Klacid I.V. 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Prospect Klacid I.V.500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Producator: VIATRIS HEALTHCARE LIMITED

Clasa ATC: antibiotice pentru uz sistemic, macrolide, codul ATC: J01FA09.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8385/2015/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ MEDICAMENTULUI

Klacid I.V.500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon cu pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine claritromicină 500 mg.

După constituire şi dizolvare, un ml soluţie perfuzabilă conţine claritromicină 2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţi vezi pct.6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Pulbere de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Klacid I.V. este indicat atunci când este necesară terapia parenterală pentru tratamentul următoarelor

infecţii cauzate de microorganisme sensibile:

• infecţii ale căilor respiratorii superioare, cum sunt faringită, sinuzită;
• infecţii ale căilor respiratorii inferioare, cum sunt bronşită acută şi cronică, pneumonie;
• infecţii cutanate şi ale ţesutului subcutanat, cum sunt foliculită, celulită, erizipel.

Înainte de prescrierea Klacid I.V., ca şi în cazul altor antibiotice, se recomandă consultarea ghidurilor

privind prevalenţa rezistenţei antibioticelor la nivel local precum şi recomandările din practica

medicală privind prescrierea antibioticelor.

Klacid I.V. este indicat la adulţi şi la copii cu vârsta de 12 ani şi peste.

4.2 Doze şi mod de administrare

Medicamentul se administrează numai pe cale intravenoasă.

Terapia intravenoasă poate fi recomandată timp de 2-5 zile şi trebuie schimbată cu terapia orală cu

claritromicină atunci când este cazul.

Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani

Doza recomandată este de 1 gram claritromicină (2 flacoane de Klacid I.V.) zilnic, fracţionat în două

prize a câte 500 mg claritromicină (un flacon Klacid I.V.) diluate în mod adecvat, aşa cum este descris

în continuare.

Copii cu vârsta sub 12 ani

În prezent, nu există date suficiente pentru a recomanda doza la copii.

Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca

urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru suspensie

orală).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală care au clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, doza de

claritromicină trebuie redusă la jumătate din doza uzuală recomandată.

Mod de administrare

Klacid I.V. trebuie administrat în una dintre venele proximale mari sub formă de perfuzie intravenoasă

timp de peste 60 de minute, utilizând o concentraţie a soluţiei de aproximativ 2 mg/ml. Claritromicina

nu trebuie administrată intravenos în bolus şi nu se administrează intramuscular.

4.3 Contraindicaţii

• hipersensibilitate la claritromicină, la alte antibiotice din clasa macrolidelor sau la oricare dintre

excipienţii enumerați la pct. 6.1.

• administrarea claritromicinei în asociere cu următoarele medicamente este contraindicată:
• astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece poate determina prelungirea

intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie

ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

• administrarea claritromicinei în asociere cu alcaloizi din ergot (ergotamină sau

dihidroergotamină) este contraindicată, deoarece poate să apară toxicitate de tip ergot.

• administrarea claritromicinei în asociere cu midazolam cu administrare orală este contraindicată

(vezi pct. 4.5).

• administrarea claritromicinei în asociere cu ticagrelor sau cu ranolazină este contraindicată.
• claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu antecedente de interval QT prelungit

(prelungirea intervalului QT, congenitală sau dobândită documentată) sau de aritmii cardiace,

inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

• claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu hipopotasemie (risc de prelungire a

intervalului QT).

• claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în asociere cu

insuficienţă renală.

• administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate

extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de

apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

• similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu

colchicina.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu se recomandă administrarea claritromicinei la femei gravide, în special în primele trei luni de

sarcină, fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului (vezi pct. 4.6).

Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi pct.

4.2).

Claritromicina este eliminată în principal la nivel hepatic. Ca urmare, acest antibiotic trebuie

administrat cu precauţie pacienţilor cu funcţie hepatică alterată. Claritromicina trebuie administrată de

asemenea cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă.

S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi

avut afecţiuni hepatice preexistente sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Dacă apar semne şi

simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie, icter, urină hipercromă, prurit sau abdomen

sensibil, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul.

În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia

colitei pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care

pune viaţa în pericol. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a

raportat diaree cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită

care pune viaţa în pericol.

Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului ceea ce determină

dezvoltarea excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii la care în urma administrării antibioticului apare

diaree, trebuie avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de

C. difficile chiar şi după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se facă o

anamneză atentă.

Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de

indicaţie. Trebuie să se efectueze teste microbiene şi să se iniţieze un tratament adecvat. Trebuie

evitate medicamentele antiperistaltice.

Colchicina

După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării

concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost

raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese (vezi pct 4.5).

Dacă este necesară administrarea concomitentă de colchicină şi claritromicină, pacienţii trebuie

monitorizaţi în vederea depistării semnelor clinice de toxicitate ale colchicinei.

Doza de colchicină trebuie redusă la toți pacienții tratați concomitent cu colchicină și claritromicină.

Administrarea concomitentă de claritromicină și colchicină este contraindicată.

Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi

triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5).

Prelungirea intervalului QT

În tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină, a fost observată prelungirea repolarizării cardiace

și a intervalului QT, dovedind prezența riscului dezvoltării aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor

(vezi pct. 4.8). Prin urmare datorită riscului crescut de apariție al aritmiilor ventriculare (inclusiv

torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următorii pacienți:

• Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau

bradicardie, relevantă clinic

• Pacienții cu tulburări electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie

administrată la pacienții cu hipopotasemie (vezi pct. 4.3)

• Pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea

intervalului QT (vezi pct.4.5).

• Este contraindicată administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă,

pimozidă și terfenadină (vezi pct. 4.3).

• Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungirea intervalului QT congenitală sau

dobândită documentată sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).

Pneumonie

Având în vedere creşterea rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se prescrie

claritromicină pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea

sensibilităţii la antibiotic. În pneumoniile intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu

alte antibiotice adecvate.

Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat

Aceste infecţii sunt cauzate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes,

ambii germeni pot fi rezistenţi la macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru

detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se recomandă alte antibiotice, de exemplu clindamicină, în cazul

în care antibioticele beta-lactamice nu pot fi utilizate (de exemplu prezenţa alergiei). În prezent, se

consideră că macrolidele au un rol în tratamentul unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum

sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum, acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în

care nu se poate utiliza penicilina.

În cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, sindrom

Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică, trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu

claritromicină şi trebuie iniţiat urgent tratamentul adecvat.

Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu

medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)

Este contraindicată utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct.

4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu

claritromicină le creşte acestora concentraţia plasmatică, ceea ce conduce la creşterea riscului de

miopatie, inclusiv de rabdomioliză. În cazul pacienţilor căror li s-a adminstrat concomitent

claritromicină şi aceste statine, au existat raportări de rabdomioliză. Dacă tratamentul cu claritromicină

nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată pe durata curei de

tratament.

Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. În situaţiile în

care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă

prescrierea celei mai mici doze disponibile (înregistrată) de statină. Poate fi luată în considerare

utilizarea unei statine a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu

fluvastatină) (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi

simptomelor miopatiei.

Medicamente antidiabetice orale/Insulină

Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) şi/sau

insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei

(vezi pct. 4.5).

Anticoagulante orale

Este un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International Normalized Ratio (INR)

şi a timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent cu warfarina (vezi

pct. 4.5). La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante, trebuie să se

monitorizeze frecvent INR şi timpul de protrombină.

Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu H.

pylori, poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic.

Ca şi în cazul altor antibiotice, utilizarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină

creşterea numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii,

trebuie instituit tratament adecvat.

De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină

şi alte antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamenteşi alte forme de interacţiune

Utilizarea următoarelor medicamente este contraindicată datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii

adverse grave:

Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină

La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei

plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace

inclusiv tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse

similare la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3).

S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei determinând creşterea

concentraţiilor plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea

intervalului QT, tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într-

un studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a

determinat o creştere de două până la trei ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al

terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, dar acestea nu au avut efect semnificativ din punct de

vedere clinic. Reacţii adverse similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului

cu alte macrolide.

Alcaloizi din ergot

Rapoartele de după punerea pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu

ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin

vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi inclusiv a sistemului nervos central.

Administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Midazolam administrat pe cale orală

Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori

pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori după administrare orală. Administrarea concomitentă

de midazolam oral şi claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efectele altor medicamente asupra claritromicinei

Medicamentele care sunt inductori ai izoenzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină,

carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate

avea ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei care determină scăderea eficacităţii. În plus,

poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A,

concentraţii care pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină (vezi de asemenea

informaţii relevante despre inhibitorul izoenzimei CYP3A administrat). Administrarea concomitentă

de rifabutină şi claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea

concentraţiilor serice ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei.

Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că influenţează concentraţiile plasmatice ale

claritromicinei; se recomandă ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în calcul a unui tratament

alternativ:

Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină

Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizare prin citocromul P450, cum sunt

efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, pot accelera metabolismul claritromicinei

şi astfel scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a

14-OH claritromicinei, un metabolit care este de asemenea activ microbiologic. Deoarece activităţile

microbiologice ale claritromicinei şi ale 14-OH claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite,

efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii

enzimatici poate fi afectat.

Etavirină

Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit

activ, 14-OH claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH claritromicina are o activitate redusă

asupra complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate

fi alterată; ca urmare, trebuie luate în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul

MAC.

Fluconazol

Administrarea concomitentă, la 21 voluntari sănătoşi, de 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg

claritromicină de două ori pe zi, a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei în starea

de echilibru (C ) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18 %. Concentraţia în starea de

min

echilibru a metabolitului activ 14 OH-claritromicină nu a fost influenţată semnificativ de administrarea

concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.

Ritonavir

Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de 200 mg ritonavir la opt ore şi

500 mg claritromicină la 12 ore a avut ca rezultat inhibiţia marcată a metabolismului claritromicinei.

Administrarea concomitentă a ritonavirului duce la creşterea concentraţiei maxime (C ) a

max

claritromicinei cu 31%, a concentraţiei minime (C ) cu 182% şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 77%.

min

S-a observat în primul rând o inhibiţie completă a formării 14-hidoxi-claritromicinei. Deoarece

claritromicina are o fereastră terapeutică largă, nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină la

pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luate în

considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii cu CL între 30 şi 60 ml/minut, doza de

CR

claritromicină trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu CL <30 ml/minut doza de claritromicină

CR

trebuie scăzută cu 75%. Doza de claritromicină nu trebuie să depăşească 1g/zi atunci când se

administrează concomitent cu ritonavir.

La pacienţii cu funcţie renală redusă trebuie luată în considerare, de asemenea, o ajustare a dozei

atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează HIV,

incusiv atazanavir şi saquinavir (vezi în continuare, Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale).

Efectele claritromicinei asupra altor medicamente

Interacţiuni legate de izoenzima CYP3A

Administrarea concomitentă a claritromicinei, care, se ştie, inhibă CYP3A, cu un medicament

metabolizat iniţial de CYP3A, poate fi asociată cu creşterea concentraţiilor medicamentului, acestea

determinând creşterea sau prelungirea efectului terapeutic şi apariţia reacţiilor adverse ale

medicamentului administrat concomitent. Claritromicina trebuie să se administreze cu prudenţă la

pacienţii care primesc tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima

CYP3A, mai ales dacă substratul pentru CYP3A are un interval de siguranţă redus (de exemplu

carbamazepina) şi/sau substratul este metabolizat preponderent de această izoenzimă.

La pacienţii care utilizează claritromicină trebuie luată în considerare ajustarea dozei şi, atunci când

este posibil, monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate iniţial

de CYP3A.

Următoarele medicamente sau clasă de medicamente sunt cunoscute sau suspectate ca fiind

metabolizate de aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol,

cisapridă, ciclosporină, disopiramidă, alcaloizii din ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam,

omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarină vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de

exemplu: quetiapină), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, tacrolimus, terfenadină,

triazolam şi vinblastină dar această listă nu este exhaustivă. Medicamente care interacţionează printr-

un mecanism similar prin intermediul altor izoenzime din sistemul citocromului P450 includ fenitoină,

teofilină şi valproat.

Antiaritmice

După punerea pe piaţă s-a raportat torsada vârfurilor pusă în evidenţă în timpul administrării

concomitente a claritromicinei cu chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a

claritromicinei cu aceste medicamente trebuie monitorizată electrocardiograma în ceea ce priveşte

prelungirea intervalului QT. În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie, de asemenea,

monitorizate concentraţiile serice ale chinidinei şi disopiramidei.

Au existat raportări post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitentă de claritromicină şi

disopiramidă. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrarii

concomitente de claritromicină şi disopiramidă.

Medicamente antidiabetice orale/Insulină

Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi

implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când

sunt utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.

Omeprazol

La subiecţii adulţi sănătoşi s-a utilizat claritromicină (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40

mg zilnic). Administrarea concomitentă de claritromicină a determinat concentraţii plasmatice ale

omeprazolului la starea de echilibru crescute (C , ASC şi t au crescut cu 30%, 89% şi respectiv

max 0-24 1/2

34%). Valoarea medie a pH-ului gastric în 24 ore a fost de 5,2 atunci când omeprazol s-a administrat

în monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazol s-a administrat concomitent cu claritromicină.

Sildenafil, tadalafil şi vardenafil

Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin parţial, de CYP3A, iar

CYP3A poate fi inhibată de administrarea concomitentă de claritromicină.

Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina o

uşoară creştere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea

dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil atunci când acestea sunt administrate concomitent cu

claritromicină.

Teofilină, carbamazepină

Rezultatele studiilor clinice arată o creştere mică, dar semnificativă statistic (p≤0,05) a concentraţiei

plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci când oricare dintre aceste medicamente se

utilizează concomitent cu claritromicina. Trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor

medicamente.

Tolterodină

Metabolismul tolterodinei se face în prima fază prin izoforma 2D6 al citocromului P450 (CYP2D6).

Totuşi, în subgrupul populaţional fără CYP2D6, calea identificată de metabolizare este prin

intermediul izoenzimei CYP3A. La acest subgroup populaţional, inhibarea CYP3A determină

concentaţii plasmatice semnificativ crescute ale tolterodinei. În prezenţa inhibitorilor de CYP3A poate

fi necesară o reducere a dozei de tolterodină, ca de exemplu în cazul utilizării claritromicinei la

populaţia cu metabolism scăzut prin CYP2D6.

Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)

Atunci când midazolam se administrează concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două

ori pe zi), ASC a midazolamului creşte de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a midazolamului.

Administrarea pe cale bucofaringiană a midazolamului, care poate șunta metabolizarea presistemică a

medicamentului, poate avea ca și rezultat probabil o interacțiune similară cu cea observată după

administrarea intravenoasă de midazolam comparativ cu administrarea orală.

În cazul în care midazolam intravenos se administrează concomitent cu claritromicină, pacienţii

trebuie monitorizaţi atent pentru ajustarea dozei.

De asemenea, aceleaşi precauţii sunt necesare şi pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de

CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Este puţin probabilă o interacţiune între benzodiazepinele

care nu sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) şi claritromicină.

După punerea pe piaţă, s-au raportat interacţiuni medicamentoase şi reacţii adverse ale sistemului

nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente a

claritromicinei cu triazolam. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în ceea ce priveşte creşterea

efectelor farmacologice asupra SNC.

Alte interacţiuni medicamentoase

Colchicină

Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A cât şi pentru transportorul de eflux,

glicoproteina-P (gpP). Se ştie că CYP3A şi gpP sunt inhibate de claritromicină şi de alte macrolide.

Atunci când se administrează concomitent claritromicină şi colchicină, inhibarea gpP şi/CYP3A de

către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Utilizarea concomitentă de

claritromicină şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Digoxină

Digoxina este substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie, claritromicina

inhibă gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de

către claritromicină duce la creşterea expunerii la digoxină. În studii de după punerea pe piaţă, s-au

raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii care au primit concomitent

claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au avut semne clinice specifice toxicităţii digoxinei, inclusiv

aritmie cu potenţial letal. La pacienţii care primesc concomitent digoxină şi claritromicină trebuie

monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale digoxinei.

Zidovudină

La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină poate

determina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să

interfereze cu absorbţia zidovudinei, forma orală, administrată concomitent, acest lucru poate fi evitat

alternând dozele de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore. Se pare că această interacţiune

nu se întâlneşte la copiii infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină suspensie orală concomitent cu

zidovudină sau dideoxinozină. Este puţin probabilă această interacţiune atunci când claritromicina se

administrează prin perfuzie intravenoasă.

Fenitoină şi valproat

S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interacţiunea între inhibitorii CYP3A, inclusiv între

claritromicină şi medicamente care nu se consideră că sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu

fenitoină şi valproat). Se recomandă determinări ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente

atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale

concentraţiilor serice ale acestor medicamente.

Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale

Atazanavir

Atât claritromicina cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, existând dovada

interacţiunii medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de

două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la creşterea de 2 ori a expunerii la

claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii la 14 OH-claritromicină, cu o creştere cu 28% a ASC a

atazanavirului. La pacienţii cu funcţie renală normală, nu este necesară scăderea dozei, luând în

considerare fereastra terapeutică mare a claritromicinei.

La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei între 30 şi 60

ml/min), doza claritromicinei trebuie scăzută cu 50%.

La pacienţii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scăzută cu 75%. Nu

trebuie să se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicină concomitent cu inhibitorii

de protează.

Blocante ale canalelor de calciu

Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante

ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem)

datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi cele

ale blocantelor canalelor de calciu pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu

claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică.

Itraconazol

Atât claritromicina cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, determinând

interacţiuni medicamentoase bidirecţionale. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale

itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale claritromicinei.

Pacienţii care utilizează concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie să fie monitorizaţi atent în

ceea ce priveşte semnele şi simptomele determinate de creşterea sau prelungirea efectului

farmacologic.

Saquinavir

Atât claritromicina cât şi saquinavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi s-a dovedit

interacţiune medicamentoasă bidirecţională.

Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi

gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi, a dus la valori ale ariei de sub curbă la

starea iniţială (ASC) şi ale concentraţiei maxime (C ) ale saquinavirului mai mari cu 117% şi

max

respectiv cu 187% faţă de valorile acestora în cazul administrării saquinavirului în monoterapie.

Valorile ASC şi C ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% faţă de valorile acestora

max

în cazul adminitrării claritromicinei în monoterapie.

Nu este necesară ajustarea dozei atunci când aceste medicamente în dozele/formele farmaceutice

studiate sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp.

Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase în care s-au utilizat

capsule gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor în care se utilizează saquinavir capsule

gelatinoase tari.

Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir

fără potenţator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului în care se administrează saquinavir

concomitent cu ritonavir. Atunci când saquinavir se administrează concomitent cu ritonavir, trebuie

luate în considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Prin urmare, nu este

recomandată utilizarea în timpul sarcinii, fără evaluarea atentă a beneficiilor în raport cu riscurile.

Alăptarea

Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este eliminată

în laptele matern uman.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule

sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosească utilaje, trebuie să ia

în considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare.

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumat al profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cele mai frecvente şi frecvente legate de tratamentul cu claritromicină, atât la adulţi

cât şi la copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificare a gustului. Aceste reacţii

adverse sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut

pentru macrolide (vezi pct. b al pct. 4.8)

În studii clinice, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii

adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia

fără infecţii micobacteriene preexistente.

b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse

În tabelul următor sunt prezentate reacţii adverse raportate în studii clinice şi în experienţa de după

punerea pe piaţă în care s-a utilizat claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru

suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate

cu eliberare modificată.

Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu claritromicina sunt clasificate pe

aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente

(≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă

necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.

Sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Celulită1, candidoză

gastroenterită2, infecţii3, infecţii

vaginale

Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă,

erizipel, eritrasmă

Tulburări hematologice şi Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie4,

limfatice trombocitemie3, eozinofilie4

Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide1,

imunitar5 hipersensibilitate

Cu frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice, angioedem

Tulburări metabolice şi de Mai puţin frecvente Anorexie, scădere a apetitului

nutriţie alimentar

Cu frecvenţă necunoscută Hipoglicemie

Tulburări psihice Frecvente Insomnie

Mai puţin frecvente Anxietate, nervozitate3, ţipete3

Cu frecvenţă necunoscută Tulburări psihotice, stare

confuzională, depersonalizare,

depresie, dezorientare,

halucinaţii, coşmaruri, manie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Disgeuzie, cefalee, modificare a

gustului

Pierdere a conştienţei1,

Mai puţin frecvente dischinezie, ameţeli,

somnolenţă7, tremor

Convulsii, ageuzie, parosmie,

Cu frecvenţă necunoscută anosmie, parestezii

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij, tulburări ale auzului,

tinitus

Cu frecvenţă necunoscută Surditate

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Stop cardiac1, fibrilaţie atrială1,

interval QT prelungit pe

elctrocardiogramă7, extrasistole1,

palpitaţii

Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor7, tahicardie

ventriculară7, fibrilație

ventriculară

Tulburări vasculare Frecvente Vasodilataţie1

Cu frecvenţă necunoscută Hemoragii8

Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin frecvente Astm bronşic1, epistaxis2,

mediastinale embolie pulmonară1

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree9, vărsături, dispepsie,

greaţă, dureri abdominale

Mai puţin frecvente Esofagită1, boală de reflux

gastroesofagian2, gastrită,

proctalgie2, stomatită, glosită,

distensie abdominală4,

constipaţie, xerostomie,

eructaţii, flatulenţă

Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită acută, decolorarea

limbii, decolorarea dinţilor

Tulburări hepatobiliare Frecvente Teste funcţionale hepatice

anormale

Mai puţin frecvente Colestază4, hepatită4, creştere a

alanin-aminotransferazei,

creştere a aspartat-

aminotransferazei, creştere a

gama-glutamiltransferazei4

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică10, icter

hepatocelular

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie,

ţesutului subcutanat hiperhidroză

Mai puţin frecvente Dermatită buloasă1, prurit,

urticarie, erupţie cutanată

tranzitorie maculo-papulară3

Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson5,

necroliză epidermică toxică5,

erupţie cutanată tranzitorie la

medicamente cu eozinofilie şi

simptome sistemice, acnee,

purpură

Tulburări musculo-scheletice şi Mai puţin frecvente Contracţii musculare3, rigiditate

ale ţesutului conjunctiv musculoscheletală1, mialgie2

Cu frecvenţă necunoscută Rabdomioliză2,12, miopatie

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin frecvente Creştere a creatininei sanguine1,

urinare creştere a ureei sanguine1

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală, nefrită

interstiţială

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Flebită la locul de injectare1

locului de administrare

Frecvente Durere la locul de injectare1,

inflamaţie la locul de injectare1

Mai puţin frecvente Stare generală de rău4, pirexie3,

astenie, dureri toracice4,

frisoane4, fatigabilitate4

Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Raport albumină-globulină

alterat1, creştere a fosfatazei

alcaline sanguine4, creştere a

lactat-dehidrogenazei sanguine4

Cu frecvenţă necunoscută Creştere a INR8, prelungirea

timpului de protrombină8, urină

colorată anormal.

1Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Pulbere pentru soluţie injectabilă

2Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare prelungită

3Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Granule pentru suspensie orală

4Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare imediată

5,7,9,,10Vezi pct a)

6,8.11Vezi pct. c)

c) Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutică injectabilă sunt flebită la locul de

injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de puncţionare a venei, inflamaţie la locul de

injectare.

În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi,

colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate

cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu

somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea

efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în

fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând

ileostomie sau colonostomie) sau funcţionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele

cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat în fecale în contextul diareei. Se recomandă ca pacienţii la

care se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă

formă farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic.

Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct.e).

d. Copii

Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca

urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică.

Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi gravitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi cu cele

întâlnite la adulţi.

e. Alte populaţii speciale

Pacienţi imunocompromişi

La pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii

doze mai mari de claritromicină timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile

adverse asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile

intercurente.

La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg

claritromicină doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificare a gustului, durere abdominală,

diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creştere a valorilor

concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil

piruvice (TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie.

Incidenţa acestor reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg

claritromicină, dar a fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg

claritromicină doza zilnică totală.

La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost efectuate analizând

valorile medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu limita cea mai înaltă şi cea mai

joasă).

Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1000 mg sau

2000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de

scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi

au avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor

crescută a valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la

pacienţii care au utilizat 4000 mg claritromicină zilnic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Simptome

Rapoartele indică faptul că se aşteaptă ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să

producă manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare

bipolară care a ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale, comportament

paranoid, hipokalemie şi hipoxemie.

Tratament

Reacţiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului

neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se aşteaptă ca

hemodializa sau dializa peritoneală să modifice semnificativ concentraţiile serice de claritromicină.

În caz de supradozaj, claritromicina I.V. (pulbere pentru soluţie injectabilă) trebuie întreruptă şi

trebuie iniţiate toate măsurile adecvate de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice pentru uz sistemic, macrolide, codul ATC: J01FA09.

Mecanism de acţiune

Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Acţiunea antibacteriană este determinată

de legarea selectivă de subunitatea ribozomală 50S a microorganismului sensibil, inhibând astfel

sinteza proteică intracelulară. Claritromicina are efect bactericid asupra mai multor tulpini bacteriene

incluzând H. Influenzae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes, S. Aureus, M. Catarrhalis, H. Pylory, C.

Pneumoniae, M. Pneumoniae, L. Pneumophila, M. Avium şi M. Intracellulare.

Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit este

mai puţin activ faţă de majoritatea microorganismelor, inclusiv faţă de Mycobacterium spp.

comparativ cu claritromicina. O excepţie o constituie Haemophilus Influenzae asupra căruia

metabolitul este de 1 până la 2 ori mai activ decât claritromicina. CMI a 14-OH claritromicinei faţă de

H. Influenzae este egală sau de două ori mai mare decât CMI a claritromicinei.

Atât in vitro cât şi in vivo, activitatea antibacteriană a claritromicinei este sinergică sau cumulativă

activităţii 14-OH claritromicinei, în funcţie de tulpina bacteriană.

Claritromicina este distribuită excesiv în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării

tisulare puternice, concentraţiile tisulare de claritromicină sunt mai mari faţă de concentraţiile

plasmatice.

Concentraţiile claritromicinei la nivelul amigdalelor şi ţesuturilor pulmonare sunt de 2 până la 6 ori

mai mari faţă de concentraţiile plasmatice.

În urma studiilor efectuate cu claritromicină 250 mg administrată de 2 ori pe zi au fost observate

următoarele concentraţii tisulare şi plasmatice medii:

Ţesut Concentraţie tisulară Concentraţie plasmatică

Amigdale 1,6 µg/g 0,8 µg/ml

Plămâni 8,8 µg/g 1,7 µg/ml

Claritromicina se acumulează în concentraţii mari în macrofagele alveolare, concentraţiile de la acest

nivel fiind de 100 până la de 600 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice şi de 4 până la de 8 ori

mai mari faţă de concentraţiile de la nivelul lichidului interstiţial. În unele cazuri concentraţiile

plasmatice ale 14-OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost variabile şi nu au putut

fi măsurate cu exactitate. Totuşi, în general, concentraţiile 14-OH claritromicinei la nivelul

macrofagelor alveolare au fost similare în cazul administrării comprimatelor filmate şi a celor cu

eliberare prelungită. Concentraţiile de la nivelul macrofagelor alveolare sunt mai mari comparativ cu

cele plasmatice, dar acumularea metabolitului activ se face în procent mai mic faţă de claritromicină.

Mecanisme de apariţie a rezistenţei

Dezvoltarea rezistenţei S. pneumoniae, S. Pyogenes şi S. Aureus la macrolide apare, în principal, prin

două mecanisme (adică erm şi mef sau msr). Legarea antibioticului de subunitatea ribozomală este

împiedicată prin metilarea enzimatică a acestei legături (erm). Al doilea mecanism (mef sau msr)

împiedică legarea claritromicinei de subunitatea ribozomală prin pomparea antibioticului în exteriorul

celulei. În cazul Moraxella sau Haemophilus spp. nu au fost identificate mecanismele de dobândire a

rezistenţei. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt eficace în mod similar faţă de 14 până la 15

antibiotice aparţinând clasei macrolidelor, inclusiv eritromicina, claritromicina, roxitromicina şi

azitromicina. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei la penicilină şi la macrolide nu sunt similare.

Trebuie acordată atenţie rezistenţei încrucişate dobândită prin mecanism erm, între macrolide (cum

este claritromicina) şi lincosamide (cum sunt lincomicina şi clindamicina).

Claritromicina are efect antibacterian antagonist faţă de antibioticele beta-lactamice. De asemenea in

vitro, lincomicina şi clindamicina au efecte antagoniste. In vivo, acest fapt nu este cunoscut.

Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie)

Comitetul European pentru Testarea Susceptibilităţii la Antibiotice (CETSA) a stabilit pentru

claritromicină următoarele CMI, pentru a delimita microorganismele sensibile de cele rezistente:

Praguri CMI

Microorganism Susceptibil (≤) Rezistent (>)

Tulpini de Streptococcus 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml

Tulpini de Staphylococcus 1 µg/ml 2 µg/ml

Tulpini de Haemophilus* 1 µg/ml 32 µg/ml

Moraxella catarrhalis 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml

* Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H. Pylori; concentraţia minimă inhibitorie

(CMI)≤0,25 µg/ml care a fost stabilită de Institutul Standardelor Clinice şi de Laborator (ISCL) ca

punctul de referinţă a susceptibilităţii.

Prevalenţa dezvoltării rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi

de timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul infecţiilor severe.

La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare

încât utilizarea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.

Claritromicina este activă faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi anaerobi, gram-pozitivi şi gram-

negativi şi rezistente la acidul clavulanic.

14-OH claritromicina este mai activă faţă de Haemophilus influenzae comparativ cu claritromicina.

Studiile in vitro au arătat efectul cumulativ faţă de H. influenzae al claritromicinei şi a metabolitului

său activ. Concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a claritromicinei este de două ori mai mică faţă de

concentraţia minimă inhibitorie a eritromicinei.

Microorganisme sensibile

Gram-pozitive Gram-negative Altele

Listeria monocytogenes Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi

Clostridium perfringens Haemophilus influenzae§ Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Peptococcus niger Legionella pneumophila Chlamydia trachomatis

Propionibacterium acnes Moraxella catarrhalis Mycobacterium avium

Streptococcus grup F Pasteurella multocida Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium intracellulare

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium leprae

Mycoplasma pneumoniae

Microorganisme pentru care dezvoltarea rezistenţei poate constitui o problemă ulterioară#

Staphylococcus aureus (meticilin sensibil* sau rezistent) +

Staphylococcus coagulazo negativ +

Streptococcus pneumoniae*+

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus grup B, C, G

Tulpini de Streptococcus

Microorganisme rezistente în mod natural

Enterobacteriaceae

Tulpini bacteriene Gram- negative şi lactazo-negative

* tulpini faţă de care s-a demonstrat în studii clinice eficacitatea antibioticului (dacă sunt sensibile)

§ Praguri CMI pentru macrolide şi antibioticele înrudite, stabilite pentru a încadra H. influenzae ca

având sensibilitate intermediară.

+ tulpini pentru care a fost observată o rată crescută de apariţie a rezistenţei (adică >50%) în una sau

mai multe zone/ţară/regiune(i) ale UE

# ≥10% rezistenţă în cel puţin o ţară din UE

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Distribuție, metabolizare și eliminare

Subiecți normali

În cadrul unui studiu clinic cu doză unică la voluntari, claritromicina IV a fost administrată în doze de

75, 125, 250, sau 500 mg, într-un volum de 100 ml, perfuzat în decurs de 30 minute, și doze de 500,

750, sau 1000 mg, într-un volum de 250 ml, perfuzat în decurs de 60 de minute. Concentrația maximă

medie (C ) a medicamentului părinte a variat de la 5,16 µg/ml după doza de 500 mg, la 9,40 µg/ml

max

după doza de 1000 mg (perfuzie cu durata de 60 minute). Concentrația maximă medie (C ) a

max

metabolitului 14-hidroxi a variat între 0,66 µg/ml după doza de 500mg, la 1,06 µg/ml după doza de

1000 mg (perfuzie cu durata de 60 minute).

Timpul mediu de înjumătățire plasmatică în fază terminală a medicamentului părinte a fost dependentă

de doză și a variat între 3,8 ore după administrarea dozei de 500 mg şi 4,5 ore după doza de 1000 mg

(perfuzie cu durata de 60 minute). Timpul mediu estimat de înjumătățire plasmatică pentru metabolitul

14-hidroxi a indicat anumite creșteri dependente de doză, la doze mai mari şi a variat între 7,3 ore

după administrarea dozei de 500 mg, şi 9,3 ore după doza de 1000 mg (perfuzie cu durata de 60

minute). Valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a

demonstrat o creştere neliniară dependentă de doză pentru medicamentul părinte de 22,29 h • µg/ml

după administrarea dozei de 500 mg până la 53,26 h • µg/ml după doza de 1000 mg. Valoarea medie a

ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru metabolitul 14 -hidroxi a

variat de la 8,16 h • µg/ml după administrarea dozei de 500 mg până la 14,76 h • µg/ml după doza de

1000 mg (perfuzie cu durata de 60 minute).

În cadrul unui studiu clinic cu durata de șapte zile, cu doze multiple, subiecţilor li s-a administrat prin

perfuzie claritromicină I.V. 125 mg și 250 mg cu un volum final de 100 ml, administrat în decurs de

30 minute sau formularea de 500 mg şi 750 mg cu un volum final de 250 ml, administrat în decurs de

60 de minute; dozele s-au administrat la un interval de 12 ore.

În acest studiu, valoarea medie observată a concentraţiei maxime de claritromicină (C ) la starea de

max

echilibru a crescut de la 5,5 µg/ml pentru doza de 500 mg la 8,6 µg/ml pentru doza de 750 mg. Timpul

mediu aparent de înjumătățire plasmatică a fost de 5,3 ore după administrarea perfuziei cu doza de 500

mg în decursul unei perioade de 60 de minute și de 4,8 ore după administrarea unei perfuzii de 750 mg

în decurs de 60 de minute.

Valoarea medie observată a C la starea de echilibru pentru metabolitul 14-hidroxi a crescut de la

max

1,02 µg/ml cu doza de 500 mg, la 1,37 µg/ml cu doza de 750 mg. Timpul mediu de înjumătățire în

faza terminală pentru acest metabolit a fost între 7,9 și 5,4 ore pentru dozele de 500 și respectiv 750

mg. Nu s-a evidenţiat o tendință dependentă de doză.

În contextul administrării pe cale orală a dozei de 250 mg b.i.d., concentrațiile plasmatice maxime la

stare de echilibru au fost atinse în două până la trei zile și au fost în medie de aproximativ 1 µg/mL

pentru claritromicină și de 0,6 µg/ml pentru 14-OH-claritromicină, în timp ce timpul de înjumătățire

prin eliminare a medicamentului părinte și a metabolitului erau de trei până la patru ore și respectiv de

cinci până la șase ore. În cazul administrării pe cale orală a dozei de 500 mg b.i.d., C la starea de

max

echilibru pentru claritromicină şi metabolitul său hidroxilat a fost atinsă cu a cincea doză. După a

cincea și a șaptea doză, C la starea de echilibru pentru claritromicină era în medie între 2,7 și 2,9

max

µg/ml iar pentru metabolitul său hidroxilat era în medie între 0,88 și 0,83 µg/ml, respectiv. Timpul de

înjumătățire a medicamentului părinte la nivelul dozei de 500 mg a fost între 4,5 şi 4,8 ore, iar cel al

14-OH-claritromicinei a fost între 6,9 şi 8,7 ore. La starea de echilibru, concentraţiile de 14-OH-

claritromicină nu au crescut proporțional cu doza de claritromicină, și timpul aparent de înjumătățire

atât al claritromicini cât și al metabolitului său hidroxilat tindea să fie mai mare în cazul dozelor mai

mari. Acest comportament farmacocinetic non-liniar al claritromicinei, coroborat cu scăderea globală a

formării produselor de 14-hidroxilare și N-demetilare la doze mai mari, indică faptul că metabolizarea

claritromicinei se apropie de saturație la doze mari.

Metabolitul principal în plasma umană a fost 14-OH-claritromicină, cu concentraţii maxime de 0,5 µg/

ml și 1,2 µg/ml după doze orale de 250 mg și respectiv 1200 mg. La om, la doze orale unice de

claritromicină 250 mg sau 1200 mg, excreţia urinară a reprezentat 37,9% din doză inferioară și 46,0%

din doza superioară. Eliminarea prin materii fecale s-a realizat în proporţie de 40,2% și respectiv

29,1% (aceasta a inclus un subiect cu o singură probă de scaun cu un conținut de 14,1%) din aceste

doze.

Pacienţi

Claritromicina și metabolitul său 14-OH se distribuie cu ușurință în țesuturile organismului și fluide.

Exemple ale concentrațiilor în ser şi în țesuturi sunt prezentate mai jos.

CONCENTRAŢIE

(după 250 mg q12h)

Tipul ţesutului Ţesut Ser

(µg/g) (µg/ml)

Amigdalian 1,6 0,8

Pulmonar 8,8 1,7

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută

Valoarea DL pentru claritromicină I.V. la şoareci s-a dovedit a fi 184 mg/kg și 227 mg/kg în două

studii separate. Această valoare a fost de câteva ori mai mare decât DL la șobolani (64 mg bază/kg).

Aceste valori au fost mai mici decât cele obținute în urma administrării la şoareci pe alte căi. Semnele

de toxicitate la ambele specii au fost reducerea activităţii, ataxie, spasme, tremor, dispnee și convulsii.

Autopsia și examenele histopatologice la supraviețuitorii din studiul cu şoarecei din care s-a obţinut

valoarea DL de 184 mg/kg nu au relevat modificări asociate cu administrarea de claritromicină IV.

Cu toate acestea, în celelalte studii la șoareci și șobolani, au existat constatări generale sugestive de

edem pulmonar, împreună cu decolorarea neuniformă spre difuză în roşu-închis a lobilor pulmonari la

unele animale care au murit în scurt timp. Cu toate că administrarea medicamentului a produs efecte

similare atât la şoareci cât şi la şobolani, acesta a fost mult mai toxic la șobolani decât la şoareci.

Mecanismul exact al toxicităţii nu a putut fi stabilit. Deși semnele de toxicitate acută au sugerat un

efect la nivelul sistemului nervos central, necropsiile au relevat modificări pulmonare la unii şoareci şi

şobolani.

Toxicităţile acute intravenoase ale mai multor metaboliți au fost evaluate la șoareci și sunt prezentate

mai jos:

Compus LD (mg/kg)

Compus părinte 184 şi 227

Metabolitul M1 (desmetil) 200

Metabolitul M4 (descladinosil) 256

Metabolitul M5 (isohidroxi) 337

Semnele de toxicitate au inclus inhibarea mişcării, detresă respiratorie și convulsii clonice. Se pare că

toxicitatea acestor metaboliți este comparabilă cu cea a claritromicinei atât ca natură cât şi ca grad.

Iritaţii venoase acute

Soluțiile de claritromicină I.V. au fost evaluate pentru potenţialul de a provoca iritații ale venei, la

iepuri în vena marginală a urechii. Acest studiu a demonstrat ca administrarea unor doze unice, la

concentrații foarte mari (între 7,5 şi 30 mg/bază/ml) a condus la ușoare iritaţii.

Toxicitate subacută

Studiile de toxicitate intravenoasă subacută cu administrare s-au efectuat pe parcursul unei luni, la

niveluri de dozare de 15, 50 și 160 mg/kg/zi la șobolani și 5, 15, și 40 mg bază/kg/zi la maimuțe.

Dozele cele mai ridicate utilizate în studiile de identificare a dozelor la șobolan (cuprinse în intervalul

20 și 640 mg/kg/zi) și la maimuțe (cuprinse în intervalul 5 până la 80 mg/kg/zi), s-au dovedit a fi

toxice pentru sistemul hepatic, sistemul biliar şi renal. Acestea sunt aceleași organe țintă identificate şi

în studiile în care claritromicina s-a administrat pe cale orală.

Apariția unor iritații venoase severe în studiile cu durata de o lună la șobolani și maimuțe cu

administrarea unor doze de 160 mg/kg și respectiv 40 mg/kg, a împiedicat utilizarea unor doze

suficient de mari pentru a demonstra în mod clar toxicitate asupra organului ţintă. Acestea s-au produs

în ciuda eforturilor de creştere a dozei prin creșterea volumului perfuzat și încetinirea ratei de

perfuzare.

Dozele fără efect la șobolani și maimuțe stabilite în cadrul unor studii subacute cu durata de o lună au

fost de 50 şi respectiv 15 mg/kg/zi, fiind datorate iritațiilor venoase la doze mai mari.

Embriotoxicitate la șobolan

La şobolani s-au administrat 15, 50 și 160 mg bază/ kg/zi de claritromicină IV prin vena caudală.

Semne semnificative de toxicitate maternă au fost provocate la doza de 160 mg/kg/zi (creștere în

greutate redusă și consum redus de hrană) și la 50 mg/kg/zi (consum redus de hrană). Efectele locale

ale agentului testat au inclus inflamarea, învinețirea, necrozarea și în cele din urmă pierderea unei părți

din coadă în rândul animalelor tratate cu doze mari. Nu s-au observat efecte asupra incidenței medii de

de implantare sau resorbții. Nu s-au observat anomalii viscerale sau scheletale cauzate de

administrarea medicamentului, cu excepția unei tendințe dependentă de doză, în ceea ce priveşte

proporția fetușilor de sex masculin cu un testicul necoborât. Astfel, în ciuda toxicității materne

semnificative, manifestată prin iritaţii venoase și reducerea consumului de hrană și reducerea creșterii

în greutate, nu a existat nicio dovadă de embriotoxicitate, embrioletalitate sau teratogenitate indiferent

de doză.

Embriotoxicitatea la iepuri

La grupuri de iepuri gestanţi s-a administrat claritromicină IV în doze de 3, 10 și 30 mg bază/kg/zi. O

femelă tratată cu 3 mg/kg/zi a murit în ziua gestațională 29. Iritațiile venoase s-au observat la grupul

de control și la toate grupurile de tratament. Incidența și severitatea iritaţiei au fost direct corelate cu

concentraţia formulării medicamentului. Semnele de toxicitate maternă au apărut la doza de 30 mg/kg

corp/zi (creştere redusă în greutate și reducerea consumului de hrană). Incidența avorturilor la grupul

tratat cu doza de 30 mg/kg/zi a fost semnificativ mai mare decât cea la grupul de control, dar toţi

fetușii avortați s-au dovedit a fi în general normali. Dozele fără efect de toxicitate maternă și fetală au

fost de 10 și respectiv 30 mg/kg corp/zi.

Embriotoxicitatea la maimuțe

S-a demonstrat că administrarea de claritromicină produce pierderea embrionului la maimuțe, în doze

de aproximativ zece ori peste limita superioară a dozei zilnice recomandate la om (500 mg, de două ori

pe zi), începând din a-20-a zi gestațională. Acest efect a fost atribuit toxicității materne a

medicamentului la doze foarte mari. Un studiu suplimentar la maimuțe gestante tratate cu doze de

aproximativ 2,5 până la 5 ori doza zilnică maximă nu a relevat riscuri pentru produsul de concepție.

Mutagenitate

S-au efectuat studii pentru evaluarea potențialului mutagen al claritromicinei utilizând sisteme de

testare atât fără activare cât și cu activare în microzomi hepatici de șobolan (testul Ames). Rezultatele

acestor studii nu au furnizat nicio dovadă privind potențialul mutagen la concentrații ale

medicamentului de 25 µg/placă Petri sau mai puțin. La o concentrație de 50 mg, medicamentul a fost

toxic pentru toate tulpinile testate.

6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid lactobionic

Hidroxid de sodiu.

6.2 Incompatibilităţi

Utilizați numai apă sterilă pentru preparate injectabile pentru a prepara soluția inițială, deoarece alţi

solvenţi pot provoca precipitarea preparatului în timpul reconstituirii. Nu folosiți solvenţi care conțin

conservanți sau săruri anorganice. Nu trebuie adăugat niciun medicament sau agent chimic la soluţia

de claritromicină IV cu excepția cazului în care a fost stabilit anterior efectul său asupra stabilității

chimice și fizice.

Nu se cunosc incompatibilităţi. Totuşi, Klacid I.V. trebuie diluat numai cu solvenţii recomandaţi:

glucoză 5% în soluţie Ringer lactat, glucoză 5%, soluţie lactat Ringer, glucoză 5% în 0,3 % clorură de

sodiu, Normosol-M în glucoză 5%, Normosol-R în glucoză 5%, glucoză 5% în clorură de sodiu 0,45%

sau clorură de sodiu 0,9%.

Nu a fost stabilită compatibilitatea cu alte soluţii intravenoase.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani, în ambalajul original.

Soluţia constituită cu 10 ml de apă pentru preparate injectabile: maxim 24 de ore la temperaturi sub

25ºC.

Soluţia diluată cu 250 ml solvent adecvat: maximum 24 ore la temperaturi între 2-8 ºC sau 6 ore la

temperaturi sub 25°C.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare

Soluţia constituită: A se păstra la temperaturi sub 25°C.

Soluţia diluată: A se păstra la temperaturi cuprinse între 2-8°C, maxim 24 ore sau la temperaturi sub

25°C, 6 ore.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I, de capacitate 15 ml, prevăzut cu dop siliconat de cauciuc

halobutilic de culoare gri şi sigilat cu un capac flip-off, conţinând pulbere pentru concentrat pentru

soluţie perfuzabilă.

6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Pregătire pentru utilizare

Soluția finală pentru perfuzie se prepară după cum urmează:

1. Se prepară soluția inițială de claritromicină I.V. prin adăugarea a 10 ml de apă sterilă pentru

preparate injectabile în flaconul de 500 mg. Utilizați numai apă sterilă pentru preparate injectabile,

deoarece alţi diluenți pot provoca precipitarea preparatului în timpul reconstituirii. Nu folosiți diluenți

care conțin conservanți sau săruri anorganice. Notă: Atunci când produsul este reconstituit conform

instrucțiunilor de mai sus, soluția rezultată conține un conservant antimicrobian eficient; fiecare ml

conține 50 mg claritromicină I.V.

2. Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 48 de ore la o temperatură

de 5 °C și timp de 24 de ore la 25 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit

trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condițiile de păstrare înainte de

utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la o

temperatură între 2 până la 8 °C, cu excepția cazului în care reconstituirea /diluţia a avut loc în condiții

aseptice controlate și validate.

3. Produsul reconstituit (500 mg în 10 ml apă pentru preparate injectabile), trebuie adăugat la o

cantitate minimă de 250 ml din unul dintre următorii solvenți înainte de administrare: dextroză 5% în

soluție lactată Ringer, dextroză 5%, soluție lactată Ringer, dextroză 5% în clorură de sodiu 0,3%,

Normosol-M în dextroză 5%, Normosol-R în dextroză 5%, dextroză 5% în clorură de sodiu 0,45%, și

clorură de sodiu 0,9%.

4. Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 48 de ore la o temperatură

de 5 °C și timp de 6 ore la 25 °C. Din punct de vedere microbiologic, produsul final diluat trebuie

utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt

responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la o temperatură între

2 până la 8 °C, cu excepția cazului în care reconstituirea /diluţia a avut loc în condiții aseptice

controlate și validate.

Nu trebuie adăugat niciun medicament sau agent chimic la soluţia de claritromicină IV cu excepția

cazului în care a fost stabilit anterior efectul său asupra stabilității chimice și fizice.

A NU SE UTILIZA

• solvenţi care conţin conservanţi;
• solvenţi care conţin săruri anorganice
• soluţii cu concentraţia mai mare de 2mg/ml (0,2%)

A nu se perfuza cu o viteză mare, în mai puţin de 60 de minute.

Nerespectarea acestor precauţii poate provoca dureri la nivelul venei puncţionate.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

VIATRIS HEALTHCARE LIMITED

Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Irlanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8385/2015/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie, 2022