Klacid SR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită

Prospect Klacid SR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită

Producator: VIATRIS HEALTHCARE LIMITED

Clasa ATC: antibiotice pentru uz sistemic, macrolide codul ATC: J01FA09.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8384/2015/01-02-03 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Klacid SR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine claritromicină 500 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 115 mg, sodiu 15,3 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită.

Comprimate cu eliberare prelungită, ovale, de culoare galbenă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Klacid SR este indicat în tratamentul infecţiilor cauzate de microorganismele sensibile.

• infecţii ale căilor respiratorii inferioare, ca de exemplu, bronşită, pneumonie.
• infecţii ale căilor respiratorii superioare, ca de exemplu, sinuzită, faringită.
• infecţii cutanate şi ale ţesutului subcutanat, de exemplu foliculită, celulită şi erizipel.
• infecţii dentare.

Înainte de prescrierea Klacid SR, similar altor antibiotice, se recomandă consultarea ghidurilor privind

prevalenţa rezistenţei antibioticelor la nivel local precum şi recomandările din practica medicală

privind prescrierea antibioticelor.

Klacid SR este indicat la adulţi şi la copii cu vârsta de 12 ani şi peste.

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi

Doza recomandată este de 500 mg claritromicină (un comprimat cu eliberare prelungită Klacid SR) o

dată pe zi, administrat împreună cu alimentele.

În infecţiile grave, doza poate fi crescută la 1000 mg claritromicină (două comprimate cu eliberare

prelungită Klacid SR) o dată pe zi.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi.

Durata recomandată a tratamentului este de 5 până la 14 zile, cu excepția tratamentului pneumoniei și

sinuzitei dobândite în comunitate, care necesită tratament între 6 – 14 zile.

Infecții dentare (odontogene)

În tratamentul infecțiilor dentare (odontogene), doza recomandată de Klacid SR este de un comprimat

de 500 mg, o dată pe zi, timp de 5 zile.

Copii cu vârsta peste 12 ani (adolescenţi)

Se utilizează aceleaşi doze ca pentru adulţi.

Copii cu vârsta sub 12 ani

Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Nu

se recomandă utilizarea Klacid SR la copiii sub 12 ani.

Ca urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru

suspensie orală).

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min trebuie redusă

doza de claritromicină la jumătate, de exemplu 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de două ori pe zi în

cazul infecţiilor severe.

Klacid SR nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic

de 30 ml/min) deoarece comprimatul nu poate fi divizat şi astfel doza nu poate fi redusă la jumătate

(vezi pct. 4.3). În cazul acestor pacienţi se poate utiliza Klacid cu eliberare imediată (vezi pct. 4.3).

Durata tratamentului este de 6 până la 14 zile.

Comprimatele cu eliberare modificată nu trebuie zdrobite sau mestecate.

4.3 Contraindicaţii

• hipersensibilitate la claritromicină, la alte antibiotice din clasa macrolidelor sau la oricare dintre

excipienţii enumerați la pct. 6.1.

• deoarece doza nu poate fi redusă la jumătate, Klacid SR este contraindicat la pacienţii cu

clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min. Aceşti pacienţi pot utiliza celelalte forme

farmaceutice ale claritromicinei.

• administrarea claritromicinei în asociere cu următoarele medicamente este contraindicată:

astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece poate determina prelungirea intervalului

QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor

(vezi pct. 4.5).

• administrarea claritromicinei în asociere cu alcaloizi din ergot (ergotamină sau

dihidroergotamină) este contraindicată, deoarece poate să apară toxicitate de tip ergot.

• administrarea claritromicinei în asociere cu midazolam cu administrare orală este contraindicată

(vezi pct. 4.5).

• administrarea claritromicinei în asociere cu ticagrelor sau cu ranolazină este contraindicată.
• claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu antecedente de interval QT prelungit

(prelungirea intervalului QT, congenitală sau dobândită documentată) sau de aritmii cardiace,

inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

• claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu hipopotasemie (risc de prelungire a

intervalului QT).

• claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în asociere cu

insuficienţă renală.

• administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate

extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de

apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

• similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu

colchicina.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu se recomandă administrarea claritromicinei la femei gravide, în special în primele trei luni de

sarcină, fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului (vezi pct. 4.6).

Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi pct.

4.2).

Claritromicina este eliminată în principal la nivel hepatic. Ca urmare, acest antibiotic trebuie

administrat cu precauţie pacienţilor cu funcţie hepatică alterată. Claritromicina trebuie administrată de

asemenea cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă.

S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi

avut afecţiuni hepatice preexistente sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Dacă apar semne şi

simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie, icter, urină hipercromă, prurit sau abdomen

sensibil, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul.

În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia

colitei pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care

pune viaţa în pericol. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a

raportat diaree cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită

care pune viaţa în pericol.

Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului ceea ce determină

dezvoltarea excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii la care în urma administrării antibioticului apare

diaree, trebuie avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de

C. difficile chiar şi după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se facă o

anamneză atentă.

Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de

indicaţie. Trebuie să se efectueze teste microbiene şi să se iniţieze un tratament adecvat. Trebuie

evitate medicamentele antiperistaltice.

Colchicina

După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării

concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost

raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese (vezi pct 4.5).

Administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată.

Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi

triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5).

Prelungirea intervalului QT

În tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină, a fost observată prelungirea repolarizării cardiace

și a intervalului QT, dovedind prezența riscului dezvoltării aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor

(vezi pct. 4.8). Prin urmare datorită riscului crescut de apariție al aritmiilor ventriculare (inclusiv

torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următorii pacienți:

• Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau

bradicardie relevantă clinic

• Pacienții cu tulburări electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie

administrată la pacienții cu hipopotasemie (vezi pct. 4.3)

• Pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea

intervalului QT (vezi pct.4.5).

• Este contraindicată administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă,

pimozidă și terfenadină (vezi pct. 4.3)

• Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungirea intervalului QT congenitală sau

dobândită documentată sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).

Pneumonie

Având în vedere creşterea rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se prescrie

claritromicină pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea

sensibilităţii la antibiotic. În pneumoniile intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu

alte antibiotice adecvate.

Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat

Aceste infecţii sunt cauzate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes,

ambii germeni pot fi rezistenţi la macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru

detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se recomandă alte antibiotice, de exemplu clindamicină, în cazul

în care antibioticele beta-lactamice nu pot fi utilizate (de exemplu prezenţa alergiei). În prezent, se

consideră că macrolidele au un rol în tratamentul unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum

sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum, acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în

care nu se poate utiliza penicilina.

In cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, sindrom

Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică, trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu

claritromicină şi trebuie iniţiat urgent tratamentul adecvat.

Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu

medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)

Este contraindicată utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct. 4.3)

deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu claritromicină le

creşte acestora concentraţia plasmatică, ceea ce conduce la creşterea riscului de miopatie, inclusiv de

rabdomioliză. În cazul pacienţilor cărora li s-a adminstrat concomitent claritromicină şi aceste statine, au

existat raportări de rabdomioliză. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină

sau simvastatină trebuie suspendată pe durata curei de tratament.

Trebuie manifestată prudenţă atunci când se prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. În situaţiile

în care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă prescrierea

celei mai mici doze disponibile (înregistrată) de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine a

cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5).

Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi simptomelor miopatiei.

Medicamente antidiabetice orale/Insulină

Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) şi/sau insulină

poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante orale

Este un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International Normalized Ratio (INR) şi a

timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5). La

pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante, trebuie să se monitorizeze frecvent

INR-ul şi timpul de protrombină.

Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu H. pylori,

poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic.

Ca şi în cazul altor antibiotice, utilizarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină creşterea

numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit

tratament adecvat.

De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină şi alte

antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină.

Klacid SR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare

rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-

galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Klacid SR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine 15,3 mg sodiu per comprimat. Dacă

pacienților li se administrează două comprimate cu eliberare modificată o dată pe zi, cantitatea de

sodiu rezultat (în total 30,6 mg per doză) trebuie luată în considerare în cazul pacienților cu o dietă

controlată a sodiului.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea următoarelor medicamente este contraindicată datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii

adverse grave:

Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină

La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei

plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace

inclusiv tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse

similare la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3).

S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei determinând creşterea

concentraţiilor plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea

intervalului QT, tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într-

un studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a

determinat o creştere de două până la trei ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al

terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, dar acestea nu au avut efect semnificativ din punct de

vedere clinic. Reacţii adverse similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului

cu alte macrolide.

Alcaloizi din ergot

Rapoartele de după punerea pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu

ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin

vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi inclusiv a sistemului nervos central.

Administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Midazolam administrat pe cale orală

Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori

pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori după administrare orală. Administrarea concomitentă

de midazolam oral şi claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efectele altor medicamente asupra claritromicinei

Medicamentele care sunt inductori ai izoemzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină,

carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate

avea ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei care determină scăderea eficacităţii. În plus,

poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A,

concentraţii care pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină (vezi de asemenea

informaţii relevante despre inhibitorul izoenzimei CYP3A4 administrat). Administrarea concomitentă

de rifabutină şi claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea

concentraţiilor serice ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei.

Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că influenţează concentraţiile plasmatice ale

claritromicinei; se recomandă ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în calcul a unui tratament

alternativ:

Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină

Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizare prin citocromul P450, cum sunt

efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, pot accelera metabolismul claritromicinei

şi astfel scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a 14-OH-

claritromicinei, un metabolit care este de asemenea activ microbiologic. Deoarece activităţile

microbiologice ale claritromicinei şi ale 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite,

efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii

enzimatici poate fi afectat.

Etavirină

Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit

activ, 14-OH-claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH-claritromicina are o activitate redusă

asupra complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate

fi alterată; ca urmare, trebuie luate în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul

MAC.

Fluconazol

Administrarea concomitentă, la 21 voluntari sănătoşi, de 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg

claritromicină de două ori pe zi, a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei în starea

de echilibru (C ) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18%. Concentraţia în starea de

min

echilibru a metabolitului activ 14-OH-claritromicină nu a fost influenţată semnificativ de

administrarea concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.

Ritonavir

Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de 200 mg ritonavir la opt ore şi 500

mg claritromicină la 12 ore a avut ca rezultat inhibiţia marcată a metabolismului claritromicinei.

Administrarea concomitentă a ritonavirului duce la creşterea concentraţiei maxime (C ) a claritromicinei

max

cu 31%, a concentraţiei minime (C ) cu 182% şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 77%. S-a observat în primul

min

rând o inhibiţie completă a formării 14-OH-claritromicinei. Deoarece claritromicina are o fereastră

terapeutică largă, nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină la pacienţii cu funcţie renală normală.

Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: la

pacienţii cu Cl între 30 şi 60 ml/minut, doza de claritromicină trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu

CR

Cl <30 ml/minut doza de claritromicină trebuie scăzută cu 75%. Doza de claritromicină nu trebuie să

CR

depăşească 1g/zi atunci când se administrează concomitent cu ritonavir.

La pacienţii cu funcţie renală redusă trebuie luată în considerare, de asemenea, o ajustare a dozei atunci când

ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează HIV, incusiv atazanavir şi

saquinavir (vezi în continuare, Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale).

Efectele claritromicinei asupra altor medicamente

Interacţiuni legate de izoenzima CYP3A

Administrarea concomitentă a claritromicinei, care, se ştie, inhibă CYP3A, cu un medicament metabolizat

iniţial de CYP3A, poate fi asociată cu creşterea concentraţiilor medicamentului, acestea determinând

creşterea sau prelungirea efectul terapeutic şi apariţia reacţiilor adverse ale medicamentului administrat

concomitent. Claritromicina trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii care primesc tratament cu alte

medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima CYP3A, mai ales dacă substratul pentru CYP3A

are un interval de siguranţă redus (de exemplu carbamazepina) şi/sau substratul este metabolizat

preponderent de această izoenzimă.

La pacienţii care utilizează claritromicină trebuie luată în considerare ajustarea dozei şi, atunci când este

posibil, monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate iniţial de CYP3A.

Următoarele medicamente sau clasă de medicamente sunt cunoscute sau suspectate ca fiind metabolizate de

aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă, ciclosporină,

disopiramidă, alcaloizii din ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol, anticoagulante orale

(de exemplu warfarină vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de exemplu: quetiapină), pimozidă, chinidină,

rifabutină, sildenafil, simvastatină, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi vinblastină. Medicamente care

interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul altor izoenzime din sistemul citocromului P450

includ fenitoină, teofilină şi valproat.

Antiaritmice

După punerea pe piaţă s-a raportat torsada vârfurilor pusă în evidenţă în timpul administrării concomitente a

claritromicinei cu chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a claritromicinei cu

aceste medicamente trebuie monitorizată electrocardiograma în ceea ce priveşte prelungirea intervalului QT.

În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie, de asemenea, monitorizate concentraţiile serice ale

chinidinei şi disopiramidei.

Au existat raportări post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitentă de claritromicină şi

disopiramidă. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrarii concomitente

de claritromicină şi disopiramidă.

Medicamente antidiabetice orale/Insulină

Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi implicată

inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când sunt utilizate

concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.

Omeprazol

La subiecţii adulţi sănătoşi s-a utilizat claritromicină (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40 mg

zilnic). Administrarea concomitentă de claritromicină a determinat concentraţii plasmatice crescute ale

omeprazolului la starea de echilibru (C , ASC şi t au crescut cu 30%, 89% şi respectiv 34%).

max 0-24 1/2

Valoarea medie a pH-ului gastric în 24 ore a fost de 5,2 atunci când omeprazol s-a administrat în

monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazol s-a administrat concomitent cu claritromicină.

Sildenafil, tadalafil şi vardenafil

Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin parţial, de CYP3A, iar CYP3A

poate fi inhibată de administrarea concomitentă de claritromicină.

Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau verdenafil poate determina o uşoară

creştere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea dozelor de

sildenafil, tadalafil şi vardenafil atunci când acestea sunt administrate concomitent cu claritromicină.

Teofilină, carbamazepină

Rezultatele studiilor clinice arată o creştere mică, dar semnificativă statistic (p≤0,05) a concentraţiei

plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci când oricare dintre aceste medicamente se utilizează

concomitent cu claritromicina. Trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor medicamente.

Tolterodină

Metabolismul tolterodinei se face în prima fază prin izoforma 2D6 al citocromului P450 (CYP2D6). Totuşi,

în subgrupul populaţional fără CYP2D6, calea identificată de metabolizare este prin intermediul izoenzimei

CYP3A. La acest subgrup populaţional, inhibarea CYP3A determină concentraţii plasmatice semnificativ

crescute ale tolterodinei. În prezenţa inhibitorilor de CYP3A poate fi necesară o reducere a dozei de

tolterodină, ca de exemplu în cazul utilizării claritromicinei la populaţia cu metabolism scăzut prin CYP2D6.

Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)

Atunci când midazolam se administrează concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe

zi), ASC a midazolamului creşte de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a midazolamului.

Administrarea pe cale bucofaringiană a midazolamului, care poate șunta metabolizarea presistemică a

medicamentului, poate avea ca și rezultat probabil o interacțiune similară cu cea observată după

administrarea intravenoasă de midazolam comparativ cu administrarea orală.

În cazul în care midazolam intravenos se administrează concomitent cu claritromicină, pacienţii trebuie

monitorizaţi atent pentru ajustarea dozei.

De asemenea, aceleaşi precauţii sunt necesare şi pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de

CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Este puţin probabilă o interacţiune între benzodiazepinele care nu

sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) şi claritromicină.

După punerea pe piaţă, s-au raportat interacţiuni medicamentoase şi reacţii adverse ale sistemului nervos

central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente a claritromicinei cu

triazolam. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în ceea ce priveşte creşterea efectelor farmacologice

asupra SNC.

Alte interacţiuni medicamentoase

Colchicină

Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A cât şi pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P

(gpP). Se ştie că CYP3A şi gpP sunt inhibate de claritromicină şi de alte macrolide. Atunci când se

administrează concomitent claritromicină şi colchicină, inhibarea gpP şi/CYP3A de către claritromicină

poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Utilizarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este

contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Digoxină

Digoxina este substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie, claritromicina inhibă

gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de către

claritromicină duce la creşterea expunerii la digoxină. În studii de după punerea pe piaţă, s-au raportat

creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii care au primit concomitent claritromicină şi

digoxină. Unii pacienţi au avut semne clinice specifice toxicităţii digoxinei, inclusiv aritmie cu potenţial

letal. La pacienţii care primesc concomitent digoxină şi claritromicină trebuie monitorizate atent

concentraţiile plasmatice ale digoxinei.

Zidovudină

La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină poate

determina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să interfereze

cu absorbţia zidovudinei, forma orală, administrată concomitent, acest lucru poate fi evitat alternând dozele

de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore. Se pare că această interacţiune nu se întâlneşte la copiii

infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină suspensie orală concomitent cu zidovudină sau dideoxinozină.

Este puţin probabilă această interacţiune atunci când claritromicina se administrează prin perfuzie

intravenoasă.

Fenitoină şi valproat

S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interacţiunea între inhibitorii CYP3A, inclusiv

între claritromicină şi medicamente care nu se consideră că sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu

fenitoină şi valproat). Se recomandă determinări ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente

atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale

concentraţiilor serice ale acestor medicamente.

Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale

Atazanavir

Atât claritromicina cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, existând dovada interacţiunii

medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de două ori pe zi) cu

atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la creşterea de 2 ori a expunerii la claritromicină şi o scădere cu 70% a

expunerii la 14-OH-claritromicină, cu o creştere cu 28% a ASC a atazanavirului. La pacienţii cu funcţie

renală normală, nu este necesară scăderea dozei, luând în considerare fereastra terapeutică mare a

claritromicinei.

La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei între 30 şi 60

ml/min), doza claritromicinei trebuie scăzută cu 50%.

La pacienţii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scăzută cu 75%. Nu trebuie

să se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicină concomitent cu inhibitorii de protează.

Blocante ale canalelor de calciu

Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante ale

canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem) datorită

riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi cele ale blocantelor

canalelor de calciu pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi

verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică.

Itraconazol

Atât claritromicina cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, determinând interacţiuni

medicamentoase bidirecţionale. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului, în

timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale claritromicinei. Pacienţii care utilizează

concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie să fie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte semnele şi

simptomele determinate de creşterea sau prelungirea efectului farmacologic.

Saquinavir

Atât claritromicina cât şi saquinavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi s-a dovedit interacţiune

medicamentoasă bidirecţională.

Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi

gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi, a dus la valori ale ariei de sub curbă la starea

iniţială (ASC) şi ale concentraţiei maxime (C ) ale saquinavirului mai mari cu 117% şi respectiv cu 187%

max

faţă de valorile acestora în cazul administrării saquinavirului în monoterapie.

Valorile ASC şi C ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% faţă de valorile acestora în

max

cazul adminitrării claritromicinei în monoterapie.

Nu este necesară ajustarea dozei atunci când aceste medicamente în dozele/formele farmaceutice studiate

sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp.

Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase în care s-au utilizat capsule

gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor în care se utilizează saquinavir capsule gelatinoase tari.

Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir fără

potenţator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului în care se administrează saquinavir

concomitent cu ritonavir. Atunci când saquinavir se administrează concomitent cu ritonavir, trebuie luate în

considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Prin urmare, nu este

recomandată utilizarea în timpul sarcinii, fără evaluarea atentă a beneficiilor în raport cu riscurile.

Alăptarea

Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este eliminată

în laptele matern uman.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule

sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosescă utilaje, trebuie să ia în

considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare.

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumat al profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cele mai frecvente şi frecvente legate de tratamentul cu claritromicină, atât la adulţi

cât şi la copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificare a gustului. Aceste reacţii

adverse sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut

pentru macrolide (vezi pct. b al pct. 4.8)

În studii clinice, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii

adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia

fără infecţii micobacteriene preexistente.

b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse

În tabelul următor sunt prezentate reacţiile adverse raportate în studii clinice şi în experienţa de după

punerea pe piaţă în care s-a utilizat claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru

suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate

cu eliberare modificată.

Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibile în legătură cu claritromicina sunt clasificate pe

aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente

(≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă

necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.

Sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Celulită1, candidoză,

gastroenterită2, infecţii3, infecţii

vaginale

Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă,

erizipel, eritrasmă

Tulburări hematologice şi Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie4,

limfatice trombocitemie3, eozinofilie4

Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide1,

imunitar5 hipersensibilitate

Cu frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice, angioedem

Tulburări metabolice şi de Mai puţin frecvente Anorexie, scădere a apetitului

nutriţie alimentar

Cu frecvenţă necunoscută Hipoglicemie

Tulburări psihice Frecvente Insomnie

Mai puţin frecvente Anxietate, nervozitate3, ţipete3

Cu frecvenţă necunoscută Tulburări psihotice, stare

confuzională, depersonalizare,

depresie, dezorientare,

halucinaţii, coşmaruri, manie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Disgeuzie, cefalee, modificare a

gustului

Pierdere a conştienţei1,

Mai puţin frecvente dischinezie, ameţeli,

somnolenţă7, tremor

Convulsii, ageuzie, parosmie,

Cu frecvenţă necunoscută anosmie, parestezii

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij, tulburări ale auzului,

tinitus

Cu frecvenţă necunoscută Surditate

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Stop cardiac1, fibrilaţie atrială1,

interval QT prelungit pe

electrocardiogramă7,

extrasistole1, palpitaţii

Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor7, tahicardie

ventriculară7, fibrilație

ventriculară

Tulburări vasculare Frecvente Vasodilataţie1

Cu frecvenţă necunoscută Hemoragii8

Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin frecvente Astm bronşic1, epistaxis2,

mediastinale embolie pulmonară1

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree9, vărsături, dispepsie,

greaţă, dureri abdominale

Mai puţin frecvente Esofagită1, boală de reflux

gastroesofagian2, gastrită,

proctalgie2, stomatită, glosită,

distensie abdominală4,

constipaţie, xerostomie,

eructaţii, flatulenţă

Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită acută, decolorare a

limbii, decolorare a dinţilor

Tulburări hepatobiliare Frecvente Teste funcţionale hepatice

anormale

Mai puţin frecvente Colestază4, hepatită4, creştere a

alanin-aminotransferazei,

creştere a aspartat-

aminotransferazei, creştere a

gama-glutamiltransferazei

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică10, icter

hepatocelular

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie,

ţesutului subcutanat hiperhidroză

Mai puţin frecvente Dermatită buloasă1, prurit,

urticarie, erupţie cutanată

tranzitorie maculo-papulară3

Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson5,

necroliză epidermică toxică5,

erupţie cutanată tranzitorie la

medicamente cu eozinofilie şi

simptome sistemice, acnee,

purpură

Tulburări musculo-scheletice şi Mai puţin frecvente Contracţii musculare3, rigiditate

ale ţesutului conjunctiv musculoscheletală1, mialgie

Cu frecvenţă necunoscută Rabdomioliză2,12, miopatie

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin frecvente Creştere a creatininei sanguine1,

urinare creştere a ureei sanguine1

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală, nefrită

interstiţială

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Flebită la locul de injectare1

locului de administrare

Frecvente Durere la locul de injectare1,

inflamaţie la locul de injectare1

Mai puţin frecvente Stare generală de rău4, pirexie3,

astenie, dureri toracice4,

frisoane4, fatigabilitate4

Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Raport albumină-globulină

alterat1, creştere a fosfatazei

alcaline sanguine4, creştere a

lactat-dehidrogenazei sanguine

Cu frecvenţă necunoscută Creştere a INR-ului8, prelungire

a timpului de protrombină8,

urină colorată anormal.

1Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Pulbere pentru soluţie injectabilă

2Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare prelungită

3Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Granule pentru suspensie orală

4Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare imediată

5,7,9,,10Vezi pct a)

6,8.11Vezi pct. c)

c) Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutică injectabilă sunt flebită la locul de

injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de puncţionare a venei, inflamaţie la locul de

injectare.

În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi,

colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate

cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu

somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea

efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în

fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând

ileostomie sau colonostomie) sau funcţionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele

cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat în fecale în contextul diareei. Se recomandă ca pacienţii la

care se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă

formă farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic.

Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct.e).

d. Copii

Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca

urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică.

Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi gravitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi cu cele

întâlnite la adulţi.

e. Alte populaţii speciale

Pacienţi imunocompromişi

La pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii

doze mai mari de claritromicină timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile

adverse asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile

intercurente.

La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg

claritromicină doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificare a gustului, durere abdominală,

diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creştere a valorilor

concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil

piruvice (TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie.

Incidenţa acestor reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg

claritromicină, dar a fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg

claritromicină doza zilnică totală.

La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost efectuate analizând

valorile medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu limita cea mai înaltă şi cea mai

joasă).

Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1000 mg sau

2000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de

scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi

au avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor

crescută a valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la

pacienţii care au utilizat 4000 mg claritromicină zilnic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Simptome

Rapoartele indică faptul că se aşteaptă ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să

producă manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare

bipolară care a ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale, comportament

paranoid, hipokalemie şi hipoxemie.

Tratament

Reacţiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului

neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se aşteaptă ca

hemodializa sau dializa peritoneală să modifice semnificativ concentraţiile serice de claritromicină.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice pentru uz sistemic, macrolide codul ATC: J01FA09.

Mecanism de acţiune

Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Acţiunea antibacteriană este determinată

de legarea selectivă de subunitatea ribozomală 50S a microorganismului sensibil, inhibând astfel

sinteza proteică intracelulară. Claritromicina are efect bactericid asupra mai multor tulpini bacteriene

incluzând H. Influenzae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes, S. Aureus, M. Catarrhalis, H. Pylory, C.

Pneumoniae, M. Pneumoniae, L. Pneumophila, M. Avium şi M. Intracellulare.

Metabolitul claritromicinei 14-OH este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit este mai puţin

activ faţă de majoritatea microorganismelor, inclusiv faţă de Mycobacterium sp. comparativ cu

claritromicina. O excepţie o constituie Haemophilus Influenzae asupra căruia metabolitul este de 1 până la 2

ori mai activ decât claritromicina. CMI a 14-OH-claritromicinei faţă de H. Influenzae este egală sau de două

ori mai mare decât CMI a claritromicinei.

Atât in vitro cât şi in vivo, activitatea antibacteriană a claritromicinei este sinergică sau cumulativă

activităţii 14-OH-claritromicinei, în funcţie de tulpina bacteriană.

Claritromicina este distribuită excesiv în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării

tisulare puternice, concentraţiile tisulare de claritromicină sunt mai mari faţă de concentraţiile

plasmatice.

Concentraţiile claritromicinei la nivelul amigdalelor şi ţesuturilor pulmonare sunt de 2 până la 6 ori

mai mari faţă de concentraţiile plasmatice.

În urma studiilor efectuate cu claritromicină 250 mg administrată de 2 ori pe zi au fost observate

următoarele concentraţii tisulare şi plasmatice medii:

Ţesut Concentraţie tisulară Concentraţie plasmatică

Amigdale 1,6 µg/g 0,8 µg/ml

Plămâni 8,8 µg/g 1,7 µg/ml

Claritromicina se acumulează în concentraţii mari în macrofagele alveolare, concentraţiile de la acest

nivel fiind de 100 până la de 600 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice şi de 4 până la de 8 ori

mai mari faţă de concentraţiile de la nivelul lichidului interstiţial. În unele cazuri, concentraţiile

plasmatice ale 14-OH-claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost variabile şi nu au putut

fi măsurate cu exactitate. Totuşi, în general, concentraţiile 14-OH-claritromicinei la nivelul

macrofagelor alveolare au fost similare în cazul administrării comprimatelor filmate cu eliberare

imediată şi a celor cu eliberare prelungită. Concentraţiile de la nivelul macrofagelor alveolare sunt mai

mari comparativ cu cele plasmatice, dar acumularea metabolitului activ se face în procent mai mic faţă

de claritromicină.

Mecanisme de apariţie a rezistenţei

Dezvoltarea rezistenţei S. pneumoniae, S. Pyogenes şi S. Aureus la macrolide apare, în principal, prin

două mecanisme (adică erm şi mef sau msr). Legarea antibioticului de subunitatea ribozomală este

împiedicată prin metilarea enzimatică a acestei legături (erm). Al doilea mecanism (mef sau msr)

împiedică legarea claritromicinei de subunitatea ribozomală prin pomparea antibioticului în exteriorul

celulei. În cazul Moraxella sau Haemophilus spp. nu au fost identificate mecanismele de dobândire a

rezistenţei. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt eficace în mod similar faţă de 14 până la 15

antibiotice din clasa macrolide, inclusiv eritromicina, claritromicina, roxitromicina şi azitromicina.

Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei la penicilină şi la macrolide nu sunt similare.

Trebuie acordată atenţie rezistenţei încrucişate dobândită prin mecanism erm, între macrolide (cum

este claritromicina) şi lincosamide (cum sunt lincomicina şi clindamicina).

Claritromicina are efect antibacterian antagonist faţă de antibioticele beta-lactamice. De asemenea in vitro,

lincomicina şi clindamicina au efecte antagoniste. In vivo, acest fapt nu este cunoscut.

Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie)

Comitetul European pentru Testarea Susceptibilităţii la Antibiotice (CETSA) a stabilit pentru

claritromicină următoarele CMI, pentru a delimita microorganismele sensibile de cele rezistente:

Praguri CMI

Microorganism Susceptibil (≤) Rezistent (>)

Tulpini de Streptococcus 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml

Tulpini de Staphylococcus 1 µg/ml 2 µg/ml

Tulpini de Haemophilus* 1 µg/ml 32 µg/ml

Moraxella catarrhalis 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml

* Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H. Pylori; concentraţia minimă inhibitorie

(CMI) ≤ 0,25 µg/ml care a fost stabilită de Institutul Standardelor Clinice şi de Laborator (ISCL) ca

punctul de referinţă a susceptibilităţii.

Prevalenţa dezvoltării rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi

de timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul infecţiilor severe.

La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de

mare încât utilizarea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.

Claritromicina este activă faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi anaerobi, gram-pozitivi şi

gram-negativi şi rezistente la acidul clavulanic.

14-OH-claritromicina este mai activă faţă de Haemophilus influenzae comparativ cu claritromicina.

Studiile in vitro au arătat efectul cumulativ faţă de H. influenzae al claritromicinei şi al metabolitului

său activ. Concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a claritromicinei este de două ori mai mică faţă de

concentraţia minimă inhibitorie a eritromicinei.

Microorganisme sensibile

Gram-pozitive Gram-negative Altele

Listeria monocytogenes Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi

Clostridium perfringens Haemophilus influenzae§ Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Peptococcus niger Legionella pneumophila Chlamydia trachomatis

Propionibacterium acnes Moraxella catarrhalis Mycobacterium avium

Streptococcus grup F Pasteurella multocida Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium intracellulare

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium leprae

Mycoplasma pneumoniae

Microorganisme pentru care dezvoltarea rezistenţei poate constitui o problemă ulterioară#

Staphylococcus aureus (meticilin sensibil* sau rezistent) +

Staphylococcus coagulazo negativ +

Streptococcus pneumoniae*+

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus grup B, C, G

Tulpini de Streptococcus

Microorganisme rezistente în mod natural

Enterobacteriaceae

Tulpini bacteriene Gram- negative şi lactazo-negative

* tulpini faţă de care s-a demonstrat în studii clinice eficacitatea antibioticului (dacă sunt sensibile)

§ Praguri CMI pentru macrolide şi antibioticele înrudite, stabilite pentru a încadra H. influenzae ca

având sensibilitate intermediară.

+ tulpini pentru care a fost observată o rată crescută de apariţie a rezistenţei (adică >50%) în una sau

mai multe zone/ţară/regiune(i) ale UE

# ≥10% rezistenţă în cel puţin o ţară din UE

Farmacocinetica claritromicinei cu eliberare prelungită (EP) administrată pe cale orală a fost studiată

la adulţi (vezi pct. 5.2) şi comparată cu cea a claritromicinei 250 mg şi 500 mg comprimate cu

eliberare imediată. S-a observat că durata absorbţiei – aria de sub curbă (ASC) – a fost similară atunci

când s-a administrat doza zilnică totală. ASC fiind similare se aşteaptă ca acestea să conducă la

concentraţii tisulare similare cu cele observate la claritromicina comprimate cu eliberare imediată.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Cinetica comprimatelor filmate cu eliberare prelungită de claritromicină administrate oral a fost

studiată la adulţi şi comparată cu cea a comprimatelor cu eliberare imediată de claritromicină de 250

mg şi 500 mg. Mărimea absorbţiei s-a dovedit echivalentă în cazul administrării de doze zilnice totale

egale. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 50%. Acumularea a fost mică sau inexistentă şi

biodisponibilitatea nu s-a modificat la nici o specie ca urmare a dozării multiple. Pe baza dovedirii

absorbţiei echivalente, următoarele date in vitro şi in vivo sunt valabile pentru formula cu eliberare

prelungită.

Distribuţie, metabolizare şi eliminare

In vitro:

Rezultatele studiilor in vitro au arătat că legarea claritromicinei de proteinele plasmatice la om a fost

în medie 70% la concentraţii de 0,45 – 4,5 μg/ml. O reducere a legăturii la 41% la concentraţia de 45,0

μg/ml a sugerat că locurile de legătură se pot satura, dar acest lucru a avut loc numai la concentraţii

mult mai mari decât concentraţiile terapeutice ale medicamentului.

In vivo:

Concentraţiile claritromicinei în ţesuturi, cu excepţia sistemului nervos central, au fost de câteva ori

mai mari decât concentraţiile plasmatice ale medicamentului. Cele mai mari concentraţii au fost

identificate în ţesutul hepatic şi pulmonar, unde raportul concentraţie tisulară/concentraţie plasmatică a

atins valori de10 până la 20.

Comportamentul farmacocinetic al claritromicinei nu este liniar. În cazul pacienţilor cărora li s-a

administrat zilnic, după masă, comprimate cu eliberare prelungită de 500 mg claritromicină,

concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale claritromicinei şi ale metabolitului său activ, 14-

OH-claritromicina, au fost de 1,3 μg/ml şi respectiv de 0,48 μg/ml. În cazul administrării unei dozei

până la 1000 mg zilnic, concentraţia plasmatică la starea de echilibru, au fost de 2,4 μg/ml şi respectiv

de 0,67 μg/ml. Metabolizarea are loc la nivelul ficatului antrenând sistemul citocrom P450. Metaboliţii

rezultaţi sunt: N-demetil claritromicină, decladinosil claritromicină şi 14-OH-claritromicină. Timpul

de înjumătăţire a claritromicinei şi a metabolitului său 14-OH-claritromicină a fost de aproximativ 5,3

ore, respectiv 7,7 ore. Timpii de înjumătăţire plasmatică pentru claritromicină şi metabolitul său

hidroxilat au tendinţa de a creşte la administrarea de doze crescute. Excreţia urinară a reprezentat

aproximativ 40% din doza de claritromicină. Prin fecale se elimină aproximativ 30%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută, subcronică şi cronică

S-au efectuat studii la şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe cu claritromicină administrată pe cale

orală. Durata de administrare a variat de la o doză orală unică la administrare orală zilnică repetată

timp de şase luni consecutive.

În studiile de scurtă durată la şoarece şi şobolan, un şobolan, dar niciun şoarece, a murit în urma unui

gavaj unic de 5 g/ kg greutate corporală. Prin urmare, doza letală mediană, a fost mai mare de 5 g/kg,

doza maximă posibilă pentru administrare.

Nu au existat reacţii adverse atribuite claritromicinei la primate expuse la o doză de 100 mg/kg/zi timp

de 14 zile consecutive sau la o doză de 35 mg/kg/zi timp de o lună. În mod similar, nu s-au observat

efecte adverse la şobolanii expuşi la doze de 75 mg/kg/zi timp de o lună, la 35 mg/kg/zi timp de trei

luni, sau la 8 mg/kg/zi timp de şase luni. Câinii au fost mai sensibili la claritromicină, tolerând doze de

50 mg/kg/zi timp de 14 zile, 10 mg/kg/zi pentru una şi trei luni, şi 4 mg/kg/zi timp de şase luni, fără

efecte adverse.

Principalele semne clinice la dozele toxice din aceste studii descrise mai sus au inclus vărsături,

slăbiciune, reducerea consumului de hrană şi reducerea creşterii în greutate, salivaţie, deshidratare, şi

hiperactivitate. Două din zece maimuţe care au primit 400 mg/kg/zi au murit în ziua opt de tratament;

la unele maimuţe care au supravieţuit unei doze de 400 mg/kg/zi timp de 28 de zile s-au observat în

câteva ocazii izolate decolorarea în galben a fecalelor.

Principalul organ ţintă, la doze toxice a fost ficatul la toate speciile. Dezvoltarea hepatotoxicităţii la

toate speciile a fost detectabilă prin creşterea rapidă a concentraţiilor serice ale fosfatazei alcaline,

alanin şi aspartat aminotransferazei, gama-glutamil transferazei, şi/sau lactat-dehidrogenazei. În

general, întreruperea medicamentului, a avut ca rezultat revenirea la sau spre concentraţiile normale

ale acestor parametri specifici.

Țesuturile suplimentare mai puţin frecvent afectate în diverse studii au inclus stomacul, timusul şi alte

ţesuturi limfoide şi rinichii. Injectarea conjunctivei şi lăcrimarea, în urma dozelor aproape terapeutice,

au apărut numai la câine. La o doză masivă de 400 mg/kg/zi, unii câini şi maimuţe au dezvoltat

opacitate corneană şi/sau edem.

Fertilitate, reproducere şi teratogenitate

Studiile de fertilitate şi de reproducere au arătat că dozele zilnice de 150 până la 160 mg/kg/zi

administrate la masculi şi femele de şobolan nu au provocat efecte adverse asupra ciclului menstrual,

fertilităţii, parturiţiei, precum şi asupra numărului şi viabilităţii puilor. Două studii de teratogenitate la

şobolani Wistar (p.o.) şi Sprague-Dawley (p.o. şi i.v.), un studiu la iepuri albi din Noua Zeelandă şi un

studiu la maimuţe cynomolgus nu au demonstrat niciun efect teratogen la claritromicină. Doar într-un

singur studiu suplimentar la şobolani Sprague-Dawley în doze similare şi condiţii aproape similare au

apărut anomalii cardiovasculare cu o incidenţă foarte mică, nesemnificativă statistic (aproximativ 6%).

Aceste anomalii s-au datorat aparent expresiei spontane de modificări genetice în cadrul coloniei.

Două studii la şoareci au relevat, de asemenea, o incidenţă variabilă de palatoschizis (3 până la 30%)

după administrarea unor doze de 70 de ori peste limita superioară a dozei clinice zilnice obişnuite la

om (500 mg b.i.d.), dar nu şi la doze de 35 de ori peste doza clinică zilnică maximă la om, sugerând

toxicitate maternă şi fetală, dar nu şi teratogenitate.

S-a demonstrat că administrarea de claritromicină produce pierderea embrionului la maimuţe, în doze

de aproximativ zece ori peste limita superioară a dozei zilnice recomandate la om (500 mg b.i.d.),

începând din a 20-a zi gestaţională. Acest efect a fost atribuit toxicităţii materne a medicamentului la

doze foarte mari. Un studiu suplimentar la maimuţe gestante tratate cu doze de aproximativ 2,5 până la

5 ori din doza zilnică maximă nu a relevat riscuri pentru produsul de concepţie.

Un test de letalitate dominantă la şoareci în urma administrării unei doze de 1000 mg/kg/zi

(aproximativ 70 de ori doza clinică zilnică maximă la om) a avut rezultate clar negative pentru orice

activitate mutagenă, şi, în cadrul unui studiu de segment I la şobolani trataţi cu până la 500 mg/kg/zi

(aproximativ 35 de ori doza clinică zilnică maximă la om) timp de 80 de zile, nu a fost identificată

nicio dovadă privind deprecierea funcţională a fertilităţii masculine ca urmare a acestei expuneri pe

termen lung la aceste doze foarte mari de claritromicină.

Mutagenitate

S-au efectuat studii pentru evaluarea potenţialului mutagen al claritromicinei utilizând sisteme de

testare atât fără activare cât şi cu activare în microzomi hepatici de şobolan (testul Ames). Rezultatele

acestor studii nu au furnizat nicio dovadă privind potenţialul mutagen la concentraţii ale

medicamentului de 25 µg/placă Petri sau mai puţin. La o concentraţie de 50 mg, medicamentul a fost

toxic pentru toate tulpinile testate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Acid citric anhidru

Alginat de sodiu

Alginat sodiu şi calciu

Lactoză monohidrat

Povidonă K30

Talc

Acid stearic

Stearat de magneziu.

Film:

Hipromeloză 6cps

Macrogol 400

Macrogol 8000

Dioxid de titan (E171)

Galben de chinolină lac de aluminiu (E104)

Acid sorbic.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30° C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un blister din PVC/PVdC/Al a 5 comprimate cu eliberare prelungită

Cutie cu un blister din PVC/PVdC/Al a 7 comprimate cu eliberare prelungită

Cutie cu un blister din PVC/PVdC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

VIATRIS HEALTHCARE LIMITED

Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8384/2015/01-02-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei- Noiembrie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie, 2022