Prospect Leukeran 2 mg comprimate filmate
Producator: ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
Clasa ATC: antineoplazice, agenţi alchilanţi, analogi nitrogen mustard, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6603/2014/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Leukeran 2 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine clorambucil 2 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 67,65 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare brună, rotunde, biconvexe şi inscripţionate “GX EG3” pe una din feţe şi “L”
pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Boală Hodgkin.
Anumite forme de limfom non-Hodgkin.
Leucemie limfocitară cronică.
Macroglobulinemie Waldenström.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru detaliile complete ale schemelor de tratament utilizate, trebuie consultată literatura de specialitate
relevantă.
Leukeran este un medicament citotoxic activ şi va fi utilizat numai sub îndrumarea medicilor cu experienţă
în administrarea unor astfel de medicamente.
Doze
Boala Hodgkin
Adulţi
Utilizat ca monoterapie în tratamentul paliativ al formelor avansate/severe de boală, doza uzuală este de
0,2 mg clorambucil/kg şi zi timp de 4-8 săptămâni.
Leukeran este de obicei inclus într-un tratament asociat, fiind utilizate mai multe scheme de administrare
uzuale.
Leukeran a fost utilizat ca o alternativă la nitrogen mustard, având toxicitate mai mică, dar cu rezultate
terapeutice similare.
Copii şi adolescenţi
Leukeran poate fi utilizat în tratamentul bolii Hodgkin la copii şi adolescenţi. Schemele de administrare
uzuale sunt similare celor utilizate pentru adulţi.
Limfom non-Hodgkin
Adulţi
Utilizat în monoterapie, doza uzuală este de 0,1-0,2 mg clorambucil/kg şi zi, iniţial pentru primele
4-8 săptămâni; tratamentul de întreţinere va fi apoi urmat cu o doză zilnică redusă sau ca tratament
intermitent.
Leukeran este util în tratamentul limfomului limfocitar difuz avansat, precum şi al recăderilor după
radioterapie.
Nu există o diferenţă semnificativă în răspunsul general obţinut cu clorambucil în monoterapie sau în
chimioterapia asociată la pacienţii cu limfom limfocitar non-Hodgkin avansat.
Copii şi adolescenţi
Leukeran poate fi utilizat în controlul limfoamelor non-Hodgkin la copii şi adolescenţi. Schemele de
administrare uzuale sunt similare celor utilizate pentru adulţi.
Leucemia limfocitară cronică
Adulţi
Tratamentul cu Leukeran este, de obicei, început după apariţia simptomelor sau când se evidenţiază o
funcţie medulară afectată (dar nu insuficienţă medulară), după cum indică hemoleucograma din sângele
periferic.
Iniţial, doza recomandată este de 0,15 mg clorambucil/kg şi zi, până când numărul total al leucocitelor
scade până la 10000/µl. Tratamentul poate fi reluat la 4 săptămâni după terminarea primei cure şi continuat
cu doze de 0,1 mg clorambucil/kg şi zi.
La un anumit număr de pacienţi, de obicei după aproximativ 2 ani de tratament, numărul leucocitelor este
redus până la limita normală, splenomegalia se remite şi ganglionii limfatici devin nepalpabili, iar numărul
limfocitelor din măduva osoasă este redus sub 20%.
Pacienţii cu insuficienţă medulară vor fi mai întâi trataţi cu prednisolon, deoarece este necesară evidenţierea
regenerării medulare înaintea începerii tratamentului cu Leukeran.
Tratamentul intermitent cu doze mari a fost comparat cu administrarea zilnică a Leukeran, dar fără a
observa diferenţe semnificative în răspunsul terapeutic sau în frecvenţa reacţiilor adverse între cele două
grupuri de tratament.
Macroglobulinemia Waldenström
Adulţi
Leukeran este unul dintre tratamentele de elecţie.
Doza recomandată iniţial este de 6-12 mg clorambucil (3-6 comprimate filmate Leukeran) pe zi până la
apariţia leucopeniei, urmată de 2-8 mg zilnic, timp nelimitat.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Ajustarea dozelor nu este considerată necesară în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne şi simptome de toxicitate.
Deoarece clorambucilul este metabolizat în principal la nivelul ficatului, se recomandă reducerea dozelor
în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă. Cu toate acestea, există date insuficiente provenite de
la pacienţii cu insuficienţă hepatică pentru a putea formula o recomandare specifică de doză.
Vârstnici
Nu s-au efectuat studii specifice la vârstnici. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea funcţiei renale
sau hepatice. În eventualitatea unei insuficienţe, trebuie procedat cu prudenţă. Deşi experienţa clinică nu a
evidenţiat diferenţe de răspuns corelate cu vârsta, în general dozele de medicament trebuie titrate cu
prudenţă la pacienţii vârstnici, tratamentul fiind iniţiat de obicei la nivelul inferior al intervalului de doze.
Mod de administrare
Leukeran se administrează pe cale orală şi trebuie luat zilnic pe stomacul gol (cu cel puţin o oră înainte de
masă sau cel puţin trei ore după masă).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Imunizarea cu vaccin viu poate determina infecţii la pacienţii imunodeprimaţi. Prin urmare, imunizarea cu
vaccin viu nu este recomandată.
Pacienţii pentru care este posibil să primească un transplant autolog de celule stem nu trebuie să fie trataţi cu
clorambucil pe termen lung.
Pentru manipularea în siguranţă a acestui medicament, vezi pct. 6.6.
Monitorizare
Deoarece Leukeran poate determina supresie medulară ireversibilă, hemoleucograma pacienţilor sub
tratament va fi monitorizată atent.
În doze terapeutice, Leukeran are efect supresiv asupra limfocitelor, având un efect mai scăzut asupra
neutrofilelor şi trombocitelor, ca şi asupra valorilor hemoglobinei.
Nu este necesară întreruperea tratamentului cu Leukeran la primul semn de scădere a numărului
neutrofilelor, dar trebuie reţinut că această scădere poate continua 10 zile sau mai mult după ultima doză.
Leukeran nu va fi administrat pacienţilor care au efectuat recent radioterapie sau au primit alte medicamente
citotoxice.
În cazul prezenţei la nivel medular a infiltratului limfocitar sau dacă măduva este hipoplazică, doza zilnică
nu va depăşi 0,1 mg clorambucil/kg.
Copiii şi adolescenţii cu sindrom nefrotic, pacienţii cărora li s-au prescris scheme de administrare cu doze
mari (puls-terapie) şi pacienţii cu antecedente de convulsii vor fi monitorizaţi cu atenţie după administrarea
Leukeran, deoarece pot prezenta un risc crescut de convulsii.
Mutagenitate şi carcinogenitate
S-a observat că clorambucilul determină afectarea cromatidelor sau cromozomilor la om.
După tratamentul cu clorambucil, mai ales pe termen lung, a fost raportată dezvoltarea unor malignităţi
hematologice secundare (incluzând leucemie şi sindrom mielodisplazic). Totuşi, nu este clar dacă leucemia
acută a fost o parte din evoluţia naturală a bolii sau dacă a fost determinată de chimioterapie.
O comparaţie între pacientele cu cancer ovarian care au primit agenţi alkilanţi şi cele care nu au primit, a
arătat că utilizarea agenţilor alkilanţi, inclusiv clorambucil, a crescut semnificativ incidenţa leucemiei acute
secundare.
Leucemia mieloidă acută a fost raportată la o proporţie mică din pacienţii care au primit clorambucil ca
tratament adjuvant pe termen lung pentru cancer mamar.
Când se ia în considerare utilizarea clorambucilului trebuie pus în balanţă riscul leucemogen faţă de
potenţialul beneficiu terapeutic.
Leukeran conţine lactoză anhidră. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Vaccinările cu germeni vii nu sunt recomandate la pacienţii imunodeprimaţi.
Ex vivo, analogii purinici (ca de exemplu fludarabină, pentostatină şi cladribină) au mărit citotoxicitatea
clorambucilului. Cu toate acestea, relevanţă clinică a acestei observaţii nu este cunoscută.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea clorambucilului trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul sarcinii, în special în primul
trimestru. Pentru fiecare caz în parte, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu matern/risc fetal.
Similar celorlalte chimioterapii citotoxice, este recomandată utilizarea metodelor contraceptive adecvate,
atunci când oricare dintre parteneri primeşte Leukeran.
Alăptarea
Mamele care primesc Leukeran nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Clorambucilul poate determina supresia funcţiei ovariene, după tratamentul cu clorambucil fiind raportată
amenoree.
Azoospermia a fost observată ca rezultat al tratamentului cu clorambucil, deşi s-a estimat că este necesară o
doză totală de minim 400 mg.
Au fost raportate grade variate de recuperare a spermatogenezei la pacienţii cu limfom, după tratamentul cu
clorambucil în doze totale de 410 -2600 mg.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pentru acest medicament nu există documentaţie clinică de ultimă oră care să poată fi utilizată ca suport
pentru determinarea frecvenţei reacţiilor adverse. Incidenţa reacţiilor adverse poate varia în funcţie de doza
administrată şi de asocierea cu alte medicamente.
Pentru clasificarea frecvenţei a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100
şi <1>
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare MedRA pe aparate și sisteme Reacţii adverse
Tumori benigne, maligne şi Frecvente neoplazii maligne hematologice acute
nespecificate (incluzând secundare (în special leucemie şi sindrom
chisturi şi polipi) mielodisplazic), mai ales după tratament de
lungă durată.
Tulburări hematologice şi Foarte frecvente leucopenie, neutropenie, trombocitopenie,
limfatice pancitopenie sau supresie medulară1.
Frecvente anemie.
Foarte rare insuficienţă medulară ireversibilă.
Tulburări ale sistemului Rare hipersensibilitate, ca de exemplu, urticaria şi
imunitar edemul angioneurotic după cura iniţială sau
consecutivă. (Vezi Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat)
Tulburări ale sistemului Frecvente convulsii la copiii şi adolescenţii cu sindrom
nervos nefrotic.
Rare convulsii2 parţiale şi/sau generalizate la copii,
adolescenţi şi adulţi care au primit doze zilnice
terapeutice sau scheme de administrare cu
doze mari (puls-terapie) cu clorambucil în
doze mari.
Foarte rare tremor, spasme musculare şi mioclonie în
absenţa convulsiilor. Neuropatie periferică.
Tulburări respiratorii, Foarte rare fibroză pulmonară interstiţială3, pneumonie
toracice şi mediastinale interstiţială.
Tulburări gastro-intestinale Frecvente greaţa şi vărsăturile, diareea şi ulceraţia bucală.
Tulburări hepatobiliare Rare hepatotoxicitate, icter.
Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente erupţie cutanată tranzitorie.
ţesutului subcutanat Rare sindrom Stevens-Johnson, necroliză
epidermică toxică4. (Vezi Tulburări ale
sistemului imunitar)
Tulburări renale şi ale Foarte rare cistită sterilă.
căilor urinare
Tulburări ale aparatului Cu frecvenţă amenoree, azoospermie.
genital şi sânului necunoscută
Tulburări generale şi la Rare pirexie.
nivelul locului de
administrare
1. Deşi această supresie medulară apare frecvent, este de obicei reversibilă, dacă clorambucilul este
întrerupt suficient de repede.
2. Pacienţii cu antecedente de convulsii pot fi mai susceptibili.
3. Ocazional, a fost raportată fibroza pulmonară interstiţială severă, la pacienţii cu leucemie limfocitară
cronică trataţi cu clorambucil pe termen lung. Fibroza pulmonară poate fi reversibilă odată cu
întreruperea tratamentului cu clorambucil.
4. Erupţiile cutanate tranzitorii, în cazuri rare au progresat spre afecţiuni grave, cum ar fi sindromul
Stevens- Johnson şi necroliza epidermică toxică.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Pancitopenia reversibilă a fost principalul efect al supradozajului clorambucilului.
Au fost observate, de asemenea, semne de toxicitate neurologică, de la comportament agitat şi ataxie până
la convulsii multiple tip grand-mal.
Tratament
Având în vedere că nu se cunoaşte un antidot, tabloul hematologic trebuie monitorizat îndeaproape, cu
instituirea măsurilor de susţinere generale şi, dacă este necesar, cu efectuarea de transfuzii de sânge.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanţi, analogi nitrogen mustard, codul ATC:
L01AA02.
Mecanism de acţiune
Clorambucilul este un derivat aromatic al nitrogen mustard, care acţionează ca un agent alchilant
bifuncţional. În plus faţă de efectele pe care le are la nivelul replicării ADN-ului, clorambucilul induce
apoptoza celulară prin acumulare de p53 citosolic şi activarea ulterioară a unui promotor al apoptozei
(Bax).
Efectul citotoxic al clorambucilului se datorează atât clorambucilului ca atare, cât şi metabolitului său
principal, acidul fenilacetic mustard (vezi pct. 5.2 – Metabolizare).
Mecanism de apariţie a rezistenţei
Clorambucilul este un derivat aromatic al nitrogen mustard şi rezistenţa la derivaţii nitrogen mustard a fost
raportată ca fiind secundară modificărilor la nivelul transportului acestor agenţi şi al metaboliţilor lor prin
intermediul a diferite proteine multi-rezistente, modificărilor cineticii legăturilor dintre lanţurile de ADN
formate prin intermediul acestor agenţi şi modificărilor în apoptoză şi a activităţii de reparare a ADN-ului.
Clorambucilul nu este un substrat al proteinei multi-rezistente 1(MRP 1 sau ABCC1), dar conjugaţii săi cu
glutationul sunt substraturi ale MRP1 (ABCC1) şi MRP2 (ABCC2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clorambucilul este bine absorbit prin difuzie pasivă din tractul gastrointestinal şi poate fi determinat în
15-30 de minute de la administrare. Biodisponibilitatea clorambucilului administrat oral este de aproximativ
70% până la 100% după administrarea unei doze unice de 10-200 mg.
Într-un studiu efectuat la 12 pacienţi, cărora li s-au administrat aproximativ 0,2 mg/kg clorambucil pe cale
orală, concentraţia plasmatică maximă (492 ± 160 ng/ml) ajustată la doza medie a apărut între 0,25 şi 2 ore
de la administrare.
În concordanţă cu absorbţia rapidă şi predictibilă a clorambucilului, variabilitatea inter-individuală a
farmacocineticii clorambucilului la nivel plasmatic s-a dovedit a fi relativ scăzută ulterior administrării unor
doze orale cuprinse între 15 şi 70 mg (de 2 ori variabilitatea intraindividuală şi de 2-4 ori variabilitatea
interindividuală la nivelul ASC).
Absorbţia clorambucilului este redusă în cazul administrării după masă. Într-un studiu de 10 pacienţi,
alimentele au determinat creşterea timpului median de atingere a Cmax cu mai mult de 100%, reducerea
concentraţiei plasmatice maxime cu mai mult de 50% şi reducerea ASC0-∞ mediu cu aproximativ 27%
(vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Clorambucilul are un volum de distribuţie de aproximativ 0,14 – 0,24 l/kg. Clorambucilul se leagă covalent
la nivelul proteinelor plasmatice, în special de albumină (98%) şi se leagă covalent de hematii.
Metabolizare
Clorambucilul este metabolizat intensiv la nivelul ficatului prin monodicloroetilare şi β-oxidare, cu
formarea acidului fenilacetic mustard (PAAM) ca metabolit principal care prezintă activitate alchilantă la
animale. Clorambucilul şi PAAM se degradează in vivo cu formarea unor derivaţi monohidroxilaţi şi
dihidroxilaţi. În plus, clorambucilul reacţionează cu glutationul cu formarea unor conjugaţi monoglutationil
şi diglutationil.
După administrarea unei doze orale de clorambucil de aproximativ 0,2 mg/kg, PAAM a fost detectat în
plasma unor pacienţi chiar şi la 15 minute, iar concentraţia plasmatică medie ajustată la doză (C ) de
max
306 ± 73 nanograme/ml a fost atinsă în 1 până la 3 ore.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire prin eliminare variază de la 1,3 la 1,5 ore pentru clorambucil şi este de aproximativ
1,8 ore pentru PAAM. Procentul eliminării sub formă nemodificată a clorambucilului sau a PAAM pe cale
renală este foarte scăzut; mai puţin de 1% din doza administrată din fiecare dintre aceste substanţe este
excretată în urină în 24 de ore, restul dozei eliminându-se în principal sub formă de derivaţi monohidroxilaţi
şi dihidroxilaţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mutagenitate şi carcinogenitate
Similar altor medicamente citotoxice, clorambucilul este mutagen la testele de genotoxicitate efectuate in
vitro şi in vivo şi carcinogen la om şi animale.
Efecte asupra fertilităţii
La şobolani s-a arătat că clorambucilul afectează spermatogeneza şi produce atrofie testiculară.
Teratogenitate
Ca şi alte medicamente citotoxice, Leukeran are potenţial teratogen.
S-a arătat că clorambucilul induce anormalităţi de dezvoltare, ca de exemplu coadă scurtă sau creaţă,
microcefalie şi exencefalie, anomalii digitale ca ectrodactilie, brahidactilie, sindactilie sau polidactilie şi
anomalii ale oaselor lungi, ca de exemplu scurtarea, absenţa uneia sau a mai multor componente, absenţa
totală a mugurilor de osificare în embrionul şoarecilor şi şobolanilor după administrarea unei singure doze
orale de 4-20 mg/kg. S-a arătat că clorambucilul induce anomalii renale la puii de şobolan după o injecţie
intraperitoneală unică de 3-6 mg/kg.
Farmacocinetică cerebrală şi plasmatică
După administrarea orală de clorambucil marcat cu 14C la şobolani, cele mai crescute concentraţii de
material radioactiv marcat au fost detectate la nivel plasmatic, hepatic şi renal. S-au determinat numai
concentraţii mici în ţesutul cerebral al şobolanilor, după administrarea intravenoasă de clorambucil.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Acid stearic
Film
Opadry Brown ZS-1-16655-A conţine:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC-8ºC).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună, sigilat cu membrană din hârtie/aluminiu/Surlyn, închis cu capac
prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 25 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipularea comprimatelor de clorambucil trebuie să respecte ghidurile privind manipularea
medicamentelor citotoxice, conform recomandărilor şi/sau reglementărilor locale prevalente.
Instrucţiuni privind medicamentul în vederea administrării şi manipulării
Dacă pelicula externă a comprimatului este intactă, nu există nici un risc legat de manipularea Leukeran.
Comprimatele filmate nu trebuie divizate.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus,Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6603/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2023
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.