Prospect Letrozol Accord 2,5 mg comprimate filmate
Producator: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Clasa ATC: Terapie endocrină. Antagonist hormonal şi medicamente asociate:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15279/2024/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Letrozol Accord 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 61,500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, netede pe ambele fețe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratamentul adjuvant al cancerului mamar invaziv cu receptori hormonali, în stadiu incipient, la
femeile în postmenopauză
• Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar invaziv hormono-dependent în stadiu incipient
la femeile în postmenopauză la care s-a administrat anterior terapie adjuvantă standard cu
tamoxifen timp de 5 ani.
• Tratamentul de primă intenţie al cancerului mamar hormono-dependent în stadiu avansat la femei
în postmenopauză
• Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat după recidivă sau progresia bolii, la femeile
aflate în status endocrim postmenopauzal natural sau indus artificial, care au fost tratate anterior
cu antiestrogenic
• Tratamentul neo-adjuvant al cancerului mamar HER-2 negativ, la femeile în postmenopauză, cu
receptori hormonali, la care chimioterapia nu este adecvată, iar intervenţia chirurgicală imediată
nu este indicată.
Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu cancer mamar fără
receptori hormonali.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de Letrozol Accord este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei
la pacientele vârstnice.
La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu Letrozol Accord trebuie
continuat până când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.
În schema de tratament adjuvant şi adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul cu Letrozol
Accord să fie continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recăderii, oricare are loc mai întâi.
În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere un regim secvenţial de tratament (letrozol
2 ani urmat de tamoxifen 3 ani) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
În schema de tratament neo-adjuvant, tratamentul cu Letrozol Accord poate fi continuat timp de 4
până la 8 luni pentru a stabili reducerea optimă a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat,
tratamentul cu Letrozol Accord trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenţia chirurgicală
şi/sau discutate cu pacienta alte opţiuni de tratament.
Copii şi adolescenţi
Letrozol Accord nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi
eficacitatea Letrozol Accord la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de Letrozol Accord la pacientele cu insuficienţă renală şi
clearance al creatininei ≥ 10 ml/minut.
Datele referitoare la cazurile de administrare a medicamentului şi clearance al creatininei sub
10 ml/minut sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 şi 5.2 ).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de Letrozol Accord la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă hepatică
severă sunt insuficiente. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) necesită o
supraveghere atentă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Letrozol Accord trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.
O doză uitată trebuie administrată imediat ce pacienta își amintește de aceasta.Totuși, dacă este
aproape ora la care se administrează doza următoare (în 2 sau 3 ore), doza uitată trebuie omisă, iar
pacienta trebuie să reia programul normal de administrare. Nu trebuie administrate doze duble
deoarece, la administrarea unor doze zilnice peste doza recomandată de 2,5 mg, s-a observat o
supraproporționalitate a expunerii sistemice (vzi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Status endocrin de premenopauză.
• Sarcină (vezi pct. 4.6).
• Alăptare (vezi pct. 4.6
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Menopauză
La pacientele al căror status de menopuază nu este clar, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice
ale hormonului luteinizant (LH), hormonului de stimulare a foliculilor (FSH) și/sau ale
estradiolului, înainte de iniţierea tratamentului cu Letrozol Accord.Numai femeilor aflate în
perioada de postmenopauză trebuie să li se administreze Letrozol Accord.
Insuficienţă renală
Administrarea de Letrozol Accord nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu
clearance al creatininei sub 10 ml/min. Raportul risc potenţial/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie,
înainte de administrarea de letrozol.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasă C Child-Pugh), expunerea sistemică şi timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ dublate, comparativ cu voluntarii
sănătoşi. De aceea, aceste paciente, trebuie menținute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2).
Efecte asupra sistemului osos
Letrozol Accord este un medicament potent în ceea ce priveste efectul de scădere a concentraţiei
plasmatice de estrogeni. Densitatea minerală osoasă la femeile cu antecedente de osteoporoză
și/sau fracturi sau care prezintă risc crescut de apariție a osteoporozei trebuie evaluată prin
osteodensitometrie înainte de începerea tratamentului adjuvant și adjuvant extins și trebuie
efectuată monitorizarea acestora pentru diagnosticarea precoce a osteoporozei în timpul și după
tratamentul cu letrozol. Trebuie început tratamentul sau profilaxia osteoporozei, precum și
monitorizarea atentă a acestora. În schema de tratament adjuvant, poate fi avută în vedere o schemă
terapeutică secvenţială(administrare de letrozol timp de 2 ani, urmată de administrare de tamoxifen
timp de 3 ani) în funcție de profilul de siguranță al pacientei (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.1).
Tendinită și ruptură de tendon
Pot apărea tendinite și rupturi de tendon (rar). Trebuie inițiate monitorizarea atentă a pacienților și
măsuri adecvate (de exemplu, imobilizare) pentru tendonul afectat (vezi pct. 4.8).
Alte precauții
Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului cu tamoxifen, alți antiestrogeni sau
tratamente care conțin estrogeni, deoarece aceste medicamente pot diminua acțiunea farmacologică
a letrozolului (vezi pct. 4.5).
Deoarece comprimatele conțin lactoză, Letrozol Accord nu este recomandat pacienților cu
afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție la
glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă
cu cimetidină, un inhibitor slab, nespecific, al enzimelor CYP450, nu a modificat concentraţiile
plasmatice ale letrozolului. Nu se cunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.
Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu estrogeni sau
alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Utilizarea concomitentă cu tamoxifen, alţi
antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni poate diminua acţiunea farmacologică a letrozolului.
Suplimentar, s-a demonstrat că administrarea de tamoxifen în asociere cu letrozol a redus
concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în
asociere cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau estrogeni.
In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevaţa
clinică nu este cunoscută. Ca urmare, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării
concomitente a medicamentelor a căror metabolizare este dependentă, în principal, de aceste
izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu, fenitoină, clopidrogel).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârsta fertilă
Letrozol Accord trebuie administrat numai la femei aflate în perioada de postmenopauză, cu status
endocrin bine stabilit (vezi pct. 4.4). Deoarece au existat raportări conform cărora femeile şi-au
redobândit funcţia ovariană pe parcursul tratamentului cu letrozol, în ciuda statusului de
postmenopauză bine stabilit de la începutul tratamentului, medicul trebuie să discute despre metodele
adecvate de contracepţie, când este necesar.
Sarcina
Pe baza experienţei la om, au fost raportate cazuri izolate de malformaţii congenitale (fuziune labială,
organe genitale ambigue). Letrozol Accord pot determină malformaţii congenitale în cazul
administrării pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Letrozol Accord este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct.
5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în lapte la om. Nu se poate exclude un
risc pentru nou-născuţi/sugari. Letrozol Accord este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producţia de estrogen prin inhibarea
aromatazei. La femeile aflate în perioada de premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor duce la
reacţii de răspunscare constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice alegonadotropinelor (LH,
FSH). Concentraţiile plasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi
poate induce ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Letrozol Accord are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În
cazul utilizării Letrozol Accord s-a observat apariţia oboselii şi a ameţelilor, iar somnolenţa a fost
raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Frecvența reacțiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.
Până la o treime dintre pacientele tratate cu letrozol, conform schemelor de tratament pentru stadiul
metastatic şi aproximativ 80% dintre pacientele la care s-a administrat schema de tratament adjuvant
extins au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni
de tratament.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost: bufeurile,
hipercolesterolemia, artralgia, oboseala, hipersudorația şi greață.
Reacții adverse suplimentare importante care pot apărea la administrarea letrozolului sunt: evenimente
la nivelul scheletului cum sunt osteoporoza și/sau fracturi osoase și evenimente cardiovasculare
(inclusiv evenimente cerebrovasculare și tromboembolice). Categoria de frecvență pentru aceste reacții
adverse este descrisă în Tabelul 1.
Lista reacțiilor adverse sub forma tabelară
Frecvența reacțiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.
Urmatoarele reacții adverse, prezentate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice și din
experiența de după punerea pe piață a letrozolului:
Tabelul 1:
Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente ≥10%, frecvente ≥1% şi <10%, mai puţin frecvente ≥0,1% şi
<1%, rare ≥0,01% şi <0,1%, foarte rare <0,01, cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza
datelor disponibile).
Infecții și infestări
Mai puţin frecvente: Infecţii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente Dureri tumorale1
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență necunoscută: Reacții de tip anafilactic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Hipercolesterolemie
Frecvente: Anorexie, creșterea apetitului
alimentar
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie
Mai puțin frecvente: Anxietate (inclusiv nervozitate), iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Dureri de cap, amețeli
Mai puţin frecvente: Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând
parestezie şi hipoestezie), tulburări ale gustului, accidente cerebrovasculare.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente. Cataractă, iritaţii oculare, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Frecvente: Palpitații1
Mai puţin frecvente: Tahicardie,evenimente cardiace ischemice (incluzând nou debut
deangină pectorală sau agravarea anginei pectorale, care necesită intervenţie chirurgicală, infarct
miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: Bufeuri
Frecvente: Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Tromboflebite (incluzând tromboflebite superficiale şi profunde)
Rare: Embolism pulmonar, tromboză arterială, accident vascular cerebral
ischemic
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: Greață, dispepsie1, constipație, dureri abdominale, diaree, vărsături.
Mai puțin frecvente: Gură uscată, stomatită1
Tulburări hepatobiliare
Mai puțin frecvente: Creșterea valorilor service ale enzimelor hepatice,
hiperbilirubinemie, icter
Cu frecvență
necunoscută: Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Hipersudoraţie
Frecvente: Alopecie, erupție cutanată (inclusiv erupție eritematoasă, maculopapuloasă,
psoriazică și veziculară), piele uscată.
Mai puţin frecvente: Prurit, urticarie
Cu frecvență necunoscută: Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem multiform.
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgie
Frecvente: Mialgie, dureri osoase1, osteoporoză, fracturi osoase, artrită
Mai puțin frecvente: Tendinită
Rare: Ruptură de tendon
Cu frecvență necunoscută: Degetul de declanșare
Tulburări renale și ale căilor urinare
Mai puțin frecvente: Frecvență urinară crescută
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: Sângerare vaginală
Mai puțin frecventet: Scurgere vaginală, uscăciune vaginală, dureri mamare
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Oboseală (inclusiv astenie, stare de rău)
Frecvente: Edem periferic, durere toracică
Mai puțin frecvente: Edem general, uscăciune a mucoaselor, sete, pirexie.
Investigații
Frecvente: Creștere în greutate
Mai puțin frecvente: Pierderea în greutate
1Reacţii adverse raportate numai în grupul la care s-a administrat schema de tratament pentru stadiul
metastatic.
Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în grupul la care s-a administrat
schema de tratament adjuvant. Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele
semnificative dintre letrozol comparativ cu tamoxifen, utilizate în monoterapie şi tratamentul
secvenţial cu letrozol-tamoxifen:
Tabelul 2 Tratament adjuvant cu letrozol în monoterapie, comparativ cu tratamentul
cu tamoxifen în monoterapie – reacţii adverse cu diferenţe semnificative
Letrozol, rata de incidență
Tamoxifen, rata de
incidență
N=2448 N=2447
În orice
În timpul În orice moment În timpul moment
tratamentului după tratamentului după
(Mediană 5 ani) randomizare (Mediană 5 randomizare
(Mediană 8 ani) ani) (Mediană 8
ani)
Fractură osoasă 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%
Osteoporoză 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%
Evenimente
2,1% 3,2% 3,6% 4,6%
tromboembolice
Infarct miocardic 1,0% 1,7% 0,5% 1,1%
0,2%
Hiperplazia
endometrială / cancer 0,4% 2,3% 2,9%
endometrial
Notă: „În timpul tratamentului” include 30 zile după ultima doză. „În orice moment” include
perioada de monitorizare după finalizarea sau întreruperea tratamentului de studiu.
Diferențele s-au bazat pe risc relativ și intervale de încredere 95%.
Tabelul 3 Tratament succesiv comparativ cu letrozol în monoterapie – evenimente
adverse cu diferenţe semnificative
Letrozol în Letrozol- Tamoxifen
monoterapie >tamoxifen >Letrozol
N=1535 N=1527 N=1541
5 ani 2 ani-> 3 ani 2 ani-> 3 ani
Fracturi osoase 10,0% 7,7%* 9,7%
Endometrial 0,7% 3,4%** 1,7%**
tulburări proliferative
Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*
Bufeuri de căldură 37,6% 41,7%** 43,9%**
Sângerare vaginală 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Semnificativ mai puţine decât la administrarea letrozol în monoterapie
** Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozol în monoterapie
Notă: Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de
zile de la încetarea tratamentului
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse cardiace
În grupul la care s-a administrat schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2,
au fost raportate următoarele evenimente adverse privind utilizarea de letrozol, respectiv utilizarea de
tamoxifen (la o durată medie de tratament de 60 luniplus 30 zile): angină pectorală care necesită
intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%);
hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/accident vascular
ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
În grupul la care s-a administrat schema de tratament adjuvant extins au fost raportate evenimente
adverse privind utilizarea de letrozol (durata medie de tratament 5 ani) comparativ cu administrarea de
placebo (durata medie de tratament 3 ani): angină pectorală care necesită intervenţie chirurgicală
(0,8% comparativ cu 0,6%); angină pectorală de novo sau angină pectorală agravată (1,4% comparativ
cu1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9%
comparativ cu 0,3%); accident vascular cerebral/ accident vascular ischemic tranzitor* (1,5%
comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor
două braţe de tratament.
Reacţii adverse la nivelul scheletului
Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse la nivelul scheletului, raportate îngrupul la care s-a
administrat schema de tratament adjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.
În grupul la care s-a administrat schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente
tratate cu letrozol au prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză
12,2%) comparativ cu pacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv
6,4%). Durata mediană atratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol, comparativ cu 3 ani pentru
placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu se cunoaşte un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. Antagonist hormonal şi medicamente asociate:
inhibitor al aromatazei, Codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice
Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru
obţinerea răspunsului terapeutic tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de
prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapie endocrină. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt
sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii suprarenalieni – mai ales
androstendiona şi testosteronul – în estronă (E1) şi estradiol (E2). Supresia biosintezei estrogenilor în
ţesuturile periferice şi în ţesutul tumoral poate fi obţinută prin inhibarea specifică a aromatazei.
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă
de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei
estrogenului în toate ţesuturile.
Administrarea la femei sănătoase în postmenopauză, a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg
letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75-78% şi,
respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este obţinută după 48-78 ore.
Administrarea la pacientele cu cancer de sân în stadiu avansat în postmenopauză, a dozelor zilnice de
0,1 mg şi 5 mg a determinat la toate pacientele tratate scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale
estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% faţă de valorile iniţiale. În cazul administrării
dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de
estronă sunt sub limita de decelare a testelor, indicând faptul că în cazul administrării acestor doze s-a
obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut
de-a lungul tratamentului.
Letrozolul inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi
ACTHului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză
zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare cu ACTH efectuat după 6 şi 12
săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg nu a indicat
nici o diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. De aceea, nu este necesară administrarea
suplimentară de glucocorticoizi şi mineralcorticoizi.
Nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodionă şi
testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de
0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol sau ale concentraţiei plasmatice a androstenodionei la paciente în
postmenopauza tratate cu doze zilnice între 0,1 mg şi 5 mg, indicând că blocarea biosintezei
estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol pacientelor
nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, conform evaluării prin
testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratamentul adjuvant
Studiul BIG 1-98
BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 paciente în
postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali în stadiu incipient au fost alocate aleatoriu
pentru următoarele tratamente:
A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani;
B. Letrozol Accord, administrat timp de 5 ani;
C. tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmat de Letrozol Accord administrat timp de 3 ani;
D. Letrozol Accord administrat timp de 2 ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani.
Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de evaluare
au fost timpul până la metastaze la distanţă (TMD), supravieţuirea fără boală, cu manifestări la
distanţă (SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice
(SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) şi timpul până la reapariţia neoplasmului mamar.
Rezultate privind eficienţa la o mediană de urmărire de 26 şi 60 luni
Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza
datelor din braţele de tratament în monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe de tratament, cu treceri
de la un medicament la altul (C şi D), la durată mediană de tratament de 24 luni şi o durată mediană de
monitorizare de 26 luni-şi la o durată mediană de tratament de 32 luni şi o mediană de monitorizare de
60 luni.
Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.
Tabelul 4 Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi globală, la o mediană de
monitorizare de 26 luni şi la o mediană de monitorizare de 60 luni (populaţie în intenţie de
tratament)
Analiză primară
Durată medie de Durată medie de
urmărire de 60 luni urmărire de 26 luni
Letrozol Tamoxifen RR1 Letrozol Tamoxifen RR1
N=4003 N=4007 (IÎ 95%) N=4003 N=4007 (IÎ 95%)
p p
Supravieţuirea 351 428 0,81 585 664 0,86
fără boală (0,70, (0,77,
(criteriu 0,93) 0,96)
principal) – 0,003 0,008
evenimente
(definiţia din
Protocol2
Supravieţuirea 166 192 0,86 330 374 0,87
globală (0,70, (0,75,
(criteriu 1,06) 1,01)
secundar)
Numărul
deceselor
(total)
RR= risc relativ; IÎ= interval de încredere
1testulLogrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chimioterapiei (da/nu)
2Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun
eveniment anterior asociat neoplasmului.
Rezultatele privind eficacitatea la o medie de urmărire de 73 luni (numai analiza braţelor de
monoterapie)
Actualizarea pe termen lung a eficienţei monoterapiei cu letrozol în cadrul Analizei braţelor de
Monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata
medie a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.
Tabelul 5 Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea
globală la o medie de monitorizare de 73 luni (populaţie cu intenţie de tratament)
Letrozol Tamoxifen Risc relativ1 Valoarea
N=2463 N=2459 (IÎ 95%) P
Supravieţuirea 626 698 0,87 (0,78; 0,01
fără boală 0,97)
(criteriu
principal)2
Timpul până la 301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,06
metastaze la
distanţă (criteriu
secundar)
Supravieţuirea 393 436 0,89 (0,77; 0,08
globală (criteriu 1,02)
secundar) –
numărul
deceselor
Analiza 626 649 0,83 (0,74;
monitorizată a 0,92)
SFB3
Analiza 393 419 0,81 (0,70;
monizorizată a 0,93)
SG3
1testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chemoterapiei (da/nu)
2Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), decesdin orice cauză, fără niciun
evenimentanterior asociat neoplasmului.
3Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu
letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)
Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cea de-a doua
problemă primară a studiului BIG 1-98, şi anume dacă succesiunea administrării tamoxifen şi letrozol
ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe
semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ce
priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).
Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea
letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul
STA)
N Numărul de Risc (interval de Model Cox
evenimente1 relativ2 încredere Valoarea p
97,5%)
[Letrozol→] 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72
Tamoxifen
Letrozol 1463 178
1Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primară non-mamară, după trecerea la altă
terapie/după doi ani
2Modificat de administrarea chimioterapiei
Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din
comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).
Tabelul 7 Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA-R) sau
supravieţuirea fără boală (ITT STA-populaţie R).
Letrozol → Tamoxifen Letrozol
Număr de paciente 1540 1546
Număr de paciente cu 330 319
evenimente SFB (definiţia
din protocol)
Risc relativ1 (IÎ 99%) 1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol → Tamoxifen Tamoxifen2
Număr de paciente 1540 1548
Număr de paciente cu 330 353
evenimente SFB (definiţia
din protocol)
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,92 (0,75; 1,12)
1Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu)
2624 (40%) paciente au trecut selectiv la tratamentul cu letrozol, după deschiderea braţului de
tratament cu tamoxifen în 2005.
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-aprobare, destinat să compare
efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oaselor (DMO) şi
profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru
administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de
3 ani cu administrare de letrozol.
După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului
principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare arăta o reducere mediană cu 4,1% în braţul de
tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu
tamoxifen.
Nicio pacientă cu DMO iniţială nomală nu a dezvoltat osteoporoză în anul 2 şi numai 1 pacientă care
suferea iniţial de osteoporoză (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul perioadei de
tratament (evaluare conform revizuirii centrale).
Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona
lombară, dar mai puţin accentuate.
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ce priveşte fracturile – 15% în braţul de
tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.
În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut
cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială; s-a observat, de asemenea, o reducere similară
la vizite ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a nivelurilor
de colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind statistic semnificative în
favoarea tamoxifenului în orice moment.
Tratament adjuvant extins (MA-17)
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), peste 5100 paciente
în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali sau de etiologie necunoscută
care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost
randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo timp de 5 ani.
Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca fiind intervalul dintre
momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale, metastazelor la distanţă sau
neoplasmului mamar contralateral.
Analiza primară efectuată la o mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind
urmărite cel puţin 38 luni) a arătat că letrozolul reduce semnificativ riscul recurenţei neoplasmului
mamar cu 42% comparativ cu administrarea de placebo (RR 0,58; IÎ 95% 0,45, 0,76 p=0,00003).
Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de status-ul ganglionilor limfatici. Nu a
existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62;
RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).
Ulterior, după prima analiză intermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb şi a continuat în
manieră deschisă, iar pacientele din braţul de tratament cu placebo au putut trece la letrozol, pe o
perioadă de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele, eligibile, din braţul de tratament cu placebo
(fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza
finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la o mediană a duratei de
tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen.
Mediana duratei de tratament cu letrozol după trecere a fost de 40 de luni. Analiza finală, efectuată la
o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat reducerea semnificativă a riscului reapariţiei
neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.
Tabelul 8 Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie
modificată de tratament).
Mediană de monitorizare 28 luni Mediană de monitorizare 62 luni
Letrozol Placebo RR Letrozol Placebo RR
N=2582 N=2586 (95% CI)2 N=2582 N=2586 (95% CI)2
Valoarea p Valoarea p
Supravieţuirea fără boală3
Evenimente 92 (3,6%) 155 0,58 209 286 0,75
(6,0%) (0,45; 0,76) (8,1%) (11,1%) (0,63; 0,89)
0,00003
Rată 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
supravieţuire
fără boală la
4 ani
Supravieţuire fără boală3, inclusiv decese din orice cauză
Evenimente 122 193 0,62 344 402 0,89
(4,7%) (7,5%) (0,49; 0,78) (13,3% (15,5%) (0,77; 1,03)
Rată 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
supravieţuire
fără boală la
5 ani
Metastaze la distanţă
Evenimente 57 (2,2%) 93 0,61 142 169 0,88
(3,6%) (0,44; 0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70; 1,10)
Supravieţuire globală
Decese 51 (2,0%) 62 0,82 236 232 1,13
(2,4%) (0,56; 1,19) (9,1%) (9,0%) (0,95; 1,36)
Decese4 – – – 2365 1706 0,78
(9,1%) (6,6%) (0,64; 0,96)
RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere
1Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din
totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie – şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la
letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub
principiul intenţiei de tratament.
2Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă
prealabilă.
3Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională,
metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral.
4Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în
braţul placebo.
5Mediană de urmărire 62 luni.
6Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.
În cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi
vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile de bază au apărut la
administrarea letrozolului comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere
statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducerea mediană a
letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea mediană placebo cu 2,0%).
În sub-studiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul letrozol
şi grupul placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fracţie de lipide.
În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor
scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult
mai multe femei cărora li s-a administrat letrozol decât cele cărora li s-a administrat placebo au avut
neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogen –
bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în ambele braţe de
tratament au fost durerile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.
Tratament neo-adjuvant
A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar în postmenopauză,
cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4
luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T2-T4c, N0-2, M0, cu ER şi/sau
PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare
mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care sa
administrat letrozol comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-a administrat tamoxifen
(p<0,001). Aceste date au fost confirmate în mod consecvent de ecografii (letrozol 35% comparativ cu
tamoxifen 25%, p=0,04) şi mamografii (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În
total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat letrozol comparativ cu 35% dintre
paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea
mamară). În timpul unei perioade de tratament pre-operatorii, de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate
cu letrozol şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea
clinică.
Tratamentul de primă intenţie
Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol faţă de
administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie în cazul femeilor în postmenopauză
cu cancer mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului în
ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriul final principal de evaluare) şi în ceea ce
priveşte răspunsul total obiectiv, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 9.
Tabelul 9 Rezultate după o perioadă de urmărire de 32 luni
Variabile Parametri statistici Letrozol Accord Tamoxifen
N=453 N=454
Timpul până la Mediană 9,4 luni 6,0 luni
progresia (IÎ 95% pentru (8,9, 11,6 luni) (5,4, 6,3 luni)
bolii mediană)
Risc relativ (RR) 0,72
(IÎ 95% pentru RR) (IÎ 95% pentru RR)
P <0.0001
Rata răspunsului CR+PR 145 (32%) 145 (32%)
obiectiv
(RRO)
(IÎ 95% pentru (28, 36%) (17, 25%)
frecvenţă)
Risc relativ 1,78
(IÎ 95% pentru risc (1,32, 2,40)
relativ)
P 0,0002
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ
mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie
antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul
administrării letrozolului indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la
progresia bolii a fost de 12,1 luni pentru letrozolşi 6,4 luni pentru tamoxifen la pacientele care
prezentau doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni pentru letrozol şi 4,6 luni în cazul administrării
tamoxifenului la pacientele cu metastaze viscerale.
Protocolul studiului a permis trecerea la celălalt tip de tratament în cazul progresiei bolii precum şi
retragerea din cadrul studiului. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost
schimbat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ
36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni
(schimbarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a
determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării
tamoxifenului (logrank test p=0,53, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul
administrării letrozolului asupra supravieţuirii globale poate fi explicată datorită protocolului studiului
care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S-au efectuat două studii clinice controlate, în care s-a a comparat administrarea a două doze de
letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv aminoglutetimidei la
femei în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat
letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (P=0,07). S-au observat
diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea
acetatului de megestrol în ceea ce priveşte rata răspunsului obiectiv tumoral total (24% faţă de 16%,
P=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (P=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost diferită între cele
2 braţe ale studiului (P=0,2).
În al doilea studiu, rata răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a
administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (P=0,06). Administrarea a
2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul
până la progresia bolii (P=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (P=0,003) şi supravieţuirea totală
(P=0,002).
Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi
Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie
absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore în cazul administrării după masă;
valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar,
respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar mărimea absorbţiei (ASC) nu este
modificată. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea,
letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal de
albumine (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de 80% din cea plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este
data de compusul netransformat. Expunerea sistemică la metaboliţi este deci redusă. Letrozolul este
distribuit rapid şi extensiv în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de
aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
Biotransformare
Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a
fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi
excreţia directă renală şi în materiile fecale joacă doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului.
În interval de 2 săptămâni după administrarea a 2,5 mg letrozol 14C la voluntare sănătoase în
postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile
fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a
fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi
şi 6% letrozolului nemodificat.
Eliminare
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate după 2-
6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât
concentraţia realizată după administrarea unei singure doze de 2,5 mg şi sunt de 1,5-2 ori mai mari
decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei realizate după administrarea unei
singure doze, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolului după administrarea zilnică
a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona
că nu are loc o acumulare continuă de letrozol.
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica letrozolului a fost propoțională cu doza după administrarea de doze orale unice de
până la 10 mg (interval de dozare : 0,01 până la 30 mg) și după administrarea de doze zilnice de până
la 1,0 mg (interval de dozare : 0,1 până la 5 mg). După administrarea unei doze orale unice de 30 mg,
a avut loc o creștere ușor supraproporțională a valorii ASC. Probabil că supraproporționalitatea dozei
este rezultatul unei saturații a proceselor metabolice de eliminare. Valorile constante au fost atinse
după 1 până la 2 luni în toate regimurile de dozare testate (0,1-5,0 mg zilnic).
Grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici
Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.
Insuficienţă renală
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei
între 9 şi 116 ml/minut), nu s-au observat modificări ale farmacocienticii letrozolului după
administrarea unei singure doze de 2,5 mg. Pe lângă studiul de mai sus care evaluează influența
insuficienței renale asupra letrozolului, o analiză covariată a fost efectuată aupra datelor a două studii
pivot (Studiul AR/BC2 și Studiul AR/BC3). Clearance-ul calculat al creatininei (ClCr) [interval în
cadrul Studiului AR/BC2 : 19 până la 187 ml/minut; interval în cadrul Studiului AR/BC3 : 10 până la
180 ml/minut] nu a evidențiat nicio asociere semnificativă statistic între concentrațiile plasmatice ale
letrozolului la starea de echilibru (Cmin). Mai mult, datele din cadrul Studiului AR/BC2 și AR/BC3
privind cancerul mamar metastatic de a doua linie nu au evidențiat nicio reacţie adversă a letrozolului
asupra ClCr sau afectarea funcției renale.
Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală (ClCr
≥10ml/minut). Sunt disponibile puține informaţii la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale
(ClCr < 10 ml/minut).
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale
ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari
decât la voluntarii fără insuficienţă hepatică, dar s-au menţinut în intervalul de valori observate la
voluntarii sănătoşi. Într-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare unică
la 8 subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) şi
la voluntarii sănătoşi (N=8), ASC şi t½ au crescut cu 95%, respectiv, 187%. De aceea, se recomandă
administrarea cu precauţie a letrozolului la pacienţii cu insuficiență hepatică severă, doar după
evaluarea individuală a raportului risc /beneficiu terapeutic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o serie de studii preclinice de siguranţă desfăşurate la specii de animale standard, nu au fost
evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivelul organului ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad scăzut de toxicitate acută la rozătoare expuse la doze de până la
2000 mg/kg. Letrozolul a determinat la câini semne de toxicitate moderată la doze de 100 mg/kg.
Principalele observaţii din studiile de toxicitate după doze repetate la şobolani şi câini, cu durata de
până la 12 luni, pot fi atribuite acţiunii farmacologice a compusului. Nivelul la care nu s-au observat
efecte adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
Administrarea orală de letrozol la femelele de şobolan a dus la o reducere a raporturilor împerechere-
gestaţie şi la creşteri ale pierderii preimplant a sarcinii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au indicat
semne de genotoxicitate.
Într-un studiu de carcinogenitate la şobolan, cu durata de 104 săptămâni, nu au apărut tumori datorate
tratamentului la şobolanii masculi. La femele, a fost observată o incidenţă scăzută a tumorilor mamare
maligne şi benigne, la toate dozele de letrozol.
În cadrul unui studiu privind carcinogenicitatea la şoarece, cu durata de 104 săptămâni, nu au fost
observate tumori aferente tratamentului la şoareci masculi. La şoareci femele, s-a observat o creştere,
în general, asociată dozei, a incidenţei tumorilor benigne, cu celule tecale ale granuloasei ovariene, la
administrarea tuturor dozelor de letrozol testate. S-a considerat că aceste tumori sunt legate de
inhibarea farmacologică a sintezei estrogenului şi că pot fi cauzate de nivelul crescut al LH
determinat de scăderea nivelului de estrogen.
Letrozolul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după administrarea
orală a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante,
cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, craniu cu formă de cupolă şi
fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s-a observat incidenţa crescută a
malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor
farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3
şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind
singura problema de siguranţa la om ce rezulta din studiile preclinice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hypromeloză tip 2910
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 cp E464
Dioxid de titan E171
Oxid galben de fer E172
Macrogol 400
Talc E553b
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister alcătuit dintr-o folie transparentă de policlorură de vinil (PVC) de 250µ acoperită cu
policlorură de viniliden (PVdC) de 90 g/m² și folie de aluminiu simplă de 25µ.
Letrozol Accord este disponibil în cutii cu blistere care conţin 30 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa,
Polonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15279/2024/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Ianuarie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2024