Levalox 5 mg/ml soluţie perfuzabilă

Prospect Levalox 5 mg/ml soluţie perfuzabilă

Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Clasa ATC: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12567/2019/01-02-03 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Levalox 5 mg/ml soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine levofloxacină 5 mg, sub formă de levofloxacină hemihidrat.

100 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 500 mg, sub formă de levofloxacină hemihidrat.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine sodiu 0,15 mmol (3,54 mg).

100 ml soluţie perfuzabilă conţin sodiu 15,40 mmol (354,20 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie perfuzabilă.

Soluţie de culoare galben-verzui, transparentă, lipsită de particule.

pH: 4,5 – 5,1

Osmolalitate: 282 mOsmol/kg – 322 mOsmol/kg

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Levalox soluţie perfuzabilă este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4

şi 5.1):

• Pielonefrită acută și infecții complicate ale tractului urinar (vezi pct. 4.4).
• Prostatită bacteriană cronică.
• Antrax prin inhalare: profilaxie postexpunere și tratament curativ (vezi pct. 4.4).

Pentru infecţiile menţionate mai jos, Levalox trebuie utilizat numai în cazul în care este considerată

inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate în mod obişnuit pentru

tratamentul acestor infecţii.

• Pneumonie comunitară.
• Infecții complicate cutanate și ale țesuturilor moi.

Pentru utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene trebuie luate în considerare ghidurile

oficiale în vigoare.

4.2 Doze şi mod de administrare

Levalox soluţie perfuzabilă se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, o dată sau de două ori pe

zi. Doza depinde de tipul şi severitatea infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului patogen

suspectat.

După utilizarea iniţială a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă, tratamentul cu

levofloxacină poate fi continuat cu o formă farmaceutică cu administrare orală, conform Rezumatului

caracteristicilor produsului și adecvată pentru fiecare pacient în parte. Datorită bioechivalenţei dintre

formele farmaceutice cu administrare parenterală şi orală, se pot utiliza aceleaşi doze.

Doze

Se pot face următoarele recomandări privind doza de levofloxacină:

Doze pentru pacienţii cu funcţia renală normală (clearance-ul creatininei > 50 ml/min)

Indicaţie Schema de tratament pentru Durata totală a

administrare zilnică (în funcţie tratamentului1 (în funcţie de

de severitate) severitate)

Pneumonie comunitară 500 mg o dată sau de două ori pe 7 – 14 zile

zi

Pielonefrită acută 500 mg o dată pe zi 7 – 10 zile

Infecţii ale tractului urinar 500 mg o dată pe zi 7 – 14 zile

complicate

Prostatită bacteriană cronică 500 mg o dată pe zi 28 zile

Infecţii cutanate şi ale 500 mg o dată sau de două ori pe 7 – 14 zile

ţesuturilor moi complicate zi

Antrax respirator 500 mg o dată pe zi 8 săptămâni

1Durata tratamentului include tratamentul cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă plus

tratamentul cu forma farmaceutică cu administrare orală. Momentul trecerii de la tratamentul cu

administrare intravenoasă la tratamentul cu administrare orală depinde de starea clinică, dar în mod

normal este după 2 până la 4 zile.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min)

Schema de tratament

250 mg/24 ore 500 mg/24 ore 500 mg/12 ore

Clearance-ul creatininei prima doză: 250 mg prima doză: 500 mg prima doză: 500 mg

50-20 ml/min apoi: 125 mg/24 ore apoi: 250 mg/24 ore apoi: 250 mg/12 ore

19-10 ml/min apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/12 ore

< 10 ml/min (inclusiv apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/24 ore

hemodializă şi DPCA)1

1 Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală continuă ambulatorie

(DPCA).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată hepatic într-o proporţie

semnificativă şi este excretată, în cea mai mare parte, pe cale renală.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia cazului în care trebuie luată în considerare

funcţia renală (vezi pct. 4.4 „Tendinită şi ruptură de tendon” şi „Prelungirea intervalului QT”).

Copii şi adolescenţi

Levalox este contraindicat la copii şi adolescenţi în perioada de creştere (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare

Levalox soluţie perfuzabilă trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă lentă; se administrează

o dată sau de două ori pe zi. Durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 30 de minute pentru Levalox

soluţie perfuzabilă 250 mg sau de cel puţin 60 de minute pentru Levalox soluţie perfuzabilă 500 mg

(vezi pct. 4.4).

Pentru incompatibilităţi vezi pct. 6.2, iar pentru compatibilitatea cu alte soluţii perfuzabile vezi pct.

6.6.

4.3 Contraindicaţii

Levalox soluţie perfuzabilă nu trebuie utilizat:

• la pacienţi cu hipersensibilitate la levofloxacină, la altă chinolonă sau la oricare dintre

excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,

• la pacienţi cu epilepsie,

• la pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor induse de administrarea de

fluorochinolone,

• la copii sau adolescenţi în perioada de creştere,

• în cursul sarcinii,

• la femei care alăptează.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Utilizarea levofloxacinei trebuie evitată la pacienții care au prezentat în trecut reacții adverse grave la

utilizarea medicamentelor care conțin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Tratamentul

acestor pacienți cu levofloxacină trebuie inițiat numai în absența unor opțiuni alternative de tratament

și după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc (vezi și pct. 4.3).

S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă încrucişată la

fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină. Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată pentru

tratamentul infecţiilor diagnosticate sau suspectate cu SARM, cu excepţia cazului în care rezultatele

testelor de laborator au confirmat sensibilitatea microorganismului la levofloxacină (iar medicamentele

antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor cu SARM sunt considerate

inadecvate).

Rezistenţa E. coli la fluorochinolone – microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în infecţiile

tractului urinar – este variabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest medicament

sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. coli la fluorochinolone.

Antrax respirator: utilizarea la om se bazează pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus anthracis

şi pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu date limitate obţinute din utilizarea la om.

Medicii curanţi trebuie să ia în considerare documentele privind consensul naţional şi/sau internaţional

referitor la tratamentul antraxului.

Durata administrării perfuziei

Trebuie respectată durata recomandată a perfuziei de cel puţin 30 minute pentru levofloxacină soluţie

perfuzabilă 250 mg, sau de cel puţin 60 minute pentru levofloxacină soluţie perfuzabilă 500 mg. Se

cunoaşte din cazul ofloxacinei că, în timpul administrării perfuziei, pot apărea tahicardie şi o scădere

temporară a tensiunii arteriale. În cazuri rare, ca o consecinţă a scăderii marcate a tensiunii arteriale, se

poate instala colapsul circulator. Dacă se produce o scădere semnificativă a tensiunii arteriale în timpul

perfuziei cu levofloxacină, (izomerul levogir al ofloxacinei), perfuzia trebuie întreruptă imediat.

Reacții adverse severe la medicament prelungite, invalidante și potențial ireversibile

În cazul pacienților care au primit chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârstă și factori de risc

preexistenți, au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse severe prelungite (care au continuat

luni sau ani), invalidante și potențial ireversibile, care au afectat diferite sisteme, uneori multiple, ale

organismului (la nivel musculo-scheletic, nervos, psihic și al organelor de simț). Levofloxacina trebuie

întreruptă imediat la primele semne sau simptome ale oricărei reacții adverse severe, iar pacienții

trebuie sfătuiți să contacteze medicul curant pentru recomandări.

Tendinită şi ruptură de tendon

Tendinita și ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fără a se limita la acesta),

uneori bilaterală, poate surveni în primele 48 ore de la inițierea tratamentului cu chinolone și

fluorochinolone, apariția acestora fiind raportată chiar și timp de până la câteva luni de la oprirea

tratamentului. Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienții vârstnici, la pacienții cu

insuficiență renală, la pacienții cu transplant de organ solid, la pacienții cărora li se administrează doze

zilnice de levofloxacină 1 000 mg și la cei tratați concomitent cu corticosteroizi. Prin urmare, utilizarea

concomitentă de corticosteroizi trebuie evitată.

La primul semn de tendinită (de exemplu umflare însoțită de durere, inflamație), tratamentul cu

levofloxacină trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Membrul (membrele)

afectat(e) trebuie tratat(e) în mod corespunzător (de exemplu prin imobilizare). Nu trebuie utilizați

corticosteroizi dacă apar semne de tendinopatie.

Anevrism și disecție de aortă, regurgitare la nivelul valvei cardiace/incompetență a valvei cardiace

Studiile epidemiologice raportează un risc crescut de anevrism de aortă și disecție de aortă, în special

la vârstnici, și de regurgitare la nivelul valvei aortice și valvei mitrale după administrarea de

fluorochinolone. S-au raportat cazuri de anevrisme și disecție de aortă, uneori complicate de ruptură

(inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetență a

uneia dintre valvele cardiace, la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.8).

Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate numai după o evaluare atentă a raportului

risc/beneficiu și după luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente

familiale de anevrism ori de boală congenitală de valvă cardiacă, sau la pacienții diagnosticați cu

anevrism aortic preexistent și/sau disecție aortică ori boală valvulară cardiacă, sau în prezența altor

factori de risc sau afecțiuni care predispun

• atât la anevrism și disecție de aortă, cât și la regurgitare la nivelul unei valve

cardiace/incompetența unei valve cardiace (de exemplu, afecțiuni ale țesutului conjunctiv

precum sindromul Marfan sau sindromul Ehlers-Danlos, sindromul Turner, boala Behcet,

hipertensiunea arterială, artrita reumatoidă) sau, în plus,

• la anevrism și disecție de aortă (de exemplu afecțiuni vasculare precum arterita Takayasu sau

arterita cu celule gigante, sau ateroscleroză diagnosticată, sau sindromul Sjögren) sau, în plus,

• la regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetența unei valve cardiace (de exemplu

endocardita infecțioasă).

De asemenea, riscul de anevrism și disecție de aortă, precum și de ruptură, poate fi crescut la pacienții

tratați concomitent cu corticosteroizi cu acțiune sistemică.

În caz de durere brusc instalată la nivel abdominal, toracic sau dorsal, pacienții trebuie sfătuiți să se

adreseze imediat unui medic dintr-un departament medical de urgență.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală, în caz de dispnee acută, palpitații

cardiace nou apărute sau în caz de apariție a edemului la nivelul abdomenului sau al extremităților

inferioare.

Infecţie asociată cu Clostridium difficile

Diareea apărută în cursul sau după tratamentul cu levofloxacină (inclusiv la câteva săptămâni după

tratament), în special dacă este severă, persistentă şi/sau sanguinolentă, poate fi simptomul infecţiei

asociate cu Clostridium difficile (Clostridium difficile-associated disease-CDAD). CDAD poate varia

în severitate de la uşoară până la risc vital, forma sa cea mai severă fiind colita pseudomembranoasă

(vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important ca acest diagnostic să fie luat în considerare la pacienţii

care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină. În cazul în care este

suspectată sau diagnosticată CDAD, administrarea levofloxacinei trebuie oprită imediat şi trebuie

iniţiat fără întârziere tratamentul adecvat. Medicamentele care inhibă peristaltismul intestinal sunt

contraindicate în această situaţie clinică.

Pacienţi cu predispoziţie la convulsii

Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze episoade convulsive. Levofloxacina

este contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) şi, similar altor chinolone,

trebuie administrată cu mare precauţie la pacienţii cu predispoziţie la episoade convulsive sau cu

tratament asociat cu substanţe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5).

În cazul apariţiei convulsiilor, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).

Pacienţi cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază

Pacienţii cu deficit latent sau manifest al activităţii glucozo-6-fosfat dehidrogenazei pot fi predispuşi la

reacţii hemolitice, atunci când sunt trataţi cu chinolone antibacteriene. Prin urmare, în cazul în care

levofloxacina trebuie utilizată la aceşti pacienţi, aceştia trebuie monitorizaţi pentru posibila apariţie a

hemolizei.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Deoarece levofloxacina este excretată, în principal, pe cale renală, doza de levofloxacină trebuie

ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Reacţii de hipersensibilitate

Levofloxacina poate determina reacţii de hipersensibilitate grave, care pot pune în pericol viaţa (de

exemplu angioedem până la şoc anafilactic), ocazional chiar și după administrarea primei doze (vezi

pct. 4.8). Pacienţii trebuie să întrerupă imediat tratamentul şi să se adreseze medicului curant sau unui

medic din departamentul de urgenţă, care va iniţia măsurile de urgenţă adecvate.

Reacții adverse cutanate severe

La administrarea levofloxacinei au fost raportate cazuri de reacții adverse cutanate severe (SCAR),

incluzând necroliză epidermică toxică (NET: cunoscută și sub numele de sindromul Lyell), sindrom

Stevens Johnson (SJS) și reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și simptome sistemice

(DRESS), care pot pune în pericol viața sau pot fi letale (vezi pct. 4.8). La momentul prescripției

medicale, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele care însoțesc reacțiile cutanate

severe și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții,

administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă imediat și trebuie avut în vedere un tratament alternativ.

Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum ar fi SJS, NET sau DRESS la utilizarea levofloxacinei,

tratamentul cu levofloxacină nu trebuie reluat la acest pacient în orice moment.

Modificări ale glicemiei

Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie, cât

şi hiperglicemie, care apar mai frecvent la vârstnici, de obicei la pacienţii cu diabet zaharat trataţi

concomitent cu un antidiabetic oral (de exemplu glibenclamidă) sau cu insulină. Au fost raportate

cazuri de comă hipoglicemică. La pacienţii cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a

glicemiei (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt imediat dacă un pacient raportează tulburări ale

glicemiei și trebuie luat în considerare un tratament antibacterian alternativ non-fluorochinolonic.

Prevenirea fotosensibilizării

La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca

pacienţii să nu se expună, dacă nu este necesar, la lumină solară puternică sau la raze UV artificiale (de

exemplu lampă cu ultraviolete, solar), în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după întreruperea

tratamentului, pentru a preveni fotosensibilizarea.

Pacienţi trataţi cu antagonişti ai vitaminei K

Din cauza posibilităţii creşterii valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau

apariţiei sângerărilor, la pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist al vitaminei K

(de exemplu warfarina), trebuie monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.5).

Reacţii psihotice

Au fost raportate reacţii psihotice la pacienţii cărora li se administrează chinolone, inclusiv

levofloxacină. În cazuri foarte rare, acestea au progresat până la idei suicidare şi comportament de

auto-vătămare, uneori numai după o doză unică de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care

pacientul dezvoltă astfel de reacţii, trebuie întreruptă imediat administrarea levofloxacinei, la primele

semne sau simptome ale acestor reacții, iar pacienții trebuie sfătuiți să-și contacteze medicul pentru

indicațiii. Ar trebui luat în considerare un tratament antibacterian alternativ non-fluorochinolonic şi

trebuie instituite măsuri adecvate. Se recomandă precauţie în cazul în care levofloxacina trebuie

utilizată la pacienţi psihotici sau cu antecedente de afecţiuni psihice.

Prelungirea intervalului QT

Se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, la

pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de exemplu:

• sindrom de interval QT prelungit congenital;
• utilizarea concomitentă de medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de

exemplu, antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice);

• dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu, hipokaliemie, hipomagneziemie);
• afecţiuni cardiace (de exemplu, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie).

Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin

urmare, se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la

aceste grupe de pacienţi. (Vezi pct. 4.2 Vârstnici, 4.5, 4.8 şi 4.9).

Neuropatie periferică

La pacienții tratați cu chinolone și fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie senzorială

sau senzorial-motorie care determină parestezie, hipoestezie, disestezie sau slăbiciune. Pacienții tratați

cu levofloxacină trebuie sfătuiți să informeze medicul, înainte de a continua tratamentul, în cazul în

care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzație de arsură, furnicături, amorțeală,

slăbiciune, în scopul de a preveni apariția unei afecțiuni potențial ireversibile. (vezi pct. 4.8).

Tulburări hepatobiliare

La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la

insuficienţă hepatică letală, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe, de exemplu sepsis

(vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar

semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina hipercromă, pruritul sau

sensibilitatea abdominală.

Agravare a miasteniei gravis

Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava

slăbiciunea musculară la pacienţii cu miastenia gravis. Reacţii adverse grave, raportate după punerea

pe piaţă, inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea

fluorochinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţii cu

antecedente cunoscute de miastenia gravis.

Tulburări de vedere

În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie solicitat imediat

consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).

Suprainfecţii

Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea

microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie aplicate

măsurile adecvate.

Influenţarea rezultatelor testelor de laborator

La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals-pozitive.

Poate fi necesară confirmarea printr-o metodă mai specifică a rezultatelor pozitive la testele de

depistare a opioizilor.

Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina

rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu 354,20 mg per 100 ml, echivalent a 17,7% din doza zilnică

recomandată de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul altor medicamente asupra levofloxacinei

Teofilină, fenbufen sau antiinflamatoare nesteroidiene similare

Într-un studiu clinic, nu s-au evidenţiat niciun fel de interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi

teofilină. Cu toate acestea, poate apărea o scădere marcată a pragului convulsivant când chinolonele

sunt administrate în asociere cu teofilină, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau alte

medicamente care scad pragul convulsivant.

Concentraţiile plasmatice ale levofloxacinei au fost cu aproximativ 13% mai mari în prezenţa

fenbufenului, comparativ cu administrarea ca monoterapie.

Probenecid şi cimetidină

Probenecidul şi cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacinei.

Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de către cimetidină (24%) şi probenecid (34%).

Reducerea clearance-ului renal este determinată de faptul că ambele medicamente sunt capabile să

blocheze secreţia tubulară renală a levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este

puţin probabil ca diferenţele farmacocinetice semnificative statistic să fie relevante din punct de vedere

clinic.

Este necesară o atenţie deosebită atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu

medicamente care influenţează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special

la pacienţii cu insuficienţă renală.

Alte informaţii semnificative

Studiile de farmacologie clinică au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu a fost influenţată într-o

măsură relevantă clinic, atunci când levofloxacina a fost administrată concomitent cu următoarele

medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină.

Efectele levofloxacinei asupra altor medicamente

Ciclosporină

Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% când a fost administrată

concomitent cu levofloxacina.

Antagonişti ai vitaminei K

La pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu

warfarină) au fost raportate creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR)

şi/sau sângerări, care pot fi severe. Ca urmare, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K, trebuie

monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.4).

Medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT

Levofloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu

medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu, medicamente antiaritmice

din clasele IA şi III, medicamente antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice) (vezi pct. 4.4

Prelungirea intervalului QT).

Alte informaţii semnificative

Într-un studiu de farmacocinetică privind interacţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica

teofilinei (care este un substrat de referinţă pentru CYP1A2), ceea ce indică faptul că levofloxacina nu

este un inhibitor al CYP1A2.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate

laanimale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere

(vezi pct. 5.3).

Cu toate acestea, în absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează

unrisc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul

aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3).

Alăptarea

Levofloxacina este contraindicată la femeile care alăptează. Informaţiile existente cu privire la excreţia

levofloxacinei în laptele uman sunt insuficiente; cu toate acestea, alte fluorochinolone se excretă în

laptele uman. În absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un risc

de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în

perioada de creştere, Levofloxacina nu trebuie utilizată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3 şi 5.3).

Fertilitatea

Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolani.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeli/vertij, somnolenţă, tulburări de vedere) pot afecta

capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului şi, de aceea, pot constitui un factor de risc în

situaţiile în care aceste abilităţi sunt esenţiale (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea

utilajelor).

4.8 Reacţii adverse

Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studii clinice efectuate la peste 8300

pacienţi şi pe o vastă experienţă după punerea pe piaţă.

Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie:

• Foarte frecvente (≥ 1/10),
• Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
• Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100),
• Rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000),
• Foarte rare (< 1/10 000),
• Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Clasificare pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvenţă necunoscută

aparate, sisteme

şi organe

Infecţii şi infestări Infecţii fungice,

inclusiv infecţii cu

Candida, rezistenţă a

microorganismului

patogen

Tulburări Leucopenie, Trombocitopenie, Pancitopenie,

hematologice şi eozinofilie neutropenie agranulocitoză, anemie

limfatice hemolitică

Tulburări ale Angioedem, Şoc anafilactica, șoc

sistemului imunitar hipersensibilitate anafilactoida (vezi pct.

(vezi pct. 4.4) 4.4)

Tulburări Sindrom de secreție

endocrine inadecvată a

hormonului

antidiuretic (SIADH)

Tulburări Anorexie Hipoglicemie, în Hiperglicemie,

metabolice şi de special la pacienţii cu

nutriţie diabet zaharat, comă

hipoglicemică (vezi

pct. 4.4)

Tulburări psihice* Insomnie Anxietate, stare Reacţii psihotice (de Tulburări psihotice cu

confuzională, exemplu, cu comportament de auto-

nervozitate halucinaţii, paranoia), vătămare, inclusiv ideaţie

depresie, agitaţie, suicidară sau tentativă de

vise anormale, suicid (vezi pct. 4.4)

coşmaruri, delir

Tulburări ale Cefalee, ameţeli Somnolenţă, tremor, Convulsii (vezi pct. Neuropatie periferică

sistemului nervos* disgeuzie 4.3 şi 4.4), parestezii, senzitivă (vezi pct. 4.4),

tulburări ale neuropatie periferică

memoriei senzitivo-motorie (vezi

pct 4.4), parosmie,

inclusiv anosmie,

diskinezie, tulburări

extrapiramidale, ageuzie,

sincopă, hipertensiune

intracraniană benignă

Tulburări oculare* Tulburări de vedere, Pierdere tranzitorie a

cum este vederea vederii (vezi pct. 4.4),

înceţoşată (vezi pct. uveită

4.4)

Tulburări acustice Vertij Tinitus Pierdere a auzului,

şi vestibulare* afectare a auzului

Tulburări Tahicardie, palpitaţii Tahicardie ventriculară,

cardiace** care poate duce la stop

cardiac, aritmii

ventriculare şi

torsada vârfurilor

(raportată predominant la

pacienţii cu factori de

risc pentru prelungirea

intervalului QT),

prelungire a intervalului

QT observată pe ECG

(vezi pct. 4.4 şi 4.9)

Tulburări Flebită (numai Hipotensiune

vasculare** pentru forma arterială

injectabilă)

Tulburări Dispnee Bronhospasm,

respiratorii, pneumonită alergică

toracice şi

mediastinale

Tulburări gastro- Diaree, Dureri abdominale, Diaree hemoragică, care

intestinale vărsături, greaţă dispepsie, flatulenţă, în cazuri foarte rare poate

constipaţie să indice o enterocolită,

inclusiv colită

pseudomembranoasă

(vezi pct. 4.4),

pancreatită

Tulburări Creştere a Creştere a Icter şi leziuni hepatice

hepatobiliare valorilor serice bilirubinemiei severe, inclusiv cazuri de

ale enzimelor insuficienţă hepatică

hepatice acută letală, în special la

(ALAT/ASAT, pacienţii cu afecţiuni

fosfatază preexistente severe

alcalină, GGT) (vezi pct. 4.4), hepatită

Afecţiuni cutanate Erupţie cutanată Reacție indusă Necroliză epidermică

şi ale ţesutului tranzitorie, prurit, medicamentos toxică, sindrom Stevens-

subcutanatb urticarie, hiperhidroză însoțită de eozinofilie Johnson, eritem polimorf,

și simptome reacţii de

sistemice (DRESS) fotosensibilizare (vezi

(vezi pct. 4.4), pct. 4.4), vasculită

erupție fixă indusă leucocitoclastică,

medicamentos stomatită

Tulburări Artralgie, mialgie Afecţiuni ale Rabdomioliză, ruptură de

musculoscheletice tendoanelor (vezi pct. tendon (de exemplu a

şi ale ţesutului 4.3 şi 4.4), inclusiv tendonului lui Ahile)

conjunctiv* tendinită (de (vezi pct. 4.3 şi 4.4),

exemplu, la nivelul ruptură de ligament,

tendonului lui Ahile), ruptură musculară, artrită

slăbiciune musculară,

care poate avea o

importanţă deosebită

la pacienţii cu

miastenia gravis

(vezi pct. 4.4)

Tulburări renale şi Creştere a Insuficienţă renală

ale căilor urinare creatininemiei acută (de exemplu

din cauza nefritei

interstiţiale)

Tulburări generale Reacţie la Astenie Febră Durere (inclusiv dureri

şi la nivelul locului nivelul locului de spate, toracice şi la

de administrare* de perfuzare nivelul extremităţilor)

(durere, eritem)

aReacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.

bReacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.

Alte reacții adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ:

• crize de porfirie la pacientii cu porfirie.

*Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (până la luni

sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează câteva, uneori mai multe aparate, sisteme și

organe și simțuri, (inclusiv reacții cum sunt tendinită, ruptură de tendon, artralgie, durere la nivelul

extremităților, tulburări ale mersului, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseală, afectare a

memoriei, tulburări ale somnului și afectare a auzului, vederii, gustului și mirosului), în asociere cu

utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenți

(vezi pct. 4.4).

**S-au raportat cazuri de anevrism și disecție de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri

letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetență a uneia dintre

valvele cardiace, la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice de farmacologie efectuate cu

doze mai mari decât cele terapeutice, cele mai importante semne și simptome care sunt de aşteptat

după supradozajul acut cu levofloxacină soluţie perfuzabilă sunt cele de la nivelul sistemului nervos

central, cum sunt confuzie, ameţeli, afectarea stării de conştienţă şi crize convulsive, prelungirea

intervalului QT.

În experienţa de după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare

confuzională, convulsii, halucinaţii şi tremor.

Abordare terapeutică

În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizarea ECG, din

cauza posibilităţii de prelungire a intervalului QT.

Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi DPCA, nu sunt eficiente pentru eliminarea levofloxacinei

din organism. Nu există antidot specific.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12.

Levofloxacina este un medicament antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este

enantiomerul L(-) al substanţei active racemice, ofloxacina.

Mecanism de acţiune

Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului

ADN-girază şi topoizomerazei IV.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie

Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică

maximă (C ) sau aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia

max

minimă inhibitorie (CMI).

Mecanism de rezistenţă

Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr-un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale

situsului ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte

mecanisme ale rezistenţei, cum sunt reducerea permeabilității membranelor (frecventă la Pseudomonas

aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot influenţa, de asemenea, sensibilitatea la levofloxacină.

Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone. Datorită

mecanismului de acţiune, în general nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte clase de

medicamente antibacteriene.

Valori critice

Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină, care separă microorganismele

sensibile de cele sensibile la expunere crescută şi pe cele sensibile la expunere crescută de cele

rezistente, sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l).

Valori critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină (versiunea 10.0, 2020-

01-01):

Microorganism patogen Sensibil Rezistent

Enterobacterii ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l

Pseudomonas spp. ≤ 0,001 mg/l > 1 mg/l

Acinetobacter spp. ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l

Staphylococcus aureus ≤ 0,001 mg/l > 1 mg/l

Stafilococi coagulazo-negativi

Enterococcus spp.1 ≤ 4 mg/l > 4 mg/ml

Streptococcus pneumoniae ≤ 0,001 mg/l > 2 mg/l

Streptococcus grupe A,B,C,G ≤ 0,001 mg/l > 2 mg/l

Haemophilus influenzae ≤ 0,06 mg/l > 0,06 mg/l

Moraxella catarrhalis ≤ 0,125 mg/l > 0,125 mg/l

Helicobacter pylori ≤ 1 mg/l > 1 mg/l

Aerococcus sanguinicola și urinae2 ≤ 2 mg/l > 2 mg/l

Aeromonas spp. ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l

PK-PD Valori critice (care nu ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l

depind de specie)

1. Numai infecții necomplicate ale tractului urinar.

2. Sensibilitatea poate fi dedusă din sensibilitatea la ciprofloxacină

Prevalenţa rezistenţei poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp pentru anumite specii, şi este

oportună existenţa unor informaţii privind rezistenţa locală, în special când trebuie tratate infecţii

severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei

este de aşa natură încât utilitatea medicamentului, cel puţin în tratamentul câtorva tipuri de infecţii,

este discutabilă.

Specii frecvent sensibile

Bacterii aerobe Gram-pozitiv

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus sensibil la meticilină

Staphylococcus saprophyticus

Streptococci, grupul C și G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Bacterii aerobe Gram-negativ

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Bacterii anaerobe

Peptostreptococcus

Altele

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Specii pentru care rezistenţa dobândită poate reprezenta o

problemă

Bacterii aerobe Gram-pozitiv

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus rezistent la meticilină#

Staphylococcus spp. coagulazo-negativ

Bacterii aerobe Gram-negativ

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Bacterii anaerobe

Bacteroides fragilis

Tulpini cu rezistenţă intrinsecă

Bacterii aerobe Gram-pozitiv

Enterococcus faecium

#Staphylococcus aureus rezistent la meticilină probabil posedă rezistență încrucișată cu

fluorochinolonele, inclusiv levofloxacină.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Levofloxacina administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet, atingând concentraţii

plasmatice maxime în decurs de 1-2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de 99-100%. Alimentele

influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei.

Condiţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 48 de ore după utilizarea unei scheme de

tratament cu administrare zilnică a 500 mg o dată sau de două ori pe zi.

Distribuţie

Levofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 30-40 %.

Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după administrarea a 500 mg

în doză unică şi în doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului.

Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului:

S-a demonstrat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, lichidul epitelial alveolar, macrofagele

alveolare, ţesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea,

levofloxacina pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.

Metabolizare

Levofloxacina este metabolizată într-o proporţie foarte mică, metaboliţii fiind demetil-levofloxacină şi

N-oxid-levofloxacină. Aceşti metaboliţi reprezintă < 5% din doza administrată, excretată în urină.

Levofloxacina este stereochimic stabilă şi nu prezintă fenomenul de inversie chirală.

Eliminare

După administrarea orală şi intravenoasă, levofloxacina este eliminată din plasmă relativ lent(T : 6-8

½

ore). Excreţia se produce, în principal, pe cale renală (> 85% din doza administrată).

Valoarea medie a clearance-ului corporal total aparent al levofloxacinei după administrarea unei doze

unice de 500 mg a fost de 175+/-29,2 ml/min.

Nu există diferenţe majore de farmacocinetică a levofloxacinei între administrarea intravenoasă şi cea

orală, ceea ce sugerează că administrarea orală şi cea intravenoasă sunt interschimbabile.

Liniaritate

Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1 000 mg.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală

Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. Odată cu diminuarea funcţiei

renale scad eliminarea şi clearence-ul levofloxacinei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare creşte, după cum este prezentat în tabelul de mai jos:

Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral

Cl [ml/min] < 20 20-49 50-80

cr

Cl [ml/min] 13 26 57

R

T [ore] 35 27 9

1/2

Pacienţi vârstnici

Nu există diferenţe semnificative ale farmacocineticii levofloxacinei între subiecţii tineri şi cei

vârstnici, cu excepţia celor asociate diferenţelor clearance-ului creatininei.

Diferenţe legate de sex

Analize separate ale subiecţilor de sex masculin şi feminin au arătat diferenţe mici până la marginale

ale farmacocineticii levofloxacinei, în funcţie de sex. Nu există dovezi conform cărora aceste diferenţe

legate de sex să fie relevante clinic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea

asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan, iar

singurul său efect asupra fetuşilor a fost întârzierea maturizării, ca rezultat al toxicităţii materne.

Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar in vitro, a

indus aberaţii cromozomiale la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc. Aceste efecte pot fi

atribuite inhibării topoizomerazei II. Testele in vivo (testele pe micronuclei, schimburi de cromatide

surori, sinteză neprogramată de ADN, teste de letalitate dominantă) nu au arătat niciun potenţial

genotoxic.

Studiile efectuate la şoarece au arătat că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte

mari. Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus

dezvoltarea tumorală într-un test de fotocarcinogenitate.

Similar celorlalte fluorochinolone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (formare de vezicule

şi cavitaţie) la şobolan şi câine. Aceste rezultate au fost mai evidente la animalele tinere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Levalox soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu heparină sau soluţii alcaline (de exemplu,

bicarbonat de sodiu).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

După prima deschidere: utilizare imediată (vezi pct. 6.6).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat

imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării medicamentului reprezintă responsabilitatea

utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Acest medicament nu necesită precauții speciale de temperatură pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 100 ml, închis cu un dop din cauciuc

brombutilic și capac din aluminiu. Fiecare flacon conține 100 ml soluţie perfuzabilă.

Mărimi de ambalaj: cutie cu 1, 5 sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Levalox soluție perfuzabilă trebuie utilizat imediat (în decurs de 3 ore) după perforarea dopului din

cauciuc, pentru a preveni orice contaminare bacteriană. În timpul perfuziei nu este necesară protecție

la lumină.

Acest medicament este de unică folosință.

Soluția trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizată numai soluția limpede, galben-

verzui, lipsită de particule.

Similar tuturor medicamentelor, orice medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu

reglementările locale.

Amestecarea cu alte soluţii perfuzabile:

Levalox soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:

• soluție de clorură de sodiu 0,9%,
• soluție de glucoză 5%,
• soluție de glucoză-Ringer 2,5%,
• soluții combinate pentru alimentare parenterală (soluţii de aminoacizi, glucoză, electroliți).

Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

12567/2019/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Martie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2023