Prospect Lekoklar 250 mg comprimate filmate
Producator: Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Clasa ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10695/2018/01-05 Anexa 2
10696/2018/01-04
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lekoklar 250 mg comprimate filmate
Lekoklar 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine claritromicină 250 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine sodiu 0,13 mmol (3,06 mg).
Fiecare comprimat filmat conţine claritromicină 500 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine sodiu 0,13 mmol (3,06 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Lekoklar 250 mg comprimate filmate
Comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare galben închis (15,6 x 7,9 mm).
Lekoklar 500 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, de culoare galben deschis (18,8 x 8,8 mm).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Claritromicina este indicată la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste pentru tratamentul
următoarelor infecţii determinate de bacterii sensibile la claritromicină (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
• Faringită bacteriană
• Sinuzită bacteriană acută
• Exacerbare acută bacteriană a bronşitei cronice
• Pneumonie comunitară dobândită uşoară până la moderată
• Infecţii cutanate şi infecţii ale ţesuturilor moi, forme uşoare până la moderate, de exemplu
foliculită, celulită şi erizipel.
Lekoklar 250 mg/500 mg comprimate filmate poate fi utilizată în asocieri adecvate în cadrul
schemelor de tratament antibacteriene şi ca medicament eficient în vindecarea ulcerului pentru
eradicarea Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcere asociate Helicobacter pylori (vezi pct. 4.2).
Trebuie să se ţină cont de ghidurile oficiale referitoare la utilizarea medicamentelor antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de claritromicină depinde de starea clinică a pacientului şi trebuie determinată în fiecare caz în
parte de către medicul curant.
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste)
• Doza standard: doza zilnică uzuală este de 250 mg de două ori pe zi.
• Tratamentul cu doze mari (infecţii severe): în infecţiile severe doza uzuală poate fi crescută la
500 mg de două ori pe zi.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Claritromicina comprimate nu este recomandată copiilor cu vârsta sub 12 ani şi cu greutate corporală
mai mică de 30 kg. Pentru aceşti pacienţi sunt disponibile alte forme farmaceutice (de exemplu
suspensie pediatrică). S-au efectuat studii clinice utilizând suspensie pediatrică la copii cu vârsta
cuprinsă între 6 luni şi 12 ani.
Pentru copiii cu greutate corporală mai mare de 30 kg, se aplică dozele de la adulţi şi adolescenţi.
Vârstnici
Similar cu adulţii.
Terapia de eradicare pentru Helicobacter pylori la adulți
La pacienții cu ulcere gastro-duodenale cauzate de infecția cu H. pylori se poate utiliza claritromicină
în doză de 500 mg de două ori pe zi în cursul terapiei combinate de eradicare împreună cu amoxicilină
1000 mg de două ori pe zi și omeprazol 20 mg de două ori pe zi.
Doza în insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, în infecţiile mai
severe, doza de claritromicină trebuie redusă la jumătate, de exemplu 250 mg o dată pe zi sau 250 mg
de două ori pe zi. La aceşti pacienţi tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Se recomandă prudenţă la administrarea claritromicinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Durata tratamentului
Durata tratamentului cu claritromicină depinde de starea clinică a pacientului. Durata tratamentului
trebuie determinată individual de către medicul curant.
• Durata uzuală a tratamentului este de 6 până la 14 zile.
• Tratamentul trebuie continuat cel puţin 2 zile după dispariţia simptomelor
• În infecţiile streptococice β hemolitice durata tratamentului trebuie să fie de cel puţin 10 zile
pentru a preveni complicaţiile precum febra reumatică şi glomerulonefrită.
• Terapia combinată pentru eradicarea infecţiei cu H. pylori trebuie continuat pentru 7 zile, de
exemplu claritromicină 500 mg (două comprimate de 250 mg sau un comprimat de 500 mg) de două
ori pe zi în combinaţie cu amoxicilină 1000 mg de două ori zilnic şi omeprazol 20 mg de două ori
zilnic.
Mod de administrare
Claritromicina se poate administra independent de orarul meselor (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Claritromicina este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă,
antibiotice macrolide sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct 6.1.
Administrarea concomitentă de claritromicină și oricare dintre următoarele medicamente este
contraindicată: astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă, terfenadină deoarece aceasta poate
determina prelungirea intervalului QT și aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilație
ventriculară și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Administrarea concomitentă de ticagrelor sau ranolazină este contraindicată.
Este contraindicată administrarea concomitentă a claritromicinei şi a alcaloizilor din ergot (de
exemplu: ergotamina sau dihidroergotamina), deoarece poate determina ergotoxicoză (vezi pct. 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu antecedente de interval QT prelungit (congenital
sau dobândit) sau aritmii cardiace ventriculare, incluzând torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine) care
sunt metabolizați intens de citocromul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut
de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Administrarea concomitentă de claritromicină și lomitapidă este contraindicată (vezi pct. 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată pacienților cu tulburări electrolitice (hipopotasemie sau
hipomagneziemie din cauza riscului de prelungire a intervalului QT).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii care prezintă insuficienţă hepatică severă în asociere cu
insuficienţă renală.
Similar altor inhibitori puternici ai citocromului CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată de
pacienții tratați cu colchicină.
Administrarea concomitentă de claritromicină și midazolam administrat oral este contraindicată. (vezi
pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Medicul nu trebuie să prescrie claritromicină femeilor gravide, în special în primul trimestru (vezi
pct.4.6) fără a evalua cu atenţie raportul dintre posibilele riscuri şi beneficii.
Se recomandă prudența la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).
Claritromicina se metabolizează în principal la nivel hepatic. Prin urmare, se recomandă prudenţă la
administrarea antibioticului la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Este necesară prudență în cazul
administrării claritromicinei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.3).
A fost raportată apariția de disfuncții hepatice, inclusiv valori crescute ale enzimelor hepatice și
hepatită hepatocelulară și/sau colestatică, cu sau fără icter în timpul administrării de claritromicină.
Această disfuncție hepatică poate fi foarte severă și este, de obicei, reversibilă. Au fost raportate cazuri
de insuficienţă hepatică cu rezultat letal (vezi pct.4.8). Unii pacienţi au prezentat anterior afectare
hepatică sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă
tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome de afectare hepatică, cum sunt
anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit sau sensibilitate abdominală.
Similar tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv macrolide, s-a raportat apariţia colitei
pseudomembranoase, care a variat de la forme uşoare la forme care pot pune viaţa în pericol. În cazul
utilizării tuturor antibioticelor, inclusiv claritromicină a fost raportată diareea cu Clostridium dificille,
cu forme care pot varia de la diaree uşoară până la colită letală. Tratamentul cu medicamente
antibacteriene afectează flora normală a colonului, ceea ce determină dezvoltarea C.dificille.
Diagnosticul de colită pseudomembranoasă trebuie avut în vedere la toţi pacienţii care prezintă diaree
după administrarea de antibiotice. Se recomandă anamneză atentă deoarece s-a raportat apariţia colitei
pseudomembranoase la un interval de două luni după administrarea medicamentelor antibacteriene.
Prin urmare, se recomandă întreruperea tratamentului cu claritromicină în cazul acestei indicaţii. Se
recomandă efectuarea de teste microbiene şi iniţierea tratamentului adecvat. Trebuie evitate
medicamentele anti-peristaltice.
Au existat raportări în ceea ce privește toxicitatea colchicinei, după punerea pe piaţă, la administrarea
concomitentă de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, unele manifestându-se la pacienţii
cu insuficienţă renală. La unii dintre aceşti pacienţi s-a raportat deces (vezi pct. 4.5). Administrarea
concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă de claritromicină şi triazolobenzodiazepine,
cum sunt triazolam şi midazolam administrat intravenos sau bucal (oromucos) (vezi pct. 4.5).
Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a claritromicinei cu alte medicamente ototoxice,
în special cu aminoglicozide. Pe parcursul tratamentului şi după terminarea acestuia trebuie efectuată
determinarea funcţiei vestibulare şi auditive.
Evenimente cardiovasculareÎn timpul tratamentului cu macrolide, inclusiv cu claritromicină au fost
observate repolarizare cardiacă și interval QT prelungite, ducând la un risc de apariție a aritmiei
cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.8). Prin urmare, deoarece următoarele situații pot duce la
un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu
prudență la următoarele grupe de pacienți:
• Pacienții cu boală arterială coronariană, insuficiență cardicacă severă, tulburări de conducere,
sau bradicardie relevantă din punct de vedere clinic.
• Pacienții cu tulburări electrolitice. Claritromicina nu trebuie administrată la pacientii cu
hipokaliemie (vezi pct. 4.3).
• Pacienți care iau concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT (vezi
pct. 4.5).
• Administrarea concomitentă a claritromicinei cu astemizol, cisapridă, pimozidă și terfenadină
este contraindicată (vezi pct. 4.3).
• Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienții cu prelungire a intervelului QT congenitală sau
documentat dobândită sau cu antecedente de aritmie ventriculară (vezi pct. 4.3).
Studiile epidemiologice care au investigat riscul reacțiilor adverse cardiovasculare asociat
administrării de macrolide au arătat rezultate variabile. Unele studii observaționale au identificat un
risc rar pe termen scurt de aritmie, infarct miocardic și mortalitate de cauză cardiovasculară în urma
administrării de macrolide, inclusiv claritromicina. Atunci când se prescrie claritromicina trebuie luate
în considerare aceste observații punându-le în balanță cu beneficiile tratamentului.
Pneumonie: Datorită rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, este important să se
efectueze teste de hipersensibilitate înainte de a prescrie claritromicină pentru tratamentul pneumoniei
comunitare. În pneumonia nosocomială, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu medicamente
adiţionale adecvate.
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi de intensitate uşoară până la moderată: Aceste infecţii sunt
determinate în special de Staphylococcus aureus şi Streptococcus pyogenes, ambele putând fi
rezistente la macrolide. Prin urmare, este important să se efectueze testele de sensibilitate. În cazurile
în care nu pot fi utilizate antibiotice beta-lactamice (de exemplu alergie), medicamentele de primă
intenţie trebuie să fie alte antibiotice, cum este clindamicina. În prezent se consideră că macrolidele au
rol în unele infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, cum sunt cele determinate de Corynebacterium
minutissimum, acneea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în care tratamentul cu peniciline nu poate fi
administrat.
În caz de reacţii de hipersensibilitate acute severe, cum sunt anafilaxie, sindrom Stevens-Johnson și
necroliză epidermică toxică, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat în
regim de urgență un tratament adecvat.
Claritromicina trebuie utilizată cu precauţie atunci când este administrată concomitent cu
medicamente cu efect inductor asupra izoenzimelor citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori de HMG-CoA reductază (statine): Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină
sau simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Se recomandă prudența atunci când se prescrie
claritromicina cu alte macrolide. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză la pacienţii care utilizează
claritromicină și statine. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele şi simptomele de miopatie. În
situațiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină și statine nu poate fi evitată, se recomandă
prescrierea celei mai mici doze înregistrate de statine. Poate fi luată în considerare utilizarea unei
statine care nu este metabolizată prin intermediul CYP3A (de exemplu, fluvastatina) (vezi pct. 4.5).
Antidiabetice orale/Insulina: Utilizarea concomitentă de claritromicină şi antidiabetice orale (precum
sulfonilurias) şi/sau insulină poate duce la hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante orale: Există un risc de hemoragie severă şi creşteri semnificative ale INR şi ale
timpului de protrombină atunci când claritromicina este administrată concomitent cu warfarina (vezi
pct. 4.5). Se recomandă precauție atunci când se administrează concomitent claritromicină și
anticoagulante orale cu acțiune directă precum dabigatran, rivaroxaban și apixaban, în special la
pacienții cu risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.5). INR şi timpul de protrombină trebuie monitorizate
frecvent în timpul în care pacienţii utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante orale.
Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este claritromicina, pentru tratamentul infecţiei cu H.
pylori poate selecta microrganisme rezistente la medicament.
Utilizarea pe termen lung, similar altor antibiotice, poate avea ca rezultat colonizarea cu un număr
crescut de bacterii şi ciuperci non-sensibile. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit un tratament
adecvat.
De asemenea, trebuie acordată o atenţie deosebită posibilităţii apariţiei rezistenţei încrucişate între
claritromicină şi alte macrolide, cum sunt lincomicină şi clindamicină.
Lekoklar comprimate filmate conține sodiu.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conține
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea următoarelor medicamente este strict contraindicată datorită potenţialului pentru
interacţiuni medicamentoase severe:
Astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă, şi terfenadină
La pacienţii cărora li se administrează concomitent claritromicină şi cisapridă s-au raportat
concentraţii plasmatice crescute de cisapridă. Aceasta determină prelungirea intervalului QT şi aritmii
cardiace incluzând tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi “torsada vârfurilor”. Efecte similare
s-au observat la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct.4.3).
S-a raportat influențarea metabolismului terfenadinei de către macrolide determinând astfel
concentraţii plasmatice crescute ale terfenadinei, care au fost asociate ocazional cu aritmii cardiace
cum sunt prelungire a intervalului QT, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada
vârfurilor (vezi pct.4.3). Într-un studiu efectuat la 14 voluntari, administrarea concomitentă a
claritromicinei şi terfenadinei a determinat o creştere de 2-3 ori a concentraţiei plasmatice a
metabolitului acid al terfenadinei şi o prelungire a intervalului QT fără a determina efecte clinice
detectabile. Efecte similare au fost observate la administrarea concomitentă de astemizol şi alte
macrolide.
Ergotamină/dihidroergotamină
Rapoartele de după punerea pe piaţă arată că administrarea concomitentă a claritromicinei cu
ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută la ergot caracterizată prin
vasospasm şi ischemie a extremităţilor şi a altor ţesuturi, incluzând sistemul nervos central.
Este contraindicată administrarea concomitentă a claritromicinei cu aceste medicamente (vezi pct.4.3).
Midazolam administrat oral
La administarea concomitentă de midazolam și claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi),
ASC a midazolamului a crescut de 7 ori după administrare orală. Este contraindicată administrarea
orală în același timp a midazolamului și claritromicinei (vezi pct. 4.3).
Inhibitori HMG-CoA reductazei (statine)
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct. 4.3) este
contraindicată deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv prin intermediul citocromului
CYP3A4, iar tratamentul concomitent cu claritromicină crește concentrația plasmatică a acestora,
determinând creșterea riscului de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Au fost primite rapoarte cu privire
la rabdomioliza pentru pacienții care utilizează claritromicina concomitent cu aceste statine. Dacă
tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, tratamentul cu lovastatină sau simvastatină trebuie
întrerupt pe parcursul tratamentului.
Se recomandă prudența atunci când se prescrie claritromicina cu statine. În situațiile în care utilizarea
concomitentă de claritromicină și statine nu poate fi evitată, se recomandă prescrierea celei mai mici
doze înregistrate de statine. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine care nu este
metabolizată prin intermediul CYP3A4 (de exemplu fluvastatina). Pacienții trebuie monitorizați pentru
semnele și simptomele miopatiei.
Administrarea concomitentă de claritromicină și lomitapidă este contraindicată din cauza potențialului
de creștere semnificativă a transaminazelor (vezi pct. 4.3).
Efectul altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamentele care sunt inductori ai enzimei CYP3A4 (de exemplu rifampicina, fenitoina,
carbamazepina, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolismul claritromicinei. Acest fapt poate
determina concentraţii subterapeutice ale claritromicinei determinând o reducere a eficacităţii. Prin
urmare, poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului enzimei CYP3A4,
care poate fi crescută datorită inhibării CYP3A4 de către claritromicină (vezi de asemenea informaţiile
relevante referitoare la medicament pentru administrarea de inhibitori ai CYP3A4).
Administrarea concomitentă de rifabutină şi claritromicină a determinat o creştere a concentrațiilor
plasmatice de rifabutină şi claritromicină, precum și un risc crescut pentru uveită.
Se ştie sau se presupune că următoarele substanțe active afectează concentraţia plasmatică circulantă a
claritromicinei; este necesară ajustarea dozei de claritromicină sau metode alternative de tratament.
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Inductorii puternici ai metabolismului mediat prin sistemul citocromul P450 cum sunt efavirenz,
nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină pot accelera metabolismul claritromicinei şi prin
urmare reduce concentraţiile plasmatice de claritromicină, în timp ce vor creşte concentraţiile 14-OH-
claritromicinei, un metabolit de asemena microbiologic activ. Deoarece activitatea microbiologică a
claritromicinei şi a 14-OH-claritromicinei este diferită pentru bacterii diferite, efectul terapeutic dorit
poate fi afectat pe parcursul administrării concomitente a claritromicinei şi a inductorilor enzimatici.
Etravirină
Etravirina a scăzut expunerea la claritromicină, cu toate acestea concentrațiile metabolitului activ 14-
OH-claritromicină au crescut. Deoarece 14-OH-claritromicină a redus activitatea față de
Mycobacterium avium complex (MAC), activitatea generală împotriva acestui patogen poate fi
modificată; prin urmare trebuie luate în considerare alternative ale claritromicinei pentru tratamentul
MAC.
Fluconazol
Administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg zilnic şi claritromicină 500 mg de două ori pe zi la
21 voluntari sănătoşi a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei la starea de
echilibru (Cmin) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18%. Concentraţiile plasmatice la
starea de echilibru pentru metabolitul activ 14-OH-claritromicină nu au fost afectate semnificativ de
administrarea concomitentă a fluconazolului. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Ritonavir
Un studiu de farmacocinetică a demonstrat că administrarea concomitentă de ritonavir 200 mg la
interval de opt ore şi claritromicină 500 mg la interval de 12 ore a dus la o inhibare marcată a
metabolizării claritromicinei. Cmax a claritromicinei a crescut cu 31%, Cmin a crescut cu 182% şi
ASC a crescut cu 77% în cazul administrări concomitente cu ritonavir. În esenţă, a fost remarcată o
inhibare completă a formării metabolitului14-hidroxi al claritromicinei. Din cauza indicelul terapeutic
larg al claritromicinei, nu este necesară nicio reducere a dozei la pacienţii cu funcţie renală normală.
Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: la
pacienţii cu Clcr cuprins între 30 şi 60 ml/min doza de claritomicină trebuie redusă cu 50%, iar la cei
cu Clcr <30 ml/min doza de claritomicină trebuie redusă cu 75%. Dozele de claritromicină mai mari
de 1 g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.
Reduceri similare ale dozelor trebuie avute în vedere la pacienţii cu funcţie renală redusă atunci când
se utilizează ritonavir ca stimulator farmacocinetic împreună cu alţi inhibitori ai proteazelor HIV
incluzând atazanavir şi saquinavir (vezi pct de mai jos, interacţiuni medicamentoase bi-direcţionale).
Efectul claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiuni realizate prin intermediul CYP3A
Administrarea claritromicinei, cunoscută ca inhibitor CYP3A şi un medicament metabolizat primar
prin intermediul CYP3A se poate asocia cu creşterea concentraţiei medicamentului care poate
determina deopotrivă creşterea sau prelungirea efectului terapeutic și a reacțiilor adverse al
medicamentului administrat concomitent.
Utilizarea claritromicinei este contraindicată la pacienții cărora li se administrează substraturile
CYP3A astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă și terfenadină datorită riscului de prelungire a
intervalului QT și aritmiilor cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și torsada
vârfurilor (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea claritromicinei este, de asemenea, contraindicată
concomitent cu alcaloizi din ergot, midazolam administrat oral, inhibitori ai HMG CoA reductazei
metabolizați în pricipal CYP3A4 (de exemplu: lovastatin și simvastatin), colchicină, ticagrelor și
ranolazină (vezi pct. 4.3).
Claritromicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează tratament cu alte
medicamente cunoscute ca fiind substraturi pentru enzima CYP3A, în special în cazul unor limite de
siguranţă înguste ale substratului CYP3A (de exemplu carbamazepina) şi/sau dacă substratul este
intens metabolizat prin intermediul acestei enzime.
La pacienţii cărora li se administrează concomitent claritromicină trebuie avută în vedere reducerea
dozelor, şi, dacă este posibil, trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale medicamentului
metabolizat primar prin intermediul CYP3A. Se cunoaşte sau se presupune că următoarele
medicamente sau clase de medicamente sunt metabolizate prin intermediul aceleiaşi izoenzime
CYP3A : alprazolam, carbamazepină, cilostazol, ciclosporină, disopiramidă, ibrutinib,
metilprednisolon, midazolam (intravenos), omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarină,
rivaroxaban, apixaban), antipsihotice atipice (de exemplu quetiapină), chinidină, rifabutină, sildenafil,
sirolimus, tacrolimus, triazolam şi vinblastină, dar această listă nu este completă. Medicamente care
interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul altor isoenzime din cadrul citocromului
P450 sunt fenitoina, teofilina şi valproatul.
Anticoagulante orale cu acțiune directă (AOAD)
AOAD dabigatran este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. Rivaroxaban și apixaban sunt
metabolizate prin CYP3A4 și sunt, de asemenea, substraturi pentru gp-P. Se recomandă precauție
atunci când se administrează concomitent claritromicină și acești agenți, în special la pacienții cu risc
crescut de sângerare (vezi pct. 4.4).
Antiaritmice
După punerea pe piață a fost raportată torsada vârfurilor, care a apărut în urma administrării
concomitente de claritromicină și chinidină sau disopiramidă. Pe parcursul administrării concomitente
de claritromicină cu aceste medicamente, ECG trebuie monitorizată pentru prelungirea intervalului
QT. În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie monitorizate concentrațiile plasmatice ale
chinidinei și disopiramidei.
După punerea pe piață a fost raportată hipoglicemia, în urma administrării doncomitente de
claritromicină și disopiramidă. Prin urmare, în cazul administrării concomitente de claritromicină și
disopiramidă trebuie monitorizate nivelurile de glucoză din sânge.
Antidiabetice orale/Insulină
În cazul anumitor antidiabetice, precum nateglinidă și redaglinidă, tunci când sunt administrate
concomitent cu claritromicina poate determina inhibarea enzimei CYP3A4 de către claritromicină și
hipoglicemie. Este recomandată monitorizarea atentă a glucozei.
Omeprazol
Claritromicina (500 mg la fiecare 8 ore) s-a administrat în asociere cu omeprazol (40 mg zilnic) la
voluntari tineri sănătoşi. Concentraţii plasmatice în starea de echilibru pentru omeprazol au crescut
(C , ASC ) şi t au crescut cu 30%, 89% şi respectiv 34%) în cazul administrării concomitente de
max 0-24 1/2
claritromicină. Valoarea medie pentru 24 de ore a pH-ului gastric a fost de 5,2 la administrarea
omeprazolului în monoterapie şi 5,7 la administrarea concomitentă de omeprazol şi claritromicină.
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
Oricare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin în parte de CYP3A şi
CYP3A poate fi inhibat prin administrarea concomitentă de claritromicină. Administrarea
concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina creşterea
expunerii inhibitorilor de fosfodiesterază. Trebuie avută în vedere posibilitatea reducerii dozei de
sildenafil, tadalafil şi vardenafil la administrarea concomitentă a acestora cu claritromicina.
Teofilina, carbamazepina
Rezultatele studiilor clinice arată o creştere moderată dar semnificativă clinic (p≤0,05) a concentraţiei
plasmatice de teofilină sau carbamazepină la administrarea concomitentă a fiecăruia dintre aceste
medicamente cu claritromicină. Trebuie avută în vedere reducerea dozei.
Tolterodină
Calea principală de metabolizare pentru tolterodină este prin intermediul isoformei 2D6 a citocromului
P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într-o categorie de pacienţi fără CYP2D6, calea metabolizării este
prin intermediul CYP3A. La această categorie, inhibarea CYP3A determină o creştere semnificativă a
concentraţiei plasmatice de tolterodină. O reducere a dozei de tolterodină poate fi necesară în cazul
inhibitorilor CYP3A, cum este claritromicina la persoanele cu activitate enzimatică lentă.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
În cazul administrării midazolamului cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC
pentru midazolam a crescut de 2,7 ori după administrarea intravenoasă de midazolam şi de 7 ori după
administrarea orală. Administrarea concomitentă de midazolam oral şi claritromicină trebuie evitată.
Dacă se administrează midazolam intravenos cu claritromicină, pacientul trebuie monitorizat cu
atenţie pentru a permite ajustarea dozei. Prin administrarea substanței active midazolam pe cale
oromucozală se poate ocoli eliminarea pre-sistemică a substanței active ducând la o interacțiune
similară cu cea observată după administrarea midazolamului intravenos mai degrabă decât cea
observată după administrarea orală. Aceleaşi precauţii trebuie aplicate şi altor benzodiazepine
metabolizate prin intermediul enzimei CYP3A4, inclusiv triazolam şi alprazolam. Pentru
benzodiazepinele care nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 prin eliminare (temazepam,
nitrazepam, lorazepam) o interacţiune importantă din punct de vedere clinic cu claritromicina este
puţin probabilă.
În urma utilizării concomitente de claritromicină și triazolam au existat rapoarte după punerea pe piață
de interacțiuni medicamentoase și efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu
somnolență și confuzie). Se recomandă monitorizarea pacientului pentru efecte farmacologice crescute
asupra SNC.
Alte interacțiuni medicamentoase
Aminoglicozide
Se recomandă prudență în urma administrării concomitente de claritromicină cu alte medicamente
ototoxice, în special cu aminoglicozide. Vezi pct. 4.4.
Colchicină
Colchicina este substrat pentru CYP3A şi transportorul de eflux, glicoproteina P. Claritromicina şi alte
macrolide inhibă CYP3A şi PGp. La administrarea concomitentă a claritromicinei şi colchicinei,
inhibarea PGp şi/sau a CYP3A de către claritromicină poate determina creşterea expunerii la
colchicină (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Digoxină
Digoxina se crede a fi un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina P. Claritromicina inhibă
PGp. La administrarea concomitentă a claritromicinei şi digoxinei inhibarea PGp de către
claritromicină poate determina creşterea expunerii pentru digoxină. În timpul supravegherii de după
punerea pe piaţă s-au raportat de asemenea creşteri ale concentraţiilor plasmatice de digoxină la
pacienţii cărora li se administrează concomitent claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au prezentat
semne clinice caracteristice toxicităţii la digoxină, incluzând aritmii cu potențial letal. Concentraţiile
plasmatice ale digoxinei trebuie monitorizate cu prudenţă pe parcursul tratamentului concomitent cu
digoxină şi claritromicină.
Zidovudină
Administrarea orală concomitentă de claritromicină comprimate şi zidovudină la pacienţii adulţi
infectaţi cu HIV poate determina o scădere a concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei. Deoarece
claritromicina interferă cu absorbţia simultană a zidovudinei administrată oral, această interacţiune
trebuie evitată prin spaţializarea administrărilor de claritromicină şi zidovudină prin intercalarea unui
interval de 4 ore între medicamente. Această interacţiune pare să nu existe la copiii infectaţi cu HIV
care utilizează suspensie de claritromicină împreună cu zidovudină sau dideoxinozină. Această
interacţiune este puţin probabilă la administrarea claritromicinei prin perfuzie intravenoasă.
Fenitoină şi valproat
Au existat raportări spontane sau publicate de interacţiuni ale inhibitorilor CYP3A, incluzând
claritromicina cu medicamente care se cunosc a nu fi metabolizate prin intermediul CYP3A (de
exemplu fenitoină şi valproat). Se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice ale acestor
medicamente la administrarea concomitentă cu claritromicină. S-au raportat creşteri ale concentraţiilor
plasmatice.
Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale
Atazanavir
Claritromicina şi atazanavirul sunt substrate şi inhibitori pentru CYP3A şi există dovezi ale
interacţiunilor medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg
de două ori pe zi) şi atazanavir (400 mg o dată pe zi) a determinat o creştere de 2 ori a expunerii
pentru claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii pentru 14-OH-claritromicină, cu o creştere de
28% a ASC pentru atazanavir. Datorită indexului terapeutic larg al claritromicinei, nu este necesară
nicio reducere a dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu funcţie renală moderat
afectată (clearance al creatininei 30-60 ml/min) doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%. La
pacienţii cu clearance al creatininei < 30 ml/min doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%,
utilizând o formă farmaceutică adecvată de claritromicină.
Dozele de claritromicină mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie administrate concomitent cu inhibitori
de proteaze.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă prudența în cazul administrării concomitente de claritromicină și blocante ale canalelor
de calciu metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu verapamil, amlodipină, diltiazem)
datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentrațiile plasmatice ale claritromicinei și ale
blocantelor canalelor de calciu pot crește ca urmare a interacțiunii. La pacienții care utilizează
concomitent claritromicină și verapamil au fost observate hipotensiunea arterială, bradiaritmia și
acidoza lactică.
Itraconazol
Claritromicina şi itraconazolul sunt substrate şi inhibitori ai enzimei CYP3A, determinând interacţiune
medicamentoasă bidirecţională. Claritromicina poate creşte concentraţia plasmatică a itraconazolului,
în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a claritromicinei. Pacienţii care utilizează
concomitent claritromicină şi itraconazol trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome ale efectelor
farmacologice crescute sau prelungite.
Saquinavir
Claritromicina şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori ai enzimei CYP3A, evidenţiind astfel
interacţiune medicamentoasă bidirecţională. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de
două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi a
determinat valori mai mari în starea de echilibru ale valorilor ASC şi Cmax cu 177% şi 187%
comparativ cu saquinavir în monoterapie. Valorile ASC şi C al claritromicinei au fost cu
max
aproximativ 40% mai mari comparativ cu claritromicina în monoterapie. Nu este necesară ajustarea
dozei la administrarea concomitentă a celor două medicamente pentru perioade de timp determinate cu
formule studiate. Observaţiile obţinute în studiile de interacţiune efectuate cu capsule moi pot să nu fie
reprezentative pentru cele observate cu capsule de saquinavir. Observaţiile obţinute din studiile de
interacţiune efectuate cu saquinavir în monoterapie pot să nu fie reprezentative pentru efectele
observate în tratamentul cu saquinavir/ritonavir. La administrarea concomitentă a saquinavir cu
ritonavir, trebuie acordată atenţie la efectele ritonavirului asupra claritromicinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu a fost stabilită siguranța claritromicinei pentru utilizarea în timpul sarcinii. Pe baza rezultatelor
variabile obținute în urma studiilor efectuate la animale și pe baza experienței la oameni, nu poate fi
exclusă posibilitatea unor efecte adverse asupra dezvoltării embriofetale. În câteva studii
observaționale în cadrul cărora s-a evaluat expunerea la claritromicină în timpul primului și celui de-al
doilea trimestru de sarcină s-a raportat un risc crescut de pierdere a sarcinii comparativ cu neutilizarea
niciunui antibiotic sau utilizarea altui antibiotic în aceeași perioadă. Studiile epidemiologice
disponibile cu privire la riscul de malformații congenitale majore la utilizarea de macrolide (inclusiv
claritromicină) în timpul sarcinii prezintă rezultate contradictorii.
Prin urmare, nu este recomandată utilizarea pe parcursul sarcinii fără o evaluare atentă a
beneficiilor/riscurilor.
Alăptarea
Nu a fost stabilită siguranța claritromicinei pentru utilizarea în timpul alăptării. Claritromicina se
excretă în laptele uman în cantități mici. Se estimează că un sugar alăptat exclusiv cu lapte matern ar
primi aproximativ 1,7% din doza de claritromicină ajustată în funcție de greutatea mamei.
Fertilitatea
Nu există studii despre efectul claritromicinei asupra fertilității la oameni. Studiile pe șobolani nu au
evidențiat efecte dăunătoare privind fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt disponibile date cu privire la efectul claritromicinei asupra capacității de a conduce și de a
folosi mașini. Trebuie luată în considerare posibila apariţie a ameţelilor, vertijului, confuziei şi
dezorientării, care poate să apară în urma medicamentației, înainte de a conduce vehicule și de a folosi
utilaje. Scăderea acuității vizuale și vederea încețoșată pot influența capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumat al profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse aflate în relaţie cu tratamentul cu claritromicină atât la adulţi cât și
la copii și adolescenți sunt durerea abdominală, diareea, greaţa, vărsăturile şi alterarea gustului. Aceste
reacţii adverse sunt de obicei uşoare ca intensitate şi sunt asemănătoare cu profilul de siguranţă al
antibioticelor macrolide (vezi pct.b din pct 4.8).
Nu a existat o diferenţă semnificativă a incidenţei reacţiilor adverse gastro-intestinale pe parcursul
studiilor clinice la pacienţii cu sau fără infecţii micobacteriene preexistente.
b. Rezumatul reacţiilor adverse sub formă tabelară
Următorul tabel prezintă reacțiile adverse raportate în studiile clinice și din experiența după punerea pe
piață pentru claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru suspensie orală, pulbere
pentru soluție injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită și comprimate cu eliberare modificată.
Reacţiile adverse considerate a fi asociate claritromicinei sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe,
iar frecvenţa foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1,000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (reacţii adverse din experienţă
de după punerea pe piaţă; frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii, atunci când gravitatea a putut fi evaluată.
Aparate, sisteme Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă
şi frecvente ≥ 1/100 şi < ≥ 1/1000 şi < 1/100 necunoscută*
organe ≥ 1/10 1/10 (nu poate fi estimată
pe baza datelor
disponibile)
Infecţii şi infestări 1 Colită
Celulită , candidoză,
pseudomembranoasă,
2 3
gastroenterită , infecţie , erizipel
infecţie vaginală
Tulburări 4 Agranulocitoză,
Leucopenie, neutropenie ,
hematologice şi trombocitopenie
limfatice 3 4
trombocitemie , eozinofilie
Tulburări ale 1 Reacţii anafilactice,
Reacţii anafilactoide ,
sistemului edem angioneurotic
hipersensibilitate
imunitar
Tulburări Anorexie, apetit
metabolice şi de alimentar redus
nutriţie
Tulburări psihice Insomnie 3 Tulburări psihotice,
Anxietate, nervozitate
stare confuzională,
depersonalizare,
depresie, manie
dezorientare,
halucinaţii, vise
anormale
Tulburări ale Disgeuzie, 1 Convulsii, ageuzie,
Pierdere a conştienţei ,
sistemului nervos cefalee parosmie, anosmie,
diskinezie , ameţeli, parestezie
somnolenţă , tremor
Tulburări oculare Scăderea acuității
vizuale, vedere
încețoșată
Tulburări acustice Vertij, afectare a Surditate
şi vestibulare auzului, tinitus
Tulburări cardiace 1 Torsada vârfurilor,
Infarct miocardic ,
tahicardie ventriculară
fibrilaţie atrială , fibrilație ventriculară
prelungirea
intervalului QT ,
extrasistole , palpitaţii
Tulburări 1 Hemoragie
Vasodilataţie
vasculare
Tulburări 1
Astm bronşic ,
respiratorii,
toracice şi epistaxis , embolism
mediastinale pulmonar
Tulburări gastro- Diaree, 1 Pancreatită acută,
Esofagită , boală de
intestinale vărsături, modificări de culoare
dispepsie, reflux gastroesofagian , ale limbii şi dinţilor
greaţă, gastrită, proctalgie ,
durere stomatită, glosită, distensie
abdominală 4
abdominală , constipaţie,
xerostomie, eructaţie,
flatulenţă
Tulburări Rezultate 4 4 Insuficienţă hepatică,
Colestază , hepatită ,
hepatobiliare anormale icter hepatocelular
creştere a valorii serice a
ale testelor
alaninaminotransferazei,
funcţiei
creştere a valorii serice a
hepatice
aspartataminotransferazei,
creştere a valorii serice a
gama- glutamiltransferazei4
Afecțiuni Erupții cutanate Dermatită buloasă1, prurit, Sindrom Stevens-
cutanate și ale tranzitorii, urticarie, erupții cutanate Johnson5, necroliză
țesutului cutanat hiperhidroză maculo-papulare3 epidermică toxică5,
erupție medicamentoasă
cu eozinofilie și
simptome sistemice
(DRESS), acnee, reacție
adverse cutanate severe (
de exemplu pustuloză
exantematică generalizată
acută (PEGA))
Tulburări Spasme musculare3, Rabdomioliză2, 6,
musculoscheletice rigiditate miopatie
și ale țesutului musculoscheletică1,
conjunctiv mialgie2
Tulburări renale Creșterea creatininemiei1, Insuficiență renală.
și urinare creșterea uremiei1 Nefrită interstițială
Tulburări Flebită la Durere la locul Stare generală de rău4,
generale și la nivelul puncției1, pirexie3, astenie, durere
nivelul locului de locului de inflamație la toracică4, frisoane4,
administrare injectare1 nivelul locului fatigabilitate4
de injectare1
Investigații Valori anormale ale Creştere a INR,
diagnostice 1 prelungirea timpului de
albuminei şi globulinei ,
protrombină, modificări
creştere a concentraţiei
de culoare a urinei
plasmatice a fosfatazei
alcaline , creştere a
concentraţiei plasmatice a
lactat dehidrogenazei
1 Reacții adverse raportate numai pentru forma farmaceutică pulbere pentru soluție injectabilă
2 Reacţii adverse raportate numai pentru forma farmaceutică comprimate cu eliberare prelungită
3 Reacţii adverse raportate numai pentru forma farmaceutică granule pentru suspensie orală
4 Reacţii adverse raportate numai pentru forma farmaceutică comprimate cu eliberare imediată
5, 6,Vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate
*Deoarece aceste reacții sunt raportate în mod voluntar de o populație de dimensiuni incerte, nu este
întotdeauna posibilă estimarea exactă a frecvenței acestora sau stabilirea unei relații de cauzalitate cu
expunerea la medicamente. Expunerea pacienților la tratament cu claritromicină este estimată a fi mai
mare de 1 miliard de zile de tratament.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Flebita la locul de injectare, durerea la locul de injectare, durerea la locul puncţiei şi inflamaţie la locul
de injectare sunt specifice pentru claritromicina administrată pe cale intravenoasă.
În unele raportări referitoare la rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine,
fibraţi, colchicină şi alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Au existat raportări de după punerea pe piaţă a unor interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra SNC
(de exemplu somnolenţă şi confuzie) la utilizarea concomitentă de claritromicină şi triazolam. Se
sugerează monitorizarea pacienţilor pentru efecte famacologice crescute asupra SNC (vezi pct.4.5).
Au existat cazuri rare de regăsire în scaun a claritromicinei administrată sub forma farmaceutică de
comprimate cu eliberare prelungită, multe dintre acestea apărând la pacienţi cu tulburări gastro-
intestinale anatomice (inclusiv ileostomă sau colostomă) sau funcţionale, cu timp scurt de tranzit
gastro-intestinal. În mai multe raportări, reziduurile din comprimate au apărut în diaree. Se recomandă
ca pacienţilor care prezintă reziduuri din comprimate în scaun şi la care nu există nicio îmbunătăţire a
stării de sănătate să li se administreze claritromicină sub o altă formă farmaceutică (de exemplu,
suspensie) sau un alt antibiotic.
Grupe speciale de pacienţi: reacţiile adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct. e)
d. Copii și adolescenți
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani au fost efectuate studii clinice utilizând claritromicină
suspensie. Prin urmare copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să utilizeze claritromicină suspensie. Nu
există informaţii suficiente pentru a recomanda o schemă terapeutică pentru administrarea intravenoasă
de claritromicină la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii sunt similare cu cele de la adulţi.
e. Alte grupe speciale de pacienţi
Pacienţi imunocompromişi
În SIDA şi la alţi pacienţi imunocompromişi aflaţi în tratament pentru infecţii micobacteriene cu doze
mari de claritromicină pentru perioade lungi de timp, a fost dificil să se identifice reacţiile adverse
posibil asociate cu administrarea de claritromicină de cele determinate de SIDA sau de afecţiunea
intercurentă.
La pacienţii adulţi trataţi cu claritromicină în doză de 1000 mg şi 2000 mg cele mai frecvente reacţii
adverse raportate au fost greaţa, vărsăturile, afectarea gustului, durere abdominală, diaree, erupţie
cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, afectare a auzului, GOT şi GPT crescute.
Evenimentele cu frecvenţă scăzută sunt dispnee, insomnie şi xerostomie. Incidenţa a fost comparabilă
pentru pacienţii trataţi cu 1000 mg şi 2000 mg dar a fost de obicei mai frecventă de 3-4 ori comparativ
cu cea observată la pacienţii cărora li s-au administrat doze zilnice de 4000 mg claritromicină.
La aceşti pacienţi imunocompromişi evaluarea valorilor de laborator s-a realizat prin analiza valorilor
aflate în afara limitelor normale (de exemplu extrem de mari sau limite scăzute) pentru testul specific.
Pe baza acestor criterii 2-3% dintre pacienţii tratați cu 1000 mg sau 2000 mg claritromicină zilnic au
prezentat valori anormale ale GOT şi GPT şi număr modificat al leucocitelor şi plachetelor. Un
procent mic de pacienţi din aceste grupe de dozare au prezentat de asemenea concentraţii crescute ale
ureei plasmatice. S-a observat o incidenţă mai mare a valorilor anormale a tuturor parametrilor, cu
excepţia leucocitelor, la pacienţii cărora li s-au administrat 4000 mg zilnic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Rapoartele indică faptul că ingestia unei cantităţi mari de claritromicină poate determina simptome
gastro-intestinale. Un pacient cu antecedente de afecţiune bipolară a ingerat 8 g de claritromicină şi a
prezentat alterarea statusului mintal, comportament paranoid, hipopotasemie şi hipoxemie.
Reacţiile adverse care însoţesc supradozajul trebuie tratate prin eliminare rapidă a medicamentului
neabsorbit şi măsuri suportive. Similar altor macrolide, nu se anticipează o modificare semnificativă a
concentrațiilor plasmatice de claritromicină prin hemodializă sau dializă peritoneală.
În caz de supradozaj, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt și trebuie inițiate toate celelalte
măsuri adecvate de susținere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Proprietăţi generale
Grup farmacoterapeutic: Macrolide, cod ATC: J01FA09.
Mecanism de acţiune
Claritromicina, un derivat semi-sintetic al eritromicinei exercită acţiune antibacteriană prin legare de
subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni şi suprimă sinteza proteică.
Claritromicina are activitate bactericidă relevantă împotriva multor tulpini bacteriene aerobe şi
anaerobe gram-pozitiv şi gram-negativ. Concentraţia inhibitorie minimă a claritromicinei (CIM) este
în general de două ori mai mică comparativ cu cea a eritromicinei.
Metabolitul 14-hidroxi al claritromicinei are, de asemenea, activitate antimicrobiană. CIM pentru acest
metabolit este egal sau de două ori mai mare decât componentul principal cu excepţia Haemophilus
influenzae împotriva căruia metabolitul 14-hidroxi este de 1-2 ori mai activ decât componentul
principal.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Claritromicina este distribuită în cantitate mare în ţesuturi şi lichide. Datorită penetrării mari în
ţesuturi concentraţiile intracelulare sunt mai mari decât concentraţiile serice.
Cei mai importanţi parametri farmacodinamici predictivi pentru activitatea macrolidelor nu sunt
stabiliţi. Timpul de deasupra CMI (T/CMI) este corelat cel mai bine cu eficacitatea claritromicinei,
ţinând cont de concentraţiile claritromicinei obţinute în ţesutul epitelial şi pulmonar care sunt mai mari
comparativ cu cele plasmatice, utilizând parametrii determinaţi pe baza concentraţiilor plasmatice,
astfel încât răspunsul infecţiilor tractului respirator este eronat previzionat.
Mecanism de rezistenţă
Mecanismul de rezistenţă împotriva antibioticelor macrolidice include afectarea situsului ţintă al
antibioticului şi se bazează pe modificarea şi/sau efluxul antibioticului.
Dezvoltarea rezistenţei poate fi mediată prin intermediul cromozomilor şi plasmidelor. Bacteria
rezistentă la macrolide generează enzime care determină metilarea adeninei reziduale a ARN
ribozomal şi consecutiv inhibă legarea antibioticului de ribozom.
Organismele rezistente la macrolide sunt în general rezistente şi la lincosamide şi streptogramina B,
bazat pe metilarea situsului ribozomal de legare.
Claritromicina este de asemenea un inductor puternic al acestei enzime. În plus, macrolidele au
acţiune bacteriostatică prin inhibarea peptidil-transferazei ribozomilor.
Rezistenţa încrucişată completă este prezentă între claritromicină, eritromicină şi azitromicină.
Staphylococcii rezistenţi la meticilină şi la oxacilină şi Streptococcus pneumoniae rezistent la
penicilină sunt rezistenţi la toate antibioticele beta-lactamice şi macrolide cum este claritromicina.
Valori critice
Următoarele valori critice pentru claritromicină care separă organismele sensibile de cele rezistente au
fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST)–
20.12.2010 (v 1.2)
Valori critice dependente de specie pentru claritromicinăB,C
Patogene Sensibile ≤ (mg/l) Rezistente > (mg/l)
Enterobacteriacee – –
Pseudomonas spp. – –
Acinetobacter spp. – –
Staphylococcus spp. 1 2
Enterococcus spp. – –
Streptococi din grupul A, B, C, G 0,25 0,5
Streptococcus pneumoniaeD 0,25 0,5
Alţi streptococci IE IE
Haemophylus influenzae 1 32
Moraxella catarrhalis 0,25 0,5
Neisseria gonorrhoeae – –
Neisseria meningitidis – –
Aerobi Gram-pozitiv (cu excepţia – –
Clostridium difficile)
Aerobi gram-negativ – –
Specii care nu au legătură cu IE IE
punctele critice A
A. Valorile critice fără relaţie cu specia au fost determinate în principal pe baza datelor FD/FC şi
sunt independente faţă de distribuţia CIM pentru specii specifice. Acestea se pot utiliza numai pentru
specii care nu sunt menţionate în tabel. Cu toate acestea, datele farmacocinetice de calculare a
valorilor critice pentru macrolide, lincosamide şi streptogramină nu sunt clare.
B. Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea bacteriilor enumerate la alte
macrolide (azitromicină, claritromicină şi roxitromicină).
C. Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H.pylori (CIM ≤0,25 mg/l pentru tulpinile
sălbatice izolate).
D. Corelarea între CIM al macrolidelor pentru H.influenzae şi efectul clinic este redusă. Prin
urmare, valorile critice pentru macrolide şi antibioticele asemănătoare au stabilit H.influenzae tipul
sălbaticca intermediar.
“IE” indică dovezi insuficiente pentru a stabili aceste specii ca ţinte bune pentru tratamentul
medicamentos.
Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H. pylori; concentraţia minimă inhibitorie (CMI) ≤0,25
µg/ml a fost stabilită ca valoare critică sensibilă de către Institutul pentru Standarde Clinice şi de
laborator (ISCL)
Sensibilitate
Prevalenţa rezitenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate şi informaţiile
locale referitoare la rezistenţă sunt necesare, mai ales în tratamentul infecţiilor severe. Este necesar ca
recomandarea unui expert să fie cerută atunci când prevalenţa locală a rezistenţei face ca utilitatea
unui medicament în mai multe feluri de infecţii să fie discutabilă.
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe gram-pozitiv
Corynebacterium diphteriae
Streptococcus grup F
Microorganisme aerobe gram-negativ
Bordetella pertussis
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis
Pateurella multocida
Anaerobi
Clostridium spp., altul decât C.difficile
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Clamydophilapsitacci
Mycoplasma pneumoniae
Mycobacterium spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme aerobe gram-pozitiv
Enterococcus spp+
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină şi rezistent la meticilină+)
Staphylococcus epidermidis+
Streptococcus Grup A*, B, C, G
Streptococcus viridans
Streptococcus pneumoniae*+
Microorganisme aerobe gram-negativ
Haemophylus influenzae$
Helicobacter pylori
Anaerobi
Bacteroides spp.
Peptococcus/peptostreptococcus spp.
Organisme cu rezistenţă dobândită
Microorganisme aerobe gram-pozitiv
Acinetobacter
Enterobacteriacee
Pseudomonas aeruginosa
Anaerobi
Fusobacterium spp.
Alte microorganisme
Mycobacterium tuberculosis
# ≥ 10% rezistență în cel puțin o țară din Uniunea Europeană
* Specii pentru care s-a demonstrat eficienţa medicamentelor în cadrul unor studii clinice (dacă sunt
sensibile)
+ Indică speciile pentru care există rezistenţă mare (de exemplu mai mare de 50%) în una sau mai
multe regiuni/ţări/zone ale EU.
$ Valori critice pentru macrolide şi antibioticele înrudite au fost stabilite pentru a cataloga tulpina
sălbatică de H.influenzae ca tip intermediar
Alte informaţii
Susceptibilitatea şi rezistenţa Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus spp. la claritromicină poate
fi determinată prin testarea eritromicinei.Experienţa obţinută din studiile clinice controlate şi
randomizate arată că asocierea claritromicinei 500 mg de două ori pe zi în asociere cu alt antibiotic de
exemplu amoxicilină sau metronidazol şi omeprazol (administrat în doza aprobată) pentru 7 zile a
determinat eradicarea H.pylori în 80% dintre cazuri la pacienţii cu ulcere duodenale.Conform
aşteptărilor, s-au observat valori scăzute ale ratei de eradicare la pacienţii cu H pylori rezistent la
metronidazol. Prin urmare, pentru a se obţine un regim adecvat de tratament pentru eradicarea
H.pylori trebuie să se ţină cont de prevalenţa rezistenţei şi de ghidurile terapeutice locale. În plus, la
pacienţii cu infecţii persistente pentru stabilirea unui regim terapeutic nou trebuie să se ţină cont de
posibilitatea dezvoltării rezistenţei secundare la un medicament antimicrobian (la pacienţii cu tulpini
primar sensibile).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală claritromicina se absoarbe bine şi rapid la nivelul tractului gastro-intestinal –
primar la nivelul jejunului – şi este metabolizată intens la nivelul primului pasaj hepatic.
Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat de claritromicină de 250 mg este de aproximativ 50%.
Alimentele întârzie uşor absorbţia dar nu afectează nivelul de biodisponibilitate. Prin urmare
comprimatele de claritromicină se pot administra independent de mese. Datorită structurii chimice (6-
OH-metileritromicină) claritromicina este relativ rezistentă la degradarea acidă de la nivelul
stomacului. S-au observat concentraţii plasmatice maxime de 1-2 µg/ml claritromicină după
administrarea unei doze orale de 250 mg de două ori pe zi la adulţi. După administrarea unei doze
orale de 500 mg de două ori pe zi concentraţiile plasmatice maxime au fost de 2,8 µg/ml.
După administrarea a 250 mg claritromicină de două ori pe zi,metabolitul activ 14-hidroxi a avut
concentraţia plasmatică de 0,6 µg/ml.Starea de echilibru se obţine după 2 zile de tratament.
Distribuţie
Claritromicina se distribuie uşor în compartimente diferite, cu volume diferite de distribuţie de 200-
400 l. În anumite ţesuturi concentraţiile claritromicinei sunt de câteva ori mai mari comparativ cu cele
circulante. S-au observat concentraţii crescute la nivelul amigdalelor şi ţesutului pulmonar.
Claritromicina traversează de asemenea mucoasa gastrică.
La valorile terapeutice claritromicina se leagă în proporţie de aproximativ 70% de proteinele
plasmatice.
Biotransformare şi eliminare
Claritromicina este metabolizată rapid în proporţie mare la nivel hepatic. Metabolizarea la nivel
hepatic se realizează prin intermediul sistemului citocromului P450. Sunt descrişi trei metaboliţi: N-
demetil claritromicină, decladinosil claritromicină şi 14-hidroxi-claritromicină.
Farmacocinetica claritromicinei nu este liniară datorită saturaţiei metabolismului hepatic la doze mari.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a crescut de la 2-4 ore după administrarea de
claritromicină 250 mg de două ori pe zi la 5 ore după administrarea de claritromicină 500 mg de două
ori pe zi. Timpul de înjumătăţire plasmatică a metabolitului activ 14-hidroxi este cuprins între 5 şi 6
ore după administrarea a 250 mg claritromicină de două ori pe zi.
Aproximativ 20-40% din claritromicină se excretă nemetabolizată ca substanţă activă prin urină. Acest
procent creşte odată cu creşterea dozei. Suplimentar se mai excretă în urină în procent de 10-15% ca
14-hidroxi metabolit. Restul se excretă prin fecale. În insuficienţa renală concentraţiile plasmatice ale
claritromicinei cresc, în cazul în care doza nu este scăzută. Clearance-ul plasmatic total a fost estimat
la aproximativ 700 ml/min (11,7 ml/s), cu un clearance renal de aproximativ 170 ml/min (2,8 ml/s).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa renală: scăderea funcţiei renale în insuficienţa renală determină creşterea concentraţiilor
plasmatice pentru claritromicină şi pentru metabolitul activ.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-un studiu de 4 săptămâni efectuat la animale s-a observat că toxicitatea claritromicinei depinde de
doză şi de durata tratamentului. La toate speciile, primele semne de toxicitate s-au observat la nivel
hepatic, unde leziunile au apărut la câini şi maimuţe în decurs de 14 zile. Concentraţiile expunerii
sistemice datorate acestei toxicităţi nu se cunosc în detaliu dar dozele toxice (300 mg/kg/zi) au fost
mult mai mari decât dozele terapeutice recomandate la om. Alte ţesuturi afectate sunt stomacul,
timusul şi alte ţesuturi limfatice, precum şi rinichii. La doze apropiate de cele terapeutice la câine au
fost prezente roşeaţă conjunctivală şi lăcrimare. La doze de 400 mg/kg/zi unii câini şi unele maimuţe
au prezentat opacitate corneană şi/sau edem. Studiile in vivo şi in vitro nu au evidenţiat potenţial
genotoxic pentru claritromicină.
Nu s-au observat efecte mutagene în studiile in vivo şi in vitro cu claritromicină.
Studiile de toxicitate asupra reproducerii au arătat că administrarea claritromicinei la doze duble faţă
de doza clinică la iepure (iv) şi de 10 ori doza clinică la maimuţă (po) au determinat o incidenţă
crescută pentru avortul spontan. Aceste doze sunt în relaţie cu toxicitatea maternă. În studiile la
şobolan nu s-a observat embriotoxicitate şi teratogenitate. Oricum, în două studii efectuate la şobolan
cu doze de 150 mg/kg/zi s-au observat malformaţii cardiovasculare. La şoarece la doze de 70 de ori
doza clinică a apărut palatoschizis cu incidenţă variabilă (3-30%).
S-a observat prezenţa claritromicinei în laptele animalelor.
La şoarecii şi şobolanii cu vârsta de 3 zile, valorile LD au fost de aproximativ jumătate din cele
observate la adulţi.
Animalele tinere au prezentat profiluri similare ale toxicităţii cu animalele mature, cu toate că în unele
studii s-a raportat nefrotoxicitate crescută la nou-născuţi. La animalele tinere s-a observat reducere a
eritrocitelor, plachetelor şi a leucocitelor.
Claritromicina nu a fost testată pentru carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatelor:
Croscarmeloză sodică (E 468)
Celuloză microcristalină (E 460)
Povidonă
Stearat de magneziu (E 572)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)
Talc (E 553b)
Filmul comprimatelor:
Hipromeloză (E 464)
Propilenglicol (E 1520)
Dioxid de titan (E 171)
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Oleat de sorbitol (E 494)
Galben de chinolină (E 104)
Vanilină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC/PVDC-Aluminiu
Mărimi de ambalaj
Lekoklar 250 mg comprimate filmate: 7, 10, 12, 14, 21 comprimate filmate
Lekoklar 500 mg comprimate filmate: 7, 10, 14, 21 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Calea Floreasca, nr. 169A
Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459,
București, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
Lekoklar 250 mg comprimate filmate
10695/2018/01-05
Lekoklar 500 mg comprimate filmate
10696/2018/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Aprilie 2018
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2024