plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance aparent mai rapid (1,5 ml/min şi
kg) decât la adulţi (0, 96 ml/min şi kg).
Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16
ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu
creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o
influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în
vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-
ului aparent al levetiracetamului, când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic
inductor enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
privind evaluarea siguranței farmacologice, genotoxicității şi carcinogenității.
Reacţii adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul experimentelor la şobolan şi în
proporţie mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă
relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creşterea masei
hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creşterea concentrațiilor plasmatice ale
enzimelor hepatice.
Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi
femelele de şobolan la doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) la genitori şi la generaţia F1 de urmași.
Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embrio-fetală (DEF) la şobolani, utilizând doze
de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de
3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetușilor, asociată cu o creştere limitată a
anomaliilor /tulburărilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii
embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse
(NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică
maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru
fetus.
Au fost efectuate patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală la iepuri, utilizând doze de 200,
600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă
marcată şi o scădere a greutăţii fetușilor asociate cu o incidenţă crescută a fetușilor cu anomalii
cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi
pentru femele şi 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om
exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).
Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani utilizând levetiracetam
în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost
≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până
la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă
corporală).
Studii efectuate la nou-născuţii şi la puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6
– 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), au
demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la vreunul dintre criteriile standard de
dezvoltare sau maturizare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Citrat de sodiu dihidrat
Acid citric monohidrat
Parahidroxibenzoat de metil (E218)
Parahidroxibenzoat de propil (E216)
Amoniu glicirizat
Glicerol (E422)
Maltitol lichid (E965)
Acesulfam potasic (E950)
Aromă de struguri care conține substanţe aromatizante și propilenglicol
Apă purificată.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După prima deschidere a flaconului: 4 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a
fi ferit de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 300 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru
copii (din polipropilenă), însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polietilenă, polistiren),
gradată, a 10 ml şi un adaptor pentru seringă (polietilenă).
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 150 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru
copii (din polipropilenă), însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polietilenă, polistiren),
gradată, a 3 ml şi un adaptor pentru seringă (polietilenă).
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 150 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru
copii (din polipropilenă), însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polietilenă, polistiren),
gradată, a 1 ml şi un adaptor pentru seringă (polietilenă).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13081/2020/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REINNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Iulie 2018.
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2023