Prospect Lercaril 10 mg/10 mg comprimate filmate
Producator: Recordati Ireland Limited
Clasa ATC: inhibitori ECA şi blocante ale canalelor de calciu: enalapril şi
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7427/2015/01-11 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lercaril 10 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine maleat de enalapril 10 mg (echivalent cu enalapril 7,64 mg) şi
clorhidrat de lercanidipină 10 mg (echivalent cu lercanidipină 9,44 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 102,0 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare albă, cu diametrul de 8,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în
mod adecvat cu lercanidipină 10 mg, administrată în monoterapie.
Combinaţia fixă Lercaril 10 mg/10 mg nu trebuie utilizată pentru tratamentul iniţial al hipertensiunii
arteriale.
4.2 Doze şi mod de administrare
La pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat cu lercanidipină 10 mg,
administrată în monoterapie, fie se poate creşte doza de lercanidipină la 20 mg, administrată în
monoterapie, fie pot fi trecuţi la tratamentul cu combinaţia fixă Lercaril 10 mg/10 mg.
Poate fi recomandată stabilirea individuală a dozei, pentru fiecare componentă în parte. Dacă din punct
de vedere clinic este adecvat, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapie la
administrarea combinaţiei fixe.
Doze
Doza recomandată este de un comprimat, o dată pe zi, cu cel puţin 15 minute înainte de masă.
Pacienţi vârstnici
Doza trebuie stabilită ţinând cont de funcţia renală a pacientului (vezi „Utilizare în insuficienţa
renală”).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Lercaril este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30
ml/min) sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată, este necesară precauţie, în special la iniţierea
tratamentului.
Pacienţi cu insuficienţa hepatică
Lercaril este contraindicat în caz de disfuncţie hepatică severă. La pacienţii cu disfuncţie hepatică
uşoară până la moderată, este necesară precauţie, în special la iniţierea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Lercaril nu este relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţia de hipertensiune arterială.
Mod de administrare
Precauţii necesare înainte de manipularea şi administrarea medicamentului
- Este de preferat ca tratamentul să se administreze dimineaţa, cu cel puţin 15 minute înainte de
micul dejun.
- Acest medicament nu trebuie administrat împreună cu suc de grepfruit (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la oricare inhibitor al ECA, blocant al canalelor de calciu de tip
dihidropiridinic sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la punctul 6.1
• Antecedente de angioedem determinat de un tratament anterior cu un inhibitor
ECA
• Angioedem ereditar sau idiopatic
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Obstrucţie a tractului de ejecţie de la nivelul ventricului stâng, incluzând stenoză aortică
• Insuficienţă cardiacă congestivă netratată
• Angină pectorală instabilă sau infarct miocardic recent (în luna anterioară)
• Insuficienţă hepatică severă
• Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), incluzând pacienţi care
efectuează şedinţe de hemodializă
• Administrare concomitentă cu:
o inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5)
o ciclosporină (vezi pct. 4.5)
o grepfruit sau suc de grepfruit (vezi pct. 4.5)
• Administrare concomitentă cu sacubitril/valsartan. Terapia cu enalapril nu trebuie ințiată mai
devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau
insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică se observă rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complicaţii. La pacienţii hipertensivi trataţi cu enalapril, este mai probabil ca hipotensiunea arterială
simptomatică să apară dacă pacientul are depleţie volemică, de exemplu prin tratament diuretic, dietă
cu restricţie de sodiu, dializă, diaree sau vărsături (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă,
cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. Este mai
probabil ca aceasta să apară la pacienţii cu insuficienţă cardiacă mai severă, ceea ce se reflectă în
utilizarea unor doze mai mari de diuretice de ansă, hiponatriemie sau insuficienţă renală funcţională.
La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, iar pacienţii trebuie urmăriţi
îndeaproape, ori de câte ori doza de enalapril şi/sau diuretic este modificată. Măsuri similare se pot
aplica pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrală vasculară, la care o scădere excesivă
a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar,
trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv
tranzitoriu nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor ulterioare, care pot fi
administrate, de regulă, fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a fost mărită prin expansiune
volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, a căror tensiune arterială este normală sau scăzută, în timpul
tratamentului cu enalapril, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest
efect este anticipat şi, de regulă, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei de diuretic şi/sau
enalapril şi/sau întreruperea administrării acestuia/acestora.
Sindrom de sinus bolnav
Lercanidipina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu sindrom de sinus bolnav (fără stimulator
cardiac).
Insuficienţă ventriculară stângă
Cu toate că studiile controlate cu privire la hemodinamică nu au arătat nicio afectare a funcţiei
ventriculare, este necesară precauție la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă.
Boală cardiacă ischemică
S-a sugerat că administrarea unor dihidropiridine cu acţiune de scurtă durată la pacienţii cu boală
cardiacă ischemică poate fi asociată cu un risc cardiovascular crescut. Cu toate că lercanidipina are
acţiune de lungă durată, se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi.
În cazuri rare, unele dihidropiridine pot determina durere precordială sau angină pectorală. Foarte rar,
pacienţii cu angină pectorală preexistentă pot prezenta astfel de crize cu o frecvenţă, durată sau
severitate crescută. Se pot observa cazuri izolate de infarct miocardic (vezi pct. 4.8).
Utilizare în insuficienţa renală
Este necesară precauţie în special la iniţierea tratamentului cu enalapril la pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară până la moderată. Monitorizarea de rutină a potasemiei şi a creatininemiei, în timpul
tratamentului cu enalapril, constituie parte a asistenţei medicale normale pentru aceşti pacienţi.
Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, asociată cu utilizarea de enalapril, mai ales la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă severă sau cu boală renală preexistentă, incluzând stenoză a arterei renale.
Dacă este diagnosticată prompt şi tratată corespunzător, insuficienţa renală apărută în timpul
tratamentului cu enalapril este, de regulă, reversibilă.
La unii pacienţi hipertensivi, fără boli renale preexistente diagnosticate, asocierea de enalapril şi
diuretic poate determina o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei. Poate fi
necesară reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În astfel de cazuri,
trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei unei stenoze a arterei renale preexistente (vezi pct.
4.4, Hipertensiune renovasculară).
Hipertensiune arterială renovasculară
La pacienţii cu stenoză bilaterală a arterei renale sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi funcţional
unic, în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii
arteriale sau a insuficienţei renale. Disfuncţia renală poate să se manifeste doar cu modificări moderate
ale valorilor creatininemiei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală
strictă, cu doze mici şi cu o stabilire atentă a dozelor iar funcţia renală trebuie monitorizată.
Transplant renal
Nu există experienţă privind utilizarea de lercanidipină sau enalapril la pacienţii la care s-a efectuat
recent un transplant renal. În consecinţă, tratamentul cu Lercaril nu este recomandat la aceşti pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Efectul antihipertensiv al lercanidipinei poate fi potenţat la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA, a fost observat, rareori, un sindrom care debutează cu
icter colestatic sau hepatită şi evoluează până la necroză hepatică fulminantă, uneori letală.
Mecanismul acestui sindrom nu este clar. La pacienţii la care apare icter sau prezintă o creştere
marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice în timpul administrării de inhibitori ECA, tratamentul
cu inhibitor ECA trebuie întrerupt şi instituit tratament adecvat.
Dializă peritoneală
Lercanidipina a fost asociată cu apariția unui efluent peritoneal tulbure la pacienții care efectuează
dializă peritoneală. Turbiditatea este determinată de creșterea concentrației trigliceridelor în efluentul
peritoneal. În timp ce mecanismul nu este cunoscut, turbiditatea tinde să se rezolve curând după
întreruperea administrării de lercanidipină. Este importantă cunoașterea acestui tip de asociere,
deoarece efluentul peritoneal tulbure poate fi interpretat greșit ca peritonită infecțioasă, cu consecințe
cum sunt spitalizare nejustificată și utilizare empirică de antibiotice.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu
inhibitori ai ECA. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără factori de risc
predispozanţi. Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă maximă la pacienţii cu boală vasculară de
colagen, la cei care urmează tratament cu imunosupresoare, alopurinol, procainamidă sau dacă sunt
prezenţi mai mulţi dintre aceşti factori de risc, mai ales în prezenţa unei insuficienţe renale
preexistente . La unii dintre aceşti pacienţi au apărut infecţii severe, care în câteva cazuri nu au
răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă
monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze medicului
orice semn de infecţie.
Hipersensibilitate/angioedem
La pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, incluzând enalapril, a fost raportat angioedem cu implicare a
feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să apară în orice moment pe
parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea de enalapril iar
pacientul trebuie monitorizat cu atenţie, pentru asigurarea faptului că simptomele au dispărut complet,
înainte de externarea din spital. Chiar şi în cazurile în care edemul a implicat doar limba, fără
deprimare respiratorie, pacienţii pot necesita monitorizare prelungită având în vedere că tratamentul cu
antihistaminice şi corticosteroizi poate să nu fie suficient.
Foarte rar s-au raportat cazuri letale determinate de angioedemul care a implicat edem al laringelui şi
limbii. Dacă este afectată limba, glota sau laringele şi există probabilitatea obstrucţiei respiratorii, în
special dacă există antecedente de intervenţii chirurgicale la nivelul aparatului respirator.
Când edemul implică limba, glota sau laringele şi există probabilitatea obstrucţiei respiratorii trebuie
instituit fără întârziere tratamentul adecvat, care poate include administrare subcutanată de soluţie de
adrenalină 1:1000 (0,3 ml până la 0,5ml) şi/sau trebuie luate măsuri de asigurare a permeabilităţii
căilor respiratorii.
La pacienţii de rasă neagră, comparativ cu celelalte rase, în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA,
a fost raportată o incidenţă mai mare a angioedemului.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, care nu a fost declanşat de terapia cu un inhibitor al ECA, pot
prezenta un risc crescut de apariţie a acestuia în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct.
4.3).
Administrarea de inhibitori ECA concomitent cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza
riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie ințiat mai devreme de 36
ore după administrarea ultimei doze de enalapril. Terapia cu enalapril nu trebuie ințiată mai devreme
de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 şi 4.5)
Administrarea de inhibitori ECA concomitent cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu sirolimus,
everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate duce la un risc crescut de angioedem (de exemplu
edem al căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără disfuncție respiratorie) (vezi pct. 4.5). Este necesară
precauție la inițierea terapiei cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus,
temsirolimus) și vildagliptină la un pacient tratat deja cu inhibitori ECA.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării cu venin de insecte
Rareori, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul tratamentului de desensibilizare faţă de
veninul insectelor au apărut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare
desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul LDL aferezei (LDL: lipoproteine de
joasă densitate) cu dextran sulfat au apărut reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol. Aceste
reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare
procedură de afereză.
Hipoglicemie
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, iniţierea terapiei cu un
inhibitor al ECA trebuie efectuată cu monitorizare strictă, pentru depistarea hipoglicemiei, în mod
special în prima lună de tratament concomitent (vezi pct. 4.5).
Tuse
Tusea a fost raportată în asociere cu utilizarea de inhibitori ECA. De regulă, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. De asemenea, tusea indusă de un inhibitor ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii la care s-a efectuat o intervenţie chirurgicală majoră sau în cursul anesteziei cu
medicamente care reduc tensiunea arterială, enalapril blochează formarea angiotensinei II, secundară
eliberării compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este implicat
acest mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
Inhibitorii ECA pot cauza hiperkalemie, deoarece inhibă eliberarea de aldosteron. De regulă, acest
efect nu este semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Totuși, la pacienţii cu disfuncţie
renală și/sau la pacienții care utilizează suplimente cu potasiu (incluzând substituenţi de sare care
conţin potasiu), diuretice care economisesc potasiul, trimetoprim sau co-trimoxazol, cunoscut și ca
trimetoprim/sulfametoxazol și, în mod special, antagoniști de aldosteron sau blocante ale receptorilor
de angiotensină poate să apară hiperkalemie. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele
receptorilor de angiotensină trebuie utilizate cu precauție la pacienții tratați cu inhibitori ECA iar
potasemia și funcția renală trebuie monitorizate (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, administrarea concomitentă de litiu cu enalapril nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA cu blocante ale receptorilor de
angiotensină II (BRA) sau cu aliskiren creşte riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi
reducerea funcţiei renale (incluzând insuficienţă renală acută).
Ca urmare, blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin administrarea
concomitentă de inhibitor ECA cu un blocant al receptorilor de angiotensină II (BRA) sau cu aliskiren
nu este recomandată (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia care implică dubla blocare este considerată absolut necesară, aceasta trebuie efectuată sub
supraveghere medicală de specialitate iar pacienţilor trebuie să li se monitorizeze frecvent funcţia renală,
electolitemia şi tensiunea arterială.
La pacienţii cu nefropatie diabetic, inhibitorii ECA nu trebuie administraţi concomitent cu blocante ale
receptorilor de angiotensină II (BRA).
Inductori ai CYP3A4
Inductorii CYP3A4, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu fenitoină, carbamazepină) şi
rifampicina, pot reduce concentraţiile plasmatice ale lercanidipinei, astfel încât eficacitatea
medicamentului poate fi mai mică decât era de aşteptat (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ECA, enalaprilul pare să fie mai puţin eficace pentru scăderea tensiunii
arteriale la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită faptului că reninemia
este, adesea, mai mică, la pacienţii hipertensivi de rasă neagră.
Sarcină
Lercaril nu este recomandat în timpul sarcinii.
Tratamentul cu inhibitori ECA, cum este enalaprilul, nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia
cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră esenţială, tratamentul
pacientelor care intenţionează să rămână gravide trebuie schimbat cu tratamente antihipertensive
alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În momentul în
care este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
De asemenea, utilizarea de lercanidipină nu este recomandată în timpul sarcinii sau la femeile care pot
fi gravide (vezi pct. 4.6).
Alăptare
Utilizarea de Lercaril nu este recomandată în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acestei combinaţii fixe nu a fost demonstrată la această grupă de vârstă.
Alcool etilic
Trebuie evitat consumul de alcool etilic, deoarece poate potenţa efectul medicamentelor
antihipertensive cu efect vasodilatator (vezi pct. 4.5).
Lactoză
Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
Lercaril.
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul antihipertensiv al Lercaril poate fi potenţat de alte medicamente cu efect de reducere a
tensiunii arteriale, cum sunt diureticele, beta-blocantele, alfa-blocantele şi alte substanţe.
În plus, s-au observat următoarele interacţiuni cu una sau cu cealaltă componentă a medicamentului
combinat.
Maleat de enalapril
Medicamente care cresc riscul de angioedem
Administrarea de inhibitori ECA concomitent cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza
riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3 and 4.4).
Administrarea de inhibitori ECA concomitent cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu sirolimus,
everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Studiile clinice au arătat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
prin administrarea concomitentă a unui inhibitor ACE cu un antagonist al receptorilor pentru
angiotensină II sau cu aliskiren este asociată cu o incidenţă crescută de evenimente adverse cum sunt
hipotensiune arterială, sincopă, hiperkaliemie şi reducere a funcţiei renale (incluzând insuficienţă renală
acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acţionează asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1) .
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu
Deși potasemia rămâne de regulă în limite normale, hiperkalemia poate să apară la unii pacienți tratați
cu enalapril. Diureticele care economisesc potasiul (de exemplu: spironolactonă, eplerenonă,
triamteren sau amilorid), suplimentele cu potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin potasiu pot
determina creşteri semnificative ale potasemiei. Sunt necesare măsuri de precauție atunci când
enalapril este administrat concomitent cu substanțe care cresc potasemia, cum sunt trimetoprim și co-
trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se cunoaște că trimetoprimul acționează ca un
diuretic care economisește potasiul, de tipul amiloridului. Ca urmare, administrarea concomitentă de
enalapril cu medicamentele menționate mai sus nu este recomandată. Dacă administrarea
concomitentă este indicată, trebuie luate măsuri de precauție și este necesară monitorizarea frecventă a
potasemiei.
Ciclosporină
Hiperkalemia poate să apară în cazul administrării concomitente de inhibitori ECA cu ciclosporină. Se
recomandă monitorizarea potasemiei.
Heparina
Hiperkalemia poate să apară în cazul administrării concomitente de inhibitori ECA heparina. Se
recomandă monitorizarea potasemiei
Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi un risc de
hipotensiune arterială, la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele hipotensive pot fi
reduse prin întreruperea administrării diureticului, prin corectarea depleţiei volemice, prin
administrarea de sare sau prin iniţierea tratamentului cu o doză mică de enalapril.
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă cu alte antihipertensive poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului.
Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce
suplimentar tensiunea arterială.
Litiu
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi efecte toxice, în timpul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ECA. În timpul administrării concomitente de
inhibitori ECA cu diuretice tiazidice, pot creşte concentraţiile plasmatice de litiu şi, astfel, poate creşte
riscul de toxicitate al litiului. Administrarea concomitentă de enalapril cu litiu este, de aceea,
nerecomandată, însă dacă această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie
monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4).
Antidepresive triciclice/ antipsihotice /anestezice/narcotice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) incluzând inhibitori selectivi de ciclooxigenază 2
(COX-2)
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi de ciclooxigenază
2 (COX-2), pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. Ca urmare, efectul
antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor de angiotensină II sau al inhibitorilor ECA poate fi
atenuat de AINS, incluzând inhibitorii selectivi COX-2.
Administrarea concomitentă de AINS (incluzând inhibitori COX-2) cu antagonişti ai receptorilor de
angiotensină II sau inhibitori ai ECA exercită un efect aditiv de creştere a potasemiei şi poate rezulta o
deteriorare a funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversible. Rar, poate să apară insuficienţă
renală acută, în special la pacienţi cu funcţie renală compromisă (cum sunt vârstnicii sau pacienţii cu
depleţie volemică, incluzându-i pe cei trataţi cu diuretice). Ca urmare, administrarea concomitentă
trebuie efectuată cu prudenţă la pacienţii cu funcţie renală compromisă. Pacienţii trebuie hidrataţi
adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale în timpul tratamentului şi periodic
ulterior.
Aur
S-au raportat, rar, reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) la pacienţii care urmau concomitent tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de
sodiu) şi un inhibitor ECA, incluzând enalapril.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ECA cu medicamente
antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate determina apariţia unui efect crescut de scădere a
glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Se pare că este mai probabil ca aceste cazuri să apară în primele
săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Alcool etilic
Consumul concomitent de alcool etilic în timpul administrării de inhibitori ECA creşte efectul de
reducere a tensiunii arteriale.
Acid acetilsalicilic şi trombolitice şi betablocante
Enalapril poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze adecvate pentru
profilaxia cardiovasculară), trombolitice şi betablocante.
Lercanidipină
Administrare concomitentă contraindicată
Inhibitori ai CYP3A4
Având în vedere că lercanidipina este metabolizată prin intermediul enzimei CYP3A4, inhibitorii
CYP3A4 administraţi concomitent pot interacţiona cu metabolizarea şi eliminarea lercanidipinei. Un
studiu de interacţiune cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a arătat o creştere marcată a
concentraţiilor plasmatice de lercanidipină (o creştere de 15 ori a ariei de sub curba concentraţie în
funcţie de timp a medicamentului, ASC, şi o creştere de 8 ori a C a eutomer-ului S-lercanidipină).
max
Administrarea concomitentă de lercanidipină cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu:
ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicină, troleandomicină, claritromicină) trebuie evitată (vezi
pct. 4.3).
Ciclosporină
După administrarea concomitentă, s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor
medicamente – lercanidipină și ciclosporină. Un studiu efectuat la voluntari tineri sănătoşi nu a arătat
modificări ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, în cazul în care ciclosporina a fost
administrată la 3 ore de la administrarea lercanidipinei, însă ASC a ciclosporinei a crescut cu 27%. Cu
toate acestea, administrarea concomitentă de lercanidipină şi ciclosporină a determinat o creştere de 3
ori a concentraţiilor plasmatice de lercanidipină şi o creştere cu 21% a ASC a ciclosporinei.
Ciclosporina şi lercanidipina nu trebuie utilizate concomitent (vezi pct. 4.3).
Grepfruit sau suc de grepfruit
Similar altor dihidropiridine, metabolizarea lercanidipinei poate fi inhibată de consumul de grepfruit
sau suc de grepfruit, determinând o creştere a biodisponibilităţii sistemice a lercanidipinei şi un efect
hipotensiv crescut. Lercanidipina nu trebuie administrată cu grepfruit sau suc de grepfruit (vezi pct.
4.3).
Administrare concomitentă nerecomandată
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de lercanidipină cu inductori CYP3A4, cum sunt anticonvulsivantele (de
exemplu: fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) şi rifampicina trebuie abordată cu precauţie,
deoarece efectul antihipertensiv al lercanidipinei se poate reduce. În consecinţă, tensiunea arterială
trebuie monitorizată mai frecvent decât de obicei (vezi pct. 4.4).
Alcool etilic
Consumul de alcool etilic trebuie evitat, deoarece poate potenţa efectul medicamentelor atihipertensive
cu efect vasodilatator (vezi pct. 4.4).
Administrare concomitentă care necesită precauție, incluzând ajustarea dozelor
Substraturi ale CYP3A4
Este necesară precauţie la prescrierea concomitentă a lercanidipinei cu alte substraturi ale CYP3A4,
cum sunt terfenadina, astemizolul, antiaritmicele din clasa III, de exemplu amiodaronă, chinidină,
sotalol.
Midazolam
La voluntarii vârstnici, administrarea concomitentă pe cale orală de midazolam 20 mg a crescut
absorbţia lercanidipinei (cu aproximativ 40%) şi a diminuat viteza de absorbţie a midazolamului (t a
max
fost prelungit de la 1,75 la 3 ore). Nu au apărut modificări ale concentraţiilor plasmatice de
midazolam.
Metoprolol
Când lercanidipina a fost administrată concomitent cu metoprolol – un ß-blocant care se elimină în
principal prin ficat – biodisponibilitatea metoprololului a rămas nemodificată, în timp ce
biodisponibilitatea lercanidipinei s-a redus cu 50%. Acest efect se poate datora reducerii fluxului
sanguin hepatic, determinat de ß-blocante şi acest efect poate să apară şi la alte medicamente din
această clasă. În consecință, lercanidipina poate fi utilizată în siguranţă concomitent cu blocantele
receptorilor ß-adrenergici, dar pot fi necesare ajustări ale dozelor.
Digoxină
Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină la pacienţii cu tratament de lungă durată cu
ß-metildigoxină nu a arătat nicio interacţiune farmacocinetică. Totuși, s-a observat o creştere medie a
C a digoxinei cu 33%, în timp ce nici ASC şi nici clearance-ul renal nu au fost afectate în mod
max
semnificativ. Pacienţii care utilizează concomitent digoxină trebuie monitorizaţi îndeaproape, pentru
depistarea semnelor clinice de toxicitate la digoxină.
Administrare concomitentă cu alte medicamente
Fluoxetină
Un studiu de interacţiune cu fluoxetină (un inhibitor al CYP2D6 şi CYP3A4), desfăşurat la voluntari
sănătoşi cu vârsta de 65 7 ani (medie d.s.), nu a arătat nicio modificare cu semnificaţie clinică a
farmacocineticii lercanidipinei.
Cimetidină
Administrarea concomitentă de cimetidină, 800 mg zilnic, nu determină apariţia unor modificări
semnificative ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, însă este necesară prudenţă la doze mai
mari, deoarece biodisponibilitatea lercanidipinei şi efectul său hipotensiv pot fi crescute.
Simvastatină
Când o doză de 20 mg lercanidipină a fost administrată repetat concomitent cu 40 mg simvastatină,
ASC a lercanidipinei nu s-a modificat semnificativ, în timp ce ASC a simvastatinei a crescut cu 56%,
iar cea a principalului său metabolit activ, ß-hidroxiacid, cu 28%. Nu este de aşteptat faptul ca aceste
modificări să aibă semnificaţie clinică. Nu este de aşteptat nicio interacţiune, dacă lercanidipina este
administrată dimineaţa, iar simvastatina seara, conform indicaţiilor pentru astfel de medicamente.
Warfarină
Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină, la voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus
alimentar, nu a modificat farmacocinetica warfarinei.
Diuretice și inhibitori ECA
Lercanidipina poate fi administrată în siguranță concomitent cu diuretice și inhibitori ECA.
Alte medicamente care influențează tensiunea arterială
Similar tuturor terapiilor antihipertensive, se poate observa un efect hipotensiv crescut atunci când
lercanidipina este administrată concomitent cu alte medicamente care influențează tensiunea arterială,
cum sunt alfa-blocantele utilizate pentru tratamentul simptomelor urinare, antidepresivele triciclice,
neurolepticele. În mod contrar, poate fi observată o reducere a efectului hipotensiv, în cazul utilizării
concomitente cu corticosteroizi.
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru enalapril
Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină
(vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) este contraindicată în timpul celui de al doilea
şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, după expunerea la inhibitori ECA, în timpul
primului trimestru de sarcină, nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere
mică a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră
esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În
momentul în care este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă
este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu inhibitori ECA, în timpul celui de al doilea şi celui de al
treilea trimestru, induce toxicitate fetală (reducerea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârzierea
osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie)
(vezi pct. 5.3). A fost raportat oligohidroamnios, determinat probabil de reducerea funcţiei renale a
fătului, care poate avea ca rezultat contracturi ale membrelor, deformări craniofaciale şi modificări
hipoplazice la nivel pulmonar. Dacă expunerea la un inhibitor ECA a avut loc din timpul celui de al
doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ECA trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru depistarea
hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Pentru lercanidipină
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea de lercanidipină la gravide. La animale, studiile
efectuate cu lercanidipină nu au arătat efecte teratogene (vezi pct. 5.3), însă acestea au fost observate
la alţi compuşi dihidropiridinici.
Nu este recomandată utilizarea de lercanidipină în timpul sarcinii sau la femeile care intenţionează să
rămână gravide care nu utilizează metode de contracepţie eficace (vezi pct. 4.4).
Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere
Nu sunt disponibile date sau acestea sunt limitate cu privire la utilizarea asocierii maleat de enalapril
/lercanidipină la gravide. Studiile la animale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu
sunt suficiente (vezi pct. 5.3).
Lercaril nu trebuie utilizat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Lercaril nu este recomandat în
primul trimestru de sarcină şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode de
contracepţie eficace.
Alăptare
Pentru enalapril
Datele farmacocinetice limitate demonstrează prezenţa unor concentraţii foarte scăzute în laptele matern
(vezi pct. 5.2). Cu toate că aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea
de enalapril în timpul alăptării nu este recomandată pentru copiii născuţi prematur şi în primele câteva
săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de efecte cardiovasculare şi renale şi deoarece
experienţa clinică nu este suficientă. În cazul unui sugar de vârstă mai mare, utilizarea de enalapril la o
femeie care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă, iar
copilul este ţinut sub observaţie pentru depistarea oricărei reacţii adverse.
Pentru lercanidipină
Nu se cunoaşte dacă lercanidipina se excretă în laptele matern. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-
născut/sugar. Lercanidipina nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere
În consecinţă, Lercaril nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice pentru lercanidipină. La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor
de calciu, la nivelul capului spermatozoizilor s-au raportat modificări biochimice reversibile, care pot
afecta fecundarea. În cazurile în care fertilizarea in vitro repetată nu a reuşit şi în care nu poate fi
găsită nicio altă explicaţie, trebuie luată în considerare posibilitatea ca tratamentul cu blocante ale
canalelor de calciu să reprezinte cauza.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lercaril are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, trebuie luate măsuri de precauție, deoarece pot să apară ameţeli, astenie, oboseală şi, rareori,
somnolenţă (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Sumar al profilului de siguranţă
Siguranţa Lercaril a fost evaluată în cinci studii controlate dublu-orb şi în două studii deschise în faza
de extensie. În total, 1141 pacienţi au fost trataţi cu Lercaril în doze de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg şi
20 mg/20 mg. Reacţiile adverse în cazul utilizării terapiei cu asocierea enalapril/lercanidipină au fost
similare cu cele observate deja în cazul utilizării în monoterapie a celor două componente . Reacţiile
adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratmentului cu Lercaril au fost tusea (4,03%), ameţelile
(1,67%) şi cefaleea (1,67%).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, reacţiile adverse raportate în studiile clinice efectuate cu Lercaril în doze de 10
mg/10 mg, 20 mg/10 mg şi 20 mg/20 mg şi pentru care a fost stabilită o relaţie cauzală sunt prezentate
în funcţie de clasificarea Medra pe aparate, sisteme şi organe, precum şi în funcţie de frecvenţă: foarte
frecvente ( 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
Rare Scădere a valorii hemoglobinei
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli, cefalee
Mai puţin frecvente: Ameţeli la schimbarea posturii
Tulburări de auz şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij
Rare: Tinitus
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială
Rare: Colaps circulator
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse
Rare: Senzaţie de gât uscat, durere orofaringiană
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: Durere abdominală, constipaţie, greaţă
Rare: Dispepsie, edem al buzelor, modificări la nivelul limbii, diaree,
xerostomie, gingivite
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creşteri ale valorilor serice ale ALT, creşteri ale valorilor serice
ale AST
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Eritem
Rare: Angioedem, edem facial, dermatite, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie
Tulburări musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Polakiurie
Rare Nicturie, poliurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Astenie, fatigabilitate, senzaţie de căldură, edem periferic
Reacţiile adverse apărute doar la un singur pacient au fost raportate cu frevenţă rară.
Informaţii suplimentare privind componentele individuale
Reacţiile adverse raportate la una dintre componentele individuale (enalapril sau lercanidipină) pot fi şi
reacţii adverse la Lercaril, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice sau după punerea pe piaţă.
Enalapril administrat în monoterapie
Printre reacţiile adverse la medicament, raportate pentru enalapril, se numără:
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: anemie (incluzând formele aplastică şi hemolitică)
Rare: neutropenie, scădere a valorii hemoglobinei, scădere a valorii hematocritului, trombocitopenie,
agranulocitoză, deprimare a măduvei osoase, pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIHAD)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4)
Tulburări psihice:
Frecvente: depresie
Mai puţin frecvente: confuzie, nervozitate, insomnie
Rare: vise anormale, tulburări ale somnului
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: amețeli
Frecvente: cefalee, sincopă, disgeuzie
Mai puţin frecvente: somnolenţă parestezie, vertij
Tulburări oculare
Foarte frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Tulburări cardiace:
Frecvente: durere toracică, tulburări de ritm, angină pectorală, tahicardie
Mai puţin frecvente: palpitaţii, infarct miocardic sau accident cerebral vascular *, posibil secundar
hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
* În studiile clinice, ratele de incidenţă au fost comparabile între grupul de tratament şi grupul la care s-a
administrat placebo.
Tulburări vasculare:
Frecvente: hipotensiune arterială (incluzând hipotensiune arterială ortostatică)
Mai puţin frecvente: eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială ortostatică
Rare: sindrom Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente: tuse
Frecvente: dispnee
Mai puţin frecvente: rinoree, durere faringolaringiană şi disfonie, bronhospasm/astm bronşic
Rare: infiltrat pulmonar, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă
Frecvente: diaree, durere abdominală
Mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, anorexie, disconfort la nivelul
stomacului, xerostomie, ulcer gastro-duodenal
Rare: stomatită, stomatită aftoasă, glosită
Foarte rare: angioedem intestinal
Tulburări hepatobiliare
Rare: insuficienţă hepatică, hepatită – de etiologie fie hepatocelulară fie colestatică, necroză hepatică,
colestază (incluzând icter)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, hipersensibilitate/angioedem: a fost raportat angioedem la
nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4)
Mai puţin frecvente: diaforeză, prurit, urticarie, alopecie
Rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză epidermică toxică,
pemfigus, eritrodermie
S-a raportat un complex de simptome care poate include o parte dintre următoarele simptome sau chiar
pe toate: febră, serozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, rezultat pozitiv al testului pentru
depistarea anticorpilor antinucleari (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor crescută (VSH),
eozinofilie şi leucocitoză. Pot să apară erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestări
dermatologice.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: crampe musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: disfuncţie renală, insuficienţă renală, proteinurie
Rare: oligurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă
Rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: oboseală
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, febră
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a potasemiei, creştere a creatininemiei
Mai puţin frecvente: creştere a uremiei, scăderea natremiei
Rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creştere a bilirubinemiei.
Lercanidipină administrată în monoterapie
Reacţiile adverse la medicament, raportate cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate și în
experiența după punerea pe piață au fost edem periferic, cefalee, ameţeli, eritem facial tranzitoriu,
tahicardie și palpitaţii.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Mai puţin frecvente: ameţeli
Rare: somnolență, sincopă
Tulburări cardiace
Frecvente: tahicardie, palpitaţii
Rare: angină pectorală
Tulburări vasculare
Frecvente: eritem facial tranzitoriu
Foarte rare: hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: greaţă, dispepsie, durere în zona superioară a abdomenului
Rare: vărsături, diaree
Cu frecvență necunoscută: hipertrofie gingivală 1, efluent peritoneal tulbure1
Tulburări hepatobiliare:
Cu frecvență necunoscută: valori crescute ale transaminazelor serice1
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupție cutanată tranzitorie, prurit
Rare: urticarie
Cu frecvență necunoscută: angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: poliurie
Rare: polakiurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: edem periferic
Mai puţin frecvente: astenie, fatigabilitate
Rare: durere toracică
1 reacții adverse provenite din raportările din vasta experiență de după punerea pe piață
Unele dihidropiridine pot determina, rar, durere precordială sau angină pectorală. Foarte rar, pacienţii
cu angină pectorală preexistentă pot prezenta astfel de crize cu o frecvenţă, durată sau severitate
crescută. Pot să apară cazuri izolate de infarct miocardic.
Lercanidipina nu pare să aibă nicio reacţie adversă asupra valorii glicemiei sau lipidemiei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate unele cazuri de supradozaj intenţionat, care au
necesitat spitalizare, fiind utilizată asocierea enalapril/lercanidipină în doze de 100 mg până la 1000 mg,
pentru fiecare componentă în parte. Simptomele raportate (scădere a tensiunii arteriale sistolice,
bradicardie, nelinişte, somnolenţă şi durere în flanc) pot fi determinate şi de administrarea concomitentă
a altor medicamente (de exemplu beta-blocante).
Simptome de supradozaj în cazul utilizării doar de enalapril, respectiv doar lercanidipină:
Cele mai proeminente semne de supradozaj raportate pentru enalapril sunt hipotensiune arterială
marcată (cu debut în decurs de şase ore după ingestia comprimatelor), concomitent cu blocarea
sistemului renină-angiotensină şi stupor. Simptomele asociate cu supradozajul cu inhibitori ECA pot
include şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii,
bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După ingestia unor doze de enalapril de 300 mg şi 440 mg au fost
raportate concentraţii plasmatice de enalaprilat de 100 de ori, respective de până la de 200 ori mai mari
decât cele atinse după administrarea dozelor recomandate.
Similar altor dihidropiridine, supradozajul cu lercanidipină determină vasodilataţie periferică marcată,
cu hipotensiune arterială marcată şi tahicardie reflexă. Totuși, la doze foarte mari, serlectivitatea
periferică poate fi pierdută, având ca rezultat bradicardie și efect inotrop negativ. Reacțiile adverse
cele mai frecvente în caz de supradozaj au fost hipotensiune arterială, amețeli, cefalee și palpitații.
Tratamentul supradozajului în cazul utilizării doar de enalapril, respectiv doar lercanidipină:
Tratamentul recomandat pentru supradozaj cu enalapril este perfuzia intravenoasă cu soluţie salină
izotonă. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacienţii trebuie aşezaţi în decubit dorsal şi cu membrele
inferioare ridicate. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu perfuzie cu
angiotensină II şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine. În cazul în care comprimatele au
fost ingerate recent, trebuie luate măsuri de eliminare a maleatului de enalapril(de exemplu: vărsături,
lavaj gastric, administrare de absorbante sau sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din
circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Terapia cu stimulator cardiac este indicată în caz de
bradicardie rezistentă la tratament. Funcţiile vitale, electroliţii serici şi creatininemia trebuie
monitorizate permanent.
Pentru lercanidipină, hipotensiunea arterială severănecesită suport cardiovascular activ, incluzând
monitorizarea funcțiilor cardiacă și respiratorie, poziționarea pacientului în decubit dorsal cu
picioarele ridicate și urmărirea volumului circulator și diurezei. Ținând cont de efectul farmacologic
prelungit al lercanidipinei, este esențială monitorizarea statusului cardiovascular al pacientului timp de
cel puțin 24 de ore. Deoarece medicamentul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice,
dializa nu este eficace. Pacienții suspectați cu intoxicație moderată până la severă trebuie ținuți sub
observație în secții de terapie intensivă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ECA şi blocante ale canalelor de calciu: enalapril şi
lercanidipină, codul ATC: C09BB02
Lercaril este o combinaţie fixă dintre un inhibitor ECA (enalapril) şi un blocant al canalelor de calciu
(lercanidipină), două substanţe antihipertensive cu mecanisme de acţiune complementare în controlul
tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială.
Enalapril
Maleatul de enalapril este sarea maleat a ealaprilului, un derivat din doi aminoacizi,
L-alanină şi L-prolină. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil-dipeptidază care
catalizează conversia angiotensinei I la agentul vasoconstrictor, angiotensină II. După absorbţie,
enalaprilul este hidrolizat la enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină reducerea
concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce duce la o activitate plasmatică crescută a
reninei (datorită eliminării feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi o reducere a secreţiei de
aldosteron.
Deoarece ECA este identic cu kininaza II, enalapril poate inhiba, de asemenea, degradarea
bradikininei, o peptidă vasodilatatoare puternică. Cu toate acestea, nu este încă înţeles rolul acestui
mecanism, în efectele terapeutice ale enalaprilului.
Chiar dacă mecanismul prin care enalapril reduce tensiunea arterială este atribuit în principal inhibării
sitemului renină-angiotensină- aldosteron, enalaprilul are efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu
concentraţii plasmatice scăzute de renină.
Administrarea de enalapril la pacienţii hipertensivi reduce atât tensiunea arterială în decubit dorsal, cât
şi tensiunea arterială în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
Hipotensiunea arterială posturală simptomatică este rară. La unii pacienţi, este posibil să fie necesare
câteva săptămâni de tratament, până este atins controlul optim al tensiunii arteriale. Întreruperea
bruscă a administrării de enalapril nu este asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale.
Inhibarea eficace a activităţii ECA apare, în mod normal, la 2-4 ore de la administrarea orală a unei
doze unice de enalapril. Debutul acţiunii antihipertensive s-a observat, de regulă, după o oră, cu o
reducere maximă a tensiunii arteriale la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata de acţiune este
dependentă de doză, însă la dozele recomandate, s-a observat că efectele antihipertensiv şi
hemodinamic persistă timp de cel puţin 24 ore.
Studiile hemodinamice realizate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială au arătat că reducerea
tensiunii arteriale a fost asociată cu o scădere a rezistenţei arteriale periferice şi cu o creştere a minut-
volumului cardiac; frecvenţa cardiacă s-a modificat puţin sau deloc. După administrarea de enalapril,
fluxul sanguin renal a crescut, în timp ce rata de filtrare glomerulară a rămas nemodificată. Nu au
existat semne de retenţie de sodiu sau de apă. Cu toate acestea, la pacienţii cu rata de filtrare
glomerulară mică, anterior iniţierii tratamentului, aceasta, de regulă, a crescut.
În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, efectuate la pacienţii cu diabet zaharat şi la pacienţii fără
diabet zaharat dar cu boală renală, după administrarea orală de enalapril, s-au observat scăderi ale
albuminuriei şi ale eliminării renale de IgG şi proteine totale.
Două studii clinice ample, randomizate, controlate, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) au evaluat utiliazrea concomitentă de inhibitor al ECA cu un blocant al
receptorilor pentru angiotensină II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţi cu antecedente de boli cardiovasculare sau
cerebrovasculare sau cu diabet zaharat cu leziuni de organe evidenţiate. VA NEPHRON-D a fost un
studiu efectuat la pacienţi cu diabet zaharat şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au demonstrat efecte benefice semnificative asupra evenimentelor de cauză renală şi/sau
cardiovasculară şi mortalităţii, în acelaşi timp observându-se un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni
renale acute şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind similaritatea
proprietăţilor farmacodinamice, aceste rezultate sunt relevante şi pentru alţi inhibitori ai ECA şi alte
blocante ale receptorilor pentru angiotensină II.
Ca urmare, la pacienţii cu nefropatie diabetică, inhibitorii ECA nu trebuie administraţi concomitant cu
blocante ale receptorilor pentru angiotensină II.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a
fost un studiu cu protocol conceput pentru a evalua beneficiul adăugării de aliskiren la terapia standard
cu un inhibitor ECA sau cu un blocant al receptorilor pentru angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
tip II şi boli cronice renale, cu boli cardiovascular sau cu ambele tipuri de afecţiuni. Studiul a fost oprit
precoce din cauza riscului crescut de evenimente adverse. Atât decesul de cauză cardiovasculară cât şi
accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente în grupul la care s-a administrat aliskiren, comparativ
cu grupul la care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse cu
consecinţe grave (hiperkaliemia, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală) au fost raportate mai
frecvent în grupul la care s-a administrat aliskiren, comparativ cu grupul la care
s-a administrat placebo.
Lercanidipină
Lercanidipina este un antagonist al calciului, din grupa dihidropiridinelor şi inhibă influxul
transmembranar al calciului, la nivelul muşchiului cardiac şi al muşchilor netezi. Mecanismul de
acţiune antihipertensiv se bazează pe un efect relaxant direct, asupra muşchiului vascular neted,
scăzând astfel rezistenţa periferică totală. Deoarece coeficientul de traversare a membranei este mare,
lercanidipina are o acţiune antihipertensivă prelungită şi nu are efect inotrop negativ, datorită
selectivităţii sale vasculare înalte.
La pacienţii hipertensivi, deoarece vasodilataţia determinată de lercanidipină se instaurează treptat,
hipotensiunea arterială acută cu tahicardie reflexă s-a observat doar foarte rar.
Similar altor 1,4-dihidropiridine asimetrice, efectul antihipertensiv al lercanidipinei este determinat, în
principal, de (S)-enantiomerul său.
Enalapril/Lercanidipină
Asocierea acestor substanţe are un efect antihipertensiv aditiv, reducând mai mult tensiunea arterială,
comparativ cu fiecare componentă administrată în monoterapie.
- Lercaril 10 mg/10 mg
Într-un studiu pivot de fază III, dublu orb, cu terapie adăugată, efectuat la 342 de pacienţi care nu au
prezentat răspuns la terapia cu lercanidipină 10 mg (definit ca valori ale tensiunii diastolice de 95-114
şi ale tensiunii sistolice de 140-189 mmHg), reducerea valorii tensiunii diasistolice a fost cu 5,4 mmHg
mai mare în cazul combinaţiei enalapril 10 mg/lercanidipină 10 mg, comparativ cu lercanidipină 10 mg
în monoterapie, după 12 săptămâni de tratament dublu-orb (-7,7 mmHg comparativ cu -2,3 mmHg,
p<0,001). Reducerea valorii tensiunii sistolice a fost cu 2,8 mmHg mai mare în cazul combinaţiei,
comparativ cu monoterapia (-7,1 mmHg comparativ cu -4,3 mmHg, p<0,001). Procentele de pacienţi
care au răspuns la tratament au fost semnificativ mai mari în cazul terapiei combinate, comparativ cu
monoterapia: 41% comparativ cu 24% (p< 0,001) pentru tensiunea sistolică şi 35% comparativ cu 24%
(p=0,032) pentru tensiunea diastolică. Un procent semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu
combinaţia au prezentat valori normale ale tensiunii sistolice (39% comparativ cu 22%, p<0.001) şi ale
tensiunii diastolice (29% comparativ cu 19%, p=0,23), comparativ cu cei care au utilizat monoterapie.
În faza de urmărire în regim deschis a acestui studiu a fost permisă trecerea la combinaţia enalapril 20
mg/lercanidipină 10 mg dacă tensiunea arterială s-a menţinut la valori >140/90 mmHg: schimbarea s-a
efectuat la 133 din 221 de pacienţi, după schimbare obţinându-se valori normalizate ale tensiunii
sistolice în 1/3 din cazuri.
- Lercaril 20 mg/10 mg
Într-un studiu pivot de fază III, dublu orb, cu terapie adăugată, efectuat la 327 de pacienţi care nu au
prezentat răspuns la terapia cu enalapril 20 mg (definit ca valori ale tensiunii diastolice de 95-114 şi ale
tensiunii sistolice de 140-189 mmHg), pacienţii trataţi cu enalapril 20 mg/lercanidipină 10 mg au
prezentat o reducere mai mare a tensiunii sistolice comparativ cu cei care au utilizat monoterapie (-9.8
comparativ cu -6,7 mmHg, p=0.013) şi a tensiunii diastolice (-9,2 comparativ cu -7,5 mmHg, p=0.015).
Procentele de pacienţi care au răspuns la tratament nu au fost semnificativ mai mari în cazul terapiei
combinate, comparativ cu monoterapia (53% comparativ cu 43%, p=0,076 pentru tensiunea diastolică
şi 41% comparativ cu 33%, p=0.116 pentru tensiunea sistolică) iar procentele pacienţilor care au
prezenta reduceri ale tensiunii diastolice nu au fost semnificativ mai mari (48% comparativ cu 37%,
p=0,055) acelaşi lucru fiind observant în privinţa tensiunii sistolice (33% comparativ cu 28%, p=0,325),
comparativ cu cei care au utilizat monoterapie.
- Lercaril 20 mg/20 mg
Într-un studiu controlat cu placebo şi substanţă activă, randomizat, dublu orb, cu protocol factorial
efectuat la 1039 pacienţi cu hipertensiune arterială moderată (definită ca valori diastolice 100-109
mmHg, valori sistolice < 180 mmHg în condiţiile măsurării în ambulator şi valori diastolice ≥ 85 mmHg
în condiţiile măsurării la domiciliu), pacienţii trataţi cu enalapril 20 mg/lercanidipină 20 mg au prezentat
reduceri semnificative ale valorilor sistolice şi diastolice, atât în condiţii de ambulator cât şi la domiciliu,
comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (p<0,001). Diferenţe clinice relevante în modificările
faţă de momentul iniţial ale valorilor diastolice, în condiţiile măsurării în ambulator, au fost observate
între terapia cu combinaţia enalapril 20 mg/lercanidipină 20 mg (–15,2 mmHg, n=113) şi tratamentul
cu enalapril 20 mg (–11,3 mmHg, pP=0,004, n=113) sau lercanidipină 20 mg utilizate în monoterapie
(–13,0 mmHg, p=0,092, n=113). Similar, au fost observate diferenţe clinice relevante în modificările
faţă de momentul iniţial ale valorilor sistolice între terapia cu enalapril 20 mg/lercanidipină 20 mg (–
19.2 mmHg) şi tratamentul cu lercanidipină 20 mg (–13,0 mmHg, p=0,002) sau enalapril 20 mg utilizate
în monoterapie (–15,3 mmHg, p=0,055). De asemenea au fost observate diferenţe clinice relevante ale
valorilor sistolice şi diastolice în condiţiile măsurării la domiciliu. O creştere semnificativă a procentului
de pacienţi care au răspuns la tratament pentru valorile diastolice (75%) şi valorile sistolice (71%) a fost
observată în cazul terapiei cu enalapril 20 mg/lercanidipină 20 mg, comparativ atât cu administrarea de
placebo (p<0,001) cât şi cu ambele monoterapii (p<0,01). Normalizarea valorilor tensiunii arteriale a
fost obţinută la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu combinaţia enalapril 20 mg/lercanidipină 20
mg (42%), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (22%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice în cazul administrării concomitente de enalapril şi
lercanidipină.
Farmacocinetica enalaprilului
Absorbţie
Enalaprilul, administrat pe cale orală, se absoarbe rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă
după o oră. Pe baza datelor provenite din recuperarea urinară, procentul de absorbţie al enalaprilului
din maleatul de enalapril este de aproximativ 60%. Absorbţia enalaprilului, administrat pe cale orală,
nu este influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastrointestinal.
Distribuţie
După absorbţie, enalaprilul administrat pe cale orală este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la
enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice
maxime ale enalaprilatului sunt atinse în decurs de 4 ore de la administrarea orală a dozei de maleat
de enalapril. Timpul de înjumătăţire plasmatică efectiv pentru enalaprilatul acumulat, după
administrarea orală de doze repetate de enalapril este de 11 ore. La subiecţii cu funcţie renală normală
concentraţia plasmatică de enalaprilat la starea de echilibru este atinsă după de patru zile de tratament.
La om, în intervalul de concentraţii cu semnificaţie terapeutică, legarea enalaprilatului de proteinele
plasmatice nu depăşeşte 60%.
Biotransformare
În afară de conversia la enalaprilat, nu există dovezi cu privire la o metabolizare semnificativă a
enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalaprilatului are loc, în principal, pe cale renală. Principalele componente din urină sunt
enalaprilat, în proporţie de aproximativ 40% din doză şi enalapril în formă nemodificată (aproximativ
20%).
Insuficienţă renală
Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 40-60 ml/min), ASC a
enalaprilatului, la starea de echilibru, a fost de aproximativ două ori mai mare decât la pacienţii cu
funcţie renală normală, după administrarea a 5 mg, o dată pe zi. În insuficienţa renală severă
(clearance-ul creatininei 30 ml/min), ASC a crescut aproximativ de 8 ori. Timpul de înjumătăţire
plasmatică efectiv al enalaprilatului, după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril, este
prelungit la acest grad de insuficienţă renală, iar momentul în care este atinsă starea de echilibru este
întârziat (vezi pct. 4.2).
Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodializă. Clearance-ul la dializă este de
62 ml/min.
Alăptarea
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la cinci femei post-partum, valoarea medie a
concentraţiilor maxime de enalapril în lapte a fost 1,7 μg/L (între 0,54 şi 5,9 μg/L) la 4-6 ore de la
administrarea dozei. Valoarea medie a concentraţiilor maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/L (între 1,2
şi 2,3 μg/L); concentratiile maxime serice au apărut în momente diferite de-a lungul unei perioade de
24 de ore. Utilizând datele privind concentraţia maximă în lapte, aportul maxim estimat la un sugar
hrănit exclusiv cu lapte matern va fi de aproximativ 0,16% din doza maternă ajustată în funcţie de
greutate. O femeie care a luat enalapril pe cale orală 10 mg pe zi timp de 11 luni a prezentat
concentraţii maxime de enalapril în lapte de 2 μg/L la 4 ore de la administrarea unei doze şi
concentraţii maxime de enalaprilat de 0,75 μg/L la aproximativ 9 ore de la administrarea dozei.
Cantitatea totală de enalapril şi enalaprilat măsurată în lapte de-a lungul perioadei de 24 de ore a fost
1,44 μg/L, respectiv 0,63 μg/L de lapte. Valorile de enalaprilat în lapte nu au fost detectabile (< 0,2
μg/L) la 4 ore de la administrarea unei doze unice de enalapril 5 mg la o mamă şi 10 mg la două
mame; valorile de enalapril nu au fost stabilite.
Farmacocinetica lercanidipinei
Absorbţie
Lercanidipina se absoarbe complet după administrarea orală, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt
atinse după aproximativ 1,5-3 ore.
Cei doi enantiomeri ai lercanidipinei prezintă profiluri similare la nivel plasmatic: timpul necesar
pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este acelaşi, iar concentraţia plasmatică maximă şi
ASC sunt, în medie, de 1,2 ori mai mari pentru (S)-enantiomer. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare ai celor doi enantiomeri sunt, în esenţă, aceiaşi. In vivo, nu s-a observat nicio interconversie
a celor doi enantiomeri.
Datorită metabolizării în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic, biodisponibilitatea absolută
a lercanidipinei, după administrarea orală, fără repaus alimentar, este de aproximativ 10%. Cu toate
acestea, biodisponibilitatea după administrarea orală, la voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus
alimentar, este redusă la 1/3.
Disponibilitatea orală a lercanidipinei creşte de 4 ori dacă aceasta este administrată oral, cu până la 2
ore după o masă bogată în grăsimi. De aceea, medicamentul trebuie administrat înainte de masă.
Distribuţie
Distribuţia din plasmă în ţesuturi şi organe este rapidă şi extensivă.
Legarea lercanidipinei de proteinele plasmatice depăşeşte 98%. Deoarece concentraţiile proteinelor
plasmatice sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă, fracţia liberă a
medicamentului poate fi mare.
Biotransformare
Lercanidipina este metabolizată în proporţie mare prin intermediul CYP3A4; substanţa nemodificată
nu este recuperată nici în urină şi nici în fecale. Este transformată, predominant în metaboliţi inactivi şi
aproximativ 50% din doză se elimină în urină.
Experimentele realizate in vitro cu microzomi hepatici umani au demonstrat că lercanidipina prezintă
o uşoară activitate de inhibare a celor două enzime CYP3A4 şi CYP2D6, la concentraţii de 160 şi 40
ori mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze de 20 mg.
Mai mult, studiile de interacţiune efectuate la om au arătat că lercanidipina nu modifică concentraţiile
plasmatice de midazolam, un substrat tipic al CYP3A4 sau de metoprolol, un substrat tipic al
CYP2D6. De aceea, la doze terapeutice, nu este de aşteptat ca lercanidipina să inhibe biotransformarea
medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 sau CYP2D6.
Eliminare
Eliminarea are loc, în principal, prin biotransformare.
S-a calculat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal, de 8-10 ore şi, datorită
legării masive de membranele lipidice, activitatea terapeutică durează 24 ore. După administrarea de
doze repetate nu s-a observat nicio acumulare.
Liniaritate/non-liniaritate
Administrarea de lercanidipină pe cale orală determină concentraţii plasmatice care nu sunt direct
proporţionale cu doza (cinetică non-liniară). După administrarea unor doze de 10, 20 sau 40 mg,
concentraţiile plasmatice maxime au fost în proporţie de 1:3:8, iar ariile de sub curbele concentraţie
plasmatică în funcţie de timp, în proporţie de 1:4:18, sugerând o saturare progresivă, prin metabolizare
la nivelul primului pasaj hepatic. În mod corespunzător, disponibilitatea creşte odată cu creşterea
dozei.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată, s-a demonstrat faptul că farmacocinetica lercanidipinei este similară
celei observate în populaţia generală de pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cei care
efectuează şedinţe de dializă în mod regulat, au prezentat concentraţii mai mari de medicament
(aproximativ 70%). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, biodisponibilitatea
sistemică a lercanidipinei este, probabil, crescută, deoarece medicamentul este, în mod normal,
metabolizat în proporţie mare în ficat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia enalapril-lercanidipină
Toxicitatea potenţială a combinaţiei fixe de enalapril şi lercanidipină a fost studiată la şobolani, după
administrare orală, timp de până la 3 luni şi în cadrul a două teste de genotoxicitate. Combinaţia nu a
modificat profilurile toxicologice ale celor două componente individuale.
Există următoarele date pentru cele două componente individuale, enalapril şi lercanidipină.
Enalapril
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sugerează faptul că, la şobolani, enalaprilul nu are
efecte asupra fertilităţii şi performanţelor reproductive şi nu este teratogen. În cadrul unui studiu în
care femelelor de şobolan li s-a administrat medicamentul înainte de împerechere până la gestaţie, a
apărut o incidenţă crescută a decesului puilor de şobolan, în timpul alăptării. S-a demonstrat că
medicamentul traversează placenta şi este excretat în lapte. S-a demonstrat că inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei, ca şi grupă farmacoterapeutică, induc reacţii adverse asupra dezvoltării
fetale târzii, determinând decesul fetusului şi efecte congenitale, care afectează, în mod deosebit,
craniul. De asemenea, s-a raportat toxicitate fetală, întârzierea dezvoltării intrauterine şi persistenţa
canalului arterial. Se consideră că aceste anomalii de dezvoltare sunt datorate, în parte, unei acţiuni
directe a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină-angiotensină al fetusului şi, în parte, ischemiei
care este determinată de hipotensiunea arterială maternă şi de scăderea fluxului sanguin fetal-placentar
şi a aportului de oxigen/substanţe nutritive la fetus.
Lercanidipină
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
La şobolani şi câini, efectele relevante care au fost observate în cadrul studiilor cu durată lungă, au
fost legate, direct sau indirect, de efectele cunoscute ale dozelor mari de antagonişti ai canalelor de
calciu, reflectând predominant o activitate farmacodinamică exagerată.
Tratamentul cu lercanidipină nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau performanţelor reproductive
generale la şobolani, însă, la doze mari, a indus pierderi pre şi post-implantare şi întârzierea dezvoltării
fetale. Nu a existat nicio dovadă a vreunui efect teratogen la şobolani şi iepuri, însă s-a constatat că
alte dihidropiridine sunt teratogene la animale. Lercanidipina a indus distocie atunci când a fost
administrată în doze mari (12 mg/kg şi zi) în timpul travaliului.
Distribuţia lercanidipinei şi/sau a metaboliţilor săi la animalele gestante şi excreţia acestora în laptele
matern nu au fost investigate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu Tip A
Povidonă K30
Hidrogenocarbonat de sodiu
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. A nu se păstra la
temperaturi peste 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din poliamidă-aluminiu-PVC/Aluminiu
Ambalaje cu 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Recordati Ireland Limited
Rahees East, Ringaskiddy Co. Cork, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7427/2015/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2023