Klacid 250 mg comprimate filmate

Prospect Klacid 250 mg comprimate filmate

Producator: VIATRIS HEALTHCARE LIMITED

Clasa ATC: macrolide, lincosamide şi streptogramine, codul ATC: J01FA09.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8383/2015/01-02 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Klacid 250 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine claritromicină 250 mg.

Excipienți cu efect cunoscut: sodiu 3,4 mg, sorbitol monooleat (E 420) 1 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate ovale, de culoare galbenă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Klacid este indicat în tratamentul infecţiilor cauzate de microorganisme sensibile.

Silmilar altor antibiotice, înainte de prescrierea Klacid, se recomandă consultarea ghidurilor privind

prevalenţa rezistenţei antibioticelor la nivel local precum şi recomandările din practica medicală

privind prescrierea antibioticelor.

Klacid este indicat la adulţi şi la copii cu vârsta de 12 ani şi peste.

• infecţii ale căilor respiratorii inferioare (de exemplu bronşite, pneumonii).
• infecţii ale căilor respiratorii superioare (de exemplu faringită, sinuzită).
• infecţii cutanate şi ale ţesutului subcutanat (de exemplu foliculită, celulită, erizipel).
• tratamentul curativ al infecţiilor cu Mycobacterium avium la pacienţii infectaţi cu HIV, cu o valoare

a limfocitelor CD mai mică sau egală cu 100/mm³.

• eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori în asociere cu un alt antibiotic şi cu un antisecretor, în caz

de boală ulceroasă gastro–duodenală (după evidenţierea endoscopică a leziunii şi confirmarea

infecţiei).

• infecţii respiratorii dobândite în comunitate, ca tratament iniţial. Claritromicina s-a dovedit activă in

vitro faţă de microorganismele saprofite şi cele care nu se găsesc în mod obişnuit în flora tractului

respirator (vezi pct. 5.1 Microbiologie).

• infecţii dentare.

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi:

Doza uzuală recomandată este de 250 mg claritromicină (un comprimat filmat Klacid 250 mg) de 2 ori

pe zi; în cazul infecţiilor severe, doza poate fi crescută până la 500 mg claritromicină (2 comprimate

filmate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi. Durata recomandată a tratamentului este de 6 – 14 zile.

Copii cu vârsta peste 12 ani (adolescenţi)

Se recomandă aceleaşi doze ca la adulţi.

Copii cu vârsta sub 12 ani

Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani.

Nu este recomandată utilizarea Klacid 250 mg la copiii sub 12 ani. Ca urmare, copiii sub 12 ani pot să

utilizeze claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru suspensie orală).

Eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţi cu ulcer duodenal (adulţi).

Scheme terapeutice:

Triplă terapie (7 până la 14 zile): 500 mg claritromicină (2 comprimate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi

în asociere cu lansoprazol 30 mg de 2 ori pe zi şi amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi, timp de 7 până la

14 zile.

Triplă terapie (7 zile): 500 mg claritromicină (2 comprimate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi în asociere

cu lansoprazol 30 mg de 2 ori pe zi şi metronidazol 400 mg de 2 ori pe zi, timp de 7 zile.

Triplă terapie (7 zile): 500 mg claritromicină (2 comprimate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi în asociere

cu omeprazol 40 mg o dată pe zi şi amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi sau metranidazol 400 mg de 2

ori pe zi, timp de 7 zile.

Triplă terapie (10 zile): 500 mg claritromicină (2 comprimate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi în asociere

cu amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi şi omeprazol 20 mg o dată pe zi, timp de 10 zile.

Dublă terapie (14 zile): doza recomandată este de 500 mg claritromicină (2 comprimate Klacid 250

mg) de trei ori pe zi timp de 14 zile. Claritromicina trebuie administrată cu omeprazol 40 mg pe cale

orală o dată pe zi. În studiul pivot s-a folosit omeprazol 40 mg o dată pe zi, timp de 28 zile. În studiile

de susţinere s-a folosit omeprazol 40 mg o dată pe zi, timp de 14 zile.

Activitatea claritromicinei asupra Helicobacter pylori este mai mare la pH neutru faţă de pH acid.

Prezenţa Helicobacter pylori este asociată cu ulcer peptic. 90 până la 100% dintre pacienţii cu ulcer

duodenal sunt infectaţi cu Helicobacter pylori. La aceşti pacienţi, eradicarea infecţiei cu Helicobacter

pylori a determinat scăderea recurenţei ulcerului duodenal şi reducerea consecutivă a necesităţii

meniţinerii terapiei antisecretorii.

Triplă terapie în ulcerul duodenal

În cadrul unui studiu bine controlat, dublu-orb la pacienţi cu ulcer duodenal infectaţi cu H. pylori s-a

administrat triplă terapie cu claritromicină 500 mg (2 comprimate filmate Klacid 250 mg) de 2 ori pe

zi, amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi şi omeprazol 20 mg pe zi, timp de 10 zile, sau dublă terapie cu

claritromicină 500 mg (2 comprimate filmate Klacid 250 mg) de 3 ori pe zi şi omeprazol 40 mg pe zi,

timp de 14 zile. H. pylori a fost eradicat în proporţie de 90% la pacienţii care au primit triplă terapie, şi

în proporţie de 60% la pacienţii care au primit dublă terapie.

În cadrul unui studiu independent la pacienţi infectaţi cu H. pylori s-a administrat tratament cu

claritromicină 500 mg (2 comprimate filmate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi în asociere cu amoxicilină

1000 mg de 2 ori pe zi şi omeprazol 20 mg pe zi (grupul A) sau omeprazol 20 mg de 2 ori pe zi

(grupul B), timp de 7 zile. La pacienţii care nu au primit anterior studiului tratament pentru infecţia cu

H. pylori, infecţia a fost eradicată în proporţie de 86% (95% IÎ-69-95) la pacienţii din grupul A şi 75%

(95% IÎ=62-85) la pacienţii din grupul B diferența a fost nesemnificativă statistic.

În cadrul unui studiu deschis, la pacienţi cu ulcer duodenal sau dispepsie ne-ulceroasă (DNU) infectaţi

cu H. pylori s-a administrat tratament de eradicare cu claritromicină 500 mg (2 comprimate filmate

Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi, lansoprazol 30 mg de 2 ori pe zi şi amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi,

timp de 10 zile. Infecţia cu H.pylori la aceşti pacienţi a fost eradicată în proporţie de 91%.

Dublă terapie în ulcerul duodenal

În cadrul studiilor bine controlate, dublu-orb, la pacienţi cu ulcer duodenal infectaţi cu H. pylori s-a

administrat un tratament de eradicare cu claritromicină 500 mg (2 comprimate filmate Klacid 250 mg)

de 3 ori pe zi şi omeprazol 40 mg pe zi, timp de 14 zile, urmat de omeprazol 40 mg (studiul A) sau

omeprazol 20 mg (studiile B, C şi D) pe zi, timp de alte 14 zile. Pacienţii din fiecare grup martor au

primit doar omeprazol timp de 28 zile. În studiul A, infecţia cu H. pylori a fost eradicată la peste 80%

din pacienţii care au primit claritromicină şi omeprazol, şi doar în proporţie de 1% din pacienţii care

au primit doar omeprazol. În studiile B, C şi D, rata de eradicare a fost de peste 70% (analiză evaluată

clinic) la pacienţii care au primit claritromicină şi omeprazol, şi mai puţin de 1% la pacienţii care au

primit doar omeprazol. În cadrul fiecărui studiu, rata recurenţei ulcerului la 6 luni a fost statistic mai

mică la pacienţii trataţi cu claritromicină şi omeprazol faţă de pacienţii trataţi doar cu omeprazol.

Pacienţi cu insuficienţă renală:

La pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min trebuie redusă

doza de claritromicină la jumătate, de exemplu 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de două ori pe zi în

cazul infecţiilor severe. În cazul acestor pacienţi, tratamentul nu trebuie să depăşească 14 zile.

Infecţii micobacteriene:

La adulţi, doza recomandată iniţial este de 500 mg claritromicină (2 comprimate filmate Klacid

250 mg) de 2 ori pe zi.

Pacienţi cu SIDA:

În cazul pacienţilor cu SIDA, tratamentul infecţiilor extinse cu doza maximă trebuie continuat atâta

timp cât se observă o ameliorare clinică şi microbiologică. Claritromicina trebuie administrată în

asociere cu alte medicamente antimicobacteriene.

Tratamentul infecţiilor micobacteriene netuberculoase trebuie continuat la recomandarea medicului.

La adulţi, doza recomandată este de 500 mg claritromicină (2 comprimate filmate Klacid

250 mg) de 2 ori pe zi.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică la care sunt necesare doze de 1000 mg claritromicină (4

comprimate filmate Klacid 250 mg) pe zi, nu este recomandată utilizarea claritromicinei.

4.3 Contraindicaţii

• hipersensibilitate la claritromicină, la alte antibiotice din clasa macrolidelor sau la oricare dintre

excipienţii enumerați la pct. 6.1.

• administrarea claritromicinei în asociere cu următoarele medicamente este contraindicată:
• astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece poate determina prelungirea

intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie

ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

• administrarea claritromicinei în asociere cu alcaloizi din ergot (ergotamină sau

dihidroergotamină) este contraindicată, deoarece poate să apară toxicitate de tip ergot.

• administrarea claritromicinei în asociere cu midazolam cu administrare orală este contraindicată

(vezi pct. 4.5).

• administrarea claritromicinei în asociere cu ticagrelor sau cu ranolazină este contraindicată.
• claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu antecedente de interval QT prelungit

(prelungirea intervalului QT, congenitală sau dobândită documentată) sau de aritmii cardiace,

inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

• claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu hipopotasemie (risc de prelungire a

intervalului QT).

• claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în asociere cu

insuficienţă renală.

• administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate

extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de

apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

• similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu

colchicina.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu se recomandă administrarea claritromicinei la femei gravide, în special în primele trei luni de

sarcină, fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului (vezi pct. 4.6).

Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi pct.

4.2).

Claritromicina este eliminată în principal la nivel hepatic. Ca urmare, acest antibiotic trebuie

administrat cu precauţie pacienţilor cu funcţie hepatică alterată. Claritromicina trebuie administrată de

asemenea cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă.

S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi

avut afecţiuni hepatice preexistente sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Dacă apar semne şi

simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie, icter, uriniă hipercromă, prurit sau abdomen

sensibil, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul.

În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia

colitei pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care

pune viaţa în pericol. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a

raportat diaree cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită

care pune viaţa în pericol.

Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului ceea ce determină

dezvoltarea excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii la care în urma administrării antibioticului apare

diaree, trebuie avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de

C. difficile chiar şi după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se efectueze o

anamneză atentă.

Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de

indicaţie. Trebuie să se facă teste microbiene şi să se iniţieze un tratamemnt adecvat. Trebuie evitate

medicamentele antiperistaltice.

Colchicina

După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării

concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost

raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese (vezi pct 4.5).

Administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată.

Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi

triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5).

Prelungirea intervalului QT

În tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină, a fost observată prelungirea repolarizări cardiace

și a intervalului QT, dovedind prezența riscului dezvoltării aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor

(vezi pct. 4.8). Prin urmare datorită riscului crescut de apariție al aritmiilor ventriculare (inclusiv

torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următorii pacienți:

• Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau

bradicardie relevantă clinic

• Pacienții cu tulburări electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie

administrată la pacienții cu hipopotasemie (vezi pct. 4.3)

• Pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea

intervalului QT (vezi pct.4.5).

• Este contraindicată administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă,

pimozidă și terfenadină (vezi pct. 4.3).

• Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungirea intervalului QT congenitală sau

dobândită documentată sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).

Pneumonie

Având în vedere creşterea rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se prescrie

claritromicina pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea

sensibilităţii la antibiotic. În pneumoniile intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu

alte antibiotice adecvate.

Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat

Aceste infecţii sunt cauzate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes,

ambii germeni pot fi rezistenţi la macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru

detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se recomandă alte antibiotice, de exemplu clindamicină, în cazul

în care antibioticele beta-lactam nu pot fi utilizate (de exemplu prezenţa alergiei). În prezent, se

consideră că macrolidele au un rol în tratamentul unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum

sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum, acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în

care nu se poate utiliza penicilina.

In cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, sindrom

Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică, trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu

claritromicină şi trebuie iniţiat urgent tratamentul adecvat.

Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu

medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)

Este contraindicată administrarea în asociere a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi

pct. 4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu

claritromicină le creşte acestora concentraţia plasmatică, ceea ce conduce la creşterea riscului de

miopatie, inclusiv de rabdomioliză. În cazul pacienţilor căror li s-a adiminstrat concomitent

claritromicină şi aceste statine, au existat raportări de rabdomioliză. Dacă tratamentul cu claritromicină

nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată pe durata curei de

tratament.

Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. În situaţiile în

care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă

prescrierea celei mai mici doze disponibile (înregistrată) de statină. Poate fi luată în considerare

utilizarea unei statine a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu

fluvastatină) (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi

simptomelor miopatiei.

Medicamente antidiabetice orale/Insulină

Utilizarea claritromicinei în asociere cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) şi/sau insulină

poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct.

4.5).

Anticoagulante orale

Este un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International Normalized Ratio (INR)

şi a timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent cu warfarina (vezi

pct. 4.5). La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante, trebuie să se

monitorizeze frecvent INR şi timpul de protrombină.

Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu H.

pylori, poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic.

Similar altor antibiotice, administrarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină

creşterea numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii,

trebuie instituit tratament adecvat.

De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină

şi alte antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină.

Klacid conţine sorbitol (E 420). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu

trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea următoarelor medicamente este contraindicată datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii

adverse grave:

Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină

La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei

plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace

inclusiv tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse

similare la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3).

S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei determinând creşterea

concentraţiilor plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea

intervalului QT, tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într-

un studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a

determinat o creştere de două până la trei ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al

terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, dar acestea nu a avut efect semnificativ din punct de

vedere clinic. Reacţii adverse similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului

cu alte macrolide.

Alcaloizi din ergot

Rapoartele de după punere pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu

ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin

vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi inclusiv a sistemului nervos central.

Administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Midazolam administrat pe cale orală

Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori

pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori după administrare orală. Administrarea concomitentă

de midazolam oral şi claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efectele altor medicamente asupra claritromicinei

Medicamentele care sunt inductori ai izoemzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină,

carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate

avea ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei care determină scăderea eficacităţii. În plus,

poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A,

concentraţii care pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină (vezi de asemenea

informaţii relevante despre inhibitorul izoenzimei CYP3A administrat). Administrarea concomitentă

de rifabutină şi claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea

concentraţiilor serice ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei.

Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că influenţează concentraţiile plasmatice ale

claritromicinei; se recomandă ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în calcul a unui tratament

alternativ:

Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină

Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizare prin citocromul P450, cum sunt

efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, pot accelera metabolismul claritromicinei

şi astfel scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a 14 OH-

claritromicinei, un metabolit care este de asemenea activ microbiologic. Deoarece activităţile

microbiologice ale claritromicinei şi ale 14 OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite,

efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii

enzimatici poate fi afectat.

Etavirină

Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit

activ, 14-OH-claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH-claritromicina are o activitate redusă

asupra complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate

fi alterată; ca urmare, trebuie luate în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul

MAC.

Fluconazol

Administrarea concomitentă, la 21 voluntari sănătoşi, de 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg

claritromicină de două ori pe zi, a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei în starea

de echilibru (C ) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18 %. Concentraţia în starea de

min

echilibru a metabolitului activ 14 OH-claritromicină nu a fost influenţată semnificativ de administrarea

concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.

Ritonavir

Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de 200 mg ritonavir la opt ore şi

500 mg claritromicină la 12 ore a avut ca rezultat inhibiţia marcată a metabolismului claritromicinei.

Administrarea concomitentă a ritonavirului duce la creşterea concentraţiei maxime (C ) a

max

claritromicinei cu 31%, a concentraţiei minime (C ) cu 182% şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 77%.

min

S-a observat în primul rând o inhibiţie completă a formării 14-hidoxi-claritromicinei. Deoarece

claritromicina are o fereastră terapeutică largă, nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină la

pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luate în

considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii cu CL între 30 şi 60 ml/minut, doza de

CR

claritromicină trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu CL <30 ml/minut doza de claritromicină

CR

trebuie scăzută cu 75%. Doza de claritromicină nu trebuie să depăşească 1g/zi atunci când se

administrează concomitent cu ritonavir.

La pacienţii cu funcţie renală redusă trebuie luată în considerare, de asemenea, o ajustare a dozei

atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează HIV,

incusiv atazanavir şi saquinavir (vezi în continuare, Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale).

Efectele claritromicinei asupra altor medicamente

Interacţiuni legate de izoenzima CYP3A

Administrarea concomitentă a claritromicinei, care, se ştie, inhibă CYP3A, cu un medicament

metabolizat iniţial de CYP3A, poate fi asociată cu creşterea concentraţiilor medicamentului, acestea

determinând creşterea sau prelungirea efectul terapeutic şi apariţia reacţiilor adverse ale

medicamentului administrat concomitent. Claritromicina trebuie să se administreze cu prudenţă la

pacienţii care primesc tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima

CYP3A, în special dacă substratul pentru CYP3A are un interval de siguranţă redus (de exemplu

carbamazepina) şi/sau substratul este metabolizat preponderent de această izoenzimă.

La pacienţii care utilizează claritromicină trebuie luată în considerare ajustarea dozei şi, atunci când

este posibil, monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate iniţial

de CYP3A.

Următoarele medicamente sau clasă de medicamente sunt cunoscute sau suspectate ca fiind

metabolizate de aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol,

cisapridă, ciclosporină, disopiramidă, alcaloizii ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam,

omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarină vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de

exemplu: quetiapină), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, tacrolimus, terfenadină,

triazolam şi vinblastină. Medicamente care interacţionează printr-un mecanism similar prin

intermediul altor izoenzime din sistemul citocromului P450 includ fenitoină, teofilină şi valproat.

Antiaritmice

După punerea pe piaţă s-a raportat torsada vârfurilor pusă în evidenţă în timpul administrării

concomitente a claritromicinei cu chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a

claritromicinei cu aceste medicamente trebuie monitorizată electrocardiograma în ceea ce priveşte

prelungirea intervalului QT. În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie, de asemenea,

monitorizate concentraţiile serice ale chinidinei şi disopiramidei.

Au existat raportări post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitentă de claritromicină şi

disopiramidă. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrării

concomitente de claritromicină şi disopiramidă.

Medicamente antidiabetice orale/Insulină

Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi

implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când

sunt utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.

Omeprazol

La subiecţii adulţi sănătoşi s-a utilizat claritromicină (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40

mg zilnic). Administrarea concomitentă de claritromicină a determinat concentraţii plasmatice ale

omeprazolului la starea de echilibru crescute (C , ASC şi t au crescut cu 30%, 89% şi respectiv

max 0-24 1/2

34%). Valoarea medie a pH-ului gastric în 24 ore a fost de 5,2 atunci când omeprazol s-a administrat

în monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazol s-a administrat concomitent cu claritromicină.

Sildenafil, tadalafil şi vardenafil

Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin parţial, de CYP3A, iar

CYP3A poate fi inhibată de administrarea concomitentă de claritromicină.

Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau verdenafil poate determina o

uşoară creştere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea

dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil atunci când acestea sunt administrate concomitent cu

claritromicină.

Teofilină, carbamazepină

Rezultatele studiilor clinice arată o creştere mică, dar semnificativă statistic (p≤0,05) a concentraţiei

plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci când oricare dintre aceste medicamente se

utilizează concomitent cu claritromicina. Trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor

medicamente.

Tolterodină

Metabolismul tolterodinei se face în prima fază prin izoforma 2D6 al citocromului P450 (CYP2D6).

Totuşi, în subgrupul populaţional fără CYP2D6, calea identificată de metabolizare este prin

intermediul izoenzimei CYP3A. La acest subgroup populaţional, inhibarea CYP3A determină

concentaţii plasmatice semnificativ crescute ale tolterodinei. În prezenţa inhibitorilor de CYP3A poate

fi necesară o reducere a dozei de tolterodină, ca de exemplu în cazul utilizării claritromicinei la

populaţia cu metabolism scăzut prin CYP2D6.

Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprozolam, midazolam, triazolam)

Atunci când midazolam se administrează concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două

ori pe zi), ASC a midazolamului creşte de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a midazolamului.

Administrarea pe cale bucofaringiană a midazolamului, care poate șunta metabolizarea presistemică a

medicamentului, poate avea ca și rezultat probabil o interacțiune similară cu cea observată după

administrarea intravenoasă de midazolam comparativ cu administrarea orală.

În cazul în care midazolam intravenos se administrează concomitent cu claritromicină, pacienţii

trebuie monitorizaţi atent pentru ajustarea dozei.

De asemenea, aceleaşi precauţii sunt necesare şi pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de

CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Este puţin probabilă o interacţiune între benzodiazepinele

care nu sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) şi claritromicină.

După punerea pe piaţă, s-au raportat interacţiuni medicamentoase şi reacţii adverse ale sistemului

nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente a

claritromicinei cu triazolam. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în ceea ce priveşte creşterea

efectelor farmacologice asupra SNC.

Alte interacţiuni medicamentoase

Colchicină

Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A cât şi pentru transportorul de eflux,

glicoproteina-P (gpP). Se ştie că CYP3A şi gpP sunt inhibate de claritromicină şi de alte macrolide.

Atunci când se administrează concomitent claritromicină şi colchicină, inhibarea gpP şi/CYP3A de

către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Utilizarea concomitentă de

claritromicină şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Digoxină

Digoxina este substart pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie, claritromicina

inhibă gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de

către claritromicină duce la creşterea expunerii la digoxină. În studii de după punerea pe piaţă, s-au

raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii care au primit concomitent

claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au avut semne clinice specifice toxicităţii digoxinei, inclusiv

aritmie cu potenţial letal. La pacienţii care primesc concomitent digoxină şi claritromicină trebuie

monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale digoxinei.

Zidovudină

La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină poate

determina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să

interfereze cu absorbţia zidovudinei, forma orală, administrată concomitent, acest lucru poate fi evitat

alternând dozele de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore. Se pare că această interacţiune

nu se întâlneşte la copiii infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină suspensie orală concomitent cu

zidovudină sau dideoxinozină. Este puţin probabilă această interacţiune atunci când claritromicina se

administrează prin perfuzie intravenoasă.

Fenitoină şi valproat

S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interacţiunea între inhibitorii CYP3A, inclusiv

între claritromicină şi medicamente care nu se consideră că sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu

fenitoină şi valproat). Se recomandă determinări ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente

atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale

concentraţiilor serice ale acestor medicamente.

Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale

Atazanavir

Atât claritromicina cât şi atazanavirul sunt substrate şi inhibitori ai CYP3A, existând dovada

interacţiunii medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de

două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la creşterea de 2 ori a expunerii la

claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii la 14 OH-claritromicină, cu o creştere cu 28% a ASC a

atazanavirului. La pacienţii cu funcţie renală normală, nu este necesară scăderea dozei, luând în

considerare fereastra terapeutică mare a claritromicinei.

La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei între 30 şi 60

ml/min), doza claritromicinei trebuie scăzută cu 50%.

La pacienţii cu clearance-ul la creatinină <30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scăzută cu 75%. Nu

trebuie să se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicină concomitent cu inhibitorii

de protează.

Blocante ale canalelor de calciu

Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante

ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem)

datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi cele

ale blocantelor canalelor de calciu pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu

claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică.

Itraconazol

Atât claritromicina cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, determinând

interacţiuni medicamentoase bidirecţionale. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale

itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale claritromicinei.

Pacienţii care utilizează concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie să fie monitorizaţi atent în

ceea ce priveşte semnele şi simptomele determinate de creşterea sau prelungirea efectului

farmacologic.

Saquinavir

Atât claritromicina cât şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi s-a dovedit interacţiune

medicamentoasă bidirecţională.

Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi

gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi, a dus la valori ale ariei de sub curbă la

starea iniţială (ASC) şi ale concentraţiei maxime (C ) ale saquinavirului mai mari cu 117% şi

max

respectiv cu 187% faţă de valorile acestora în cazul administrării saquinavirului în monoterapie.

Valorile ASC şi C ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% faţă de valorile acestora

max

în cazul adminitrării claritromicinei în monoterapie.

Nu este necesară ajustarea dozei atunci când aceste medicamente în dozele/formele farmaceutice

studiate sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp.

Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase în care s-au utilizat

capsule gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor în care se utilizează saquinavir capsule

gelatinoase tari.

Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir

fără potenţator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului în care se administrează saquinavir

concomitent cu ritonavir. Atunci când saquinavir se administrează concomitent cu ritonavir, trebuie

luate în considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Prin urmare, nu se recomandă

utilizarea în timpul sarcinii, fără evaluarea atentă a beneficiilor în raport cu riscurile.

Alăptarea

Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este excretată în

laptele matern uman.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule

sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosescă utilaje, trebuie să ia în

considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare.

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumat al profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cele mai frecvente şi frecvente legate de tratamentul cu claritromicină, atât la adulţi

cât şi la copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificare a gustului. Aceste reacţii

adverse sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut

pentru macrolide (vezi pct. b al pct. 4.8).

În studii clinice, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii

adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia

fără infecţii micobacteriene preexistente.

b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse

În tabelul următor sunt prezentate reacţii adverse raportate în studii clinice şi în experienţa de după

punerea pe piaţă în care s-a utilizat claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru

suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate

cu eliberare modificată.

Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu claritromicina sunt clasificate pe

aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente

(≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă

necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.

Sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Celulită1, candidoză

gastroenterită2, infecţii3, infecţii

vaginale

Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă,

erizipel, eritrasmă

Tulburări hematologice şi Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie4,

limfatice trombocitemie3, eozinofilie4

Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide1,

imunitar5 hipersensibilitate

Cu frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice, angioedem

Tulburări metabolice şi de Mai puţin frecvente Anorexie, scădere a apetitului

nutriţie alimentar

Cu frecvenţă necunoscută Hipoglicemie

Tulburări psihice Frecvente Insomnie

Mai puţin frecvente Anxietate, nervozitate3, ţipete3

Cu frecvenţă necunoscută Tulburări psihotice, stare

confuzională, depersonalizare,

depresie, dezorientare,

halucinaţii, coşmaruri, manie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Disgeuzie, cefalee, modificare a

gustului

Pierdere a conştienţei1,

Mai puţin frecvente dischinezie, ameţeli,

somnolenţă7, tremor

Convulsii, ageuzie, parosmie,

Cu frecvenţă necunoscută anosmie, parestezii

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij, tulburări ale auzului,

tinitus

Cu frecvenţă necunoscută Surditate

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Stop cardiac1, fibrilaţie atrială1,

interval QT prelungit pe

elctrocardiogramă7, extrasistole1,

palpitaţii

Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor7, tahicardie

ventriculară7, fibrilație

ventriculară

Tulburări vasculare Frecvente Vasodilataţie1

Cu frecvenţă necunoscută Hemoragii8

Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin frecvente Astm bronşic1, epistaxis2,

mediastinale embolie pulmonară1

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree9, vărsături, dispepsie,

greaţă, dureri abdominale

Mai puţin frecvente Esofagită1, boală de reflux

gastroesofagian2, gastrită,

proctalgie2, stomatită, glosită,

distensie abdominală4,

constipaţie, xerostomie,

eructaţii, flatulenţă

Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită acută, decolorare a

limbii, decolorare a dinţilor

Tulburări hepatobiliare Frecvente Teste funcţionale hepatice

anormale

Mai puţin frecvente Colestază4, hepatită4, creştere a

alanin aminotransferazei,

creştere a aspartat

aminotransferazei, creştere a

gama-glutamiltransferazei

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică10, icter

hepatocelular

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie,

ţesutului subcutanat hiperhidroză

Mai puţin frecvente Dermatită buloasă1, prurit,

urticarie, erupţie cutanată

tranzitorie maculo-papulară3

Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson5,

necroliză epidermică toxică 5,

erupţie cutanată tranzitorie la

medicamente cu eozinofilie şi

simptome sistemice, acnee,

purpură

Tulburări musculo-scheletice şi Mai puţin frecvente Contracţii musculare3, rigiditate

ale ţesutului conjunctiv musculoscheletală1, mialgie

Cu frecvenţă necunoscută Rabdomioliză2,12, miopatie

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin frecvente Creştere a creatininei sanguine1,

urinare creştere a ureei sanguine1

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală, nefrită

interstiţială

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Flebită la locul de injectare1

locului de administrare

Frecvente Durere la locul de injectare1,

inflamaţie la locul de injectare1

Mai puţin frecvente Stare generală de rău4, pirexie3,

astenie, dureri toracice4,

frisoane4, fatigabilitate4

Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Raport albumină-globulină

alterat1, creştere a fosfatazei

alcaline sanguine4, creştere a

lactat-dehidrogenazei sanguine

Cu frecvenţă necunoscută Creştere a INR8, prelungire a

timpului de protrombină8, urină

colorată anormal.

1Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Pulbere pentru soluţie injectabilă

2Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare prelungită

3Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Granule pentru suspensie orală

4Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare imediată

5,7,9,,10Vezi pct a)

6,8.11Vezi pct. c)

c) Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutică injectabilă sunt flebită la locul de

injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de puncţionare a venei, inflamaţie la locul de

injectare.

În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi,

colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate

cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu

somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea

efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în

fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând

ileostomie sau colonostomie) sau funcţionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele

cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat în fecale în contextul diareii. Se recomandă ca pacienţii la

care se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă

formă farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic.

Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct.e).

d. Copii

Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca

urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică.

Se aşteaptă că frecvenţa, tipul şi gravitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi cu cele întâlnite la

adulţi.

e. Alte populaţii speciale

Pacienţi imunocompromişi

La pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii

doze mai mari de claritromicină timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile

adverse asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile

intercurente.

La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg

claritromicină doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificare a gustului, durere abdominală,

diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creşterea valorilor

concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil

piruvice (TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie.

Incidenţa acestor reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg

claritromicină, dar a fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg

claritromicină doza zilnică totală.

La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost efectuate analizând

valorile medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu limita cea mai înaltă şi cea mai

joasă).

Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1000 mg sau

2000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de

scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi

au avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor

crescută a valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la

pacienţii care au utilizat 4000 mg claritromicină zilnic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Simptome

Rapoartele indică faptul că se aşteptă ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să

producă manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare

bipolară care a ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale, comportament

paranoid, hipokalemie şi hipoxemie.

Tratament

Reacţiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului

neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se aşteaptă ca

hemodializa sau dializa peritoneală să modifice semnificativ concentraţiile serice de claritromicină.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: macrolide, lincosamide şi streptogramine, codul ATC: J01FA09.

Mecanism de acţiune

Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Acţiunea antibacteriană este determinată

de legarea selectivă de subunitatea ribozomală 50S a microorganismului sensibil, inhibând astfel

sinteza proteică intracelulară. Claritromicina are efect bactericid asupra mai multor tulpini bacteriene

incluzând H. Influenzae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes, S. Aureus, M. Catarrhalis, H. Pylory, C.

Pneumoniae, M. Pneumoniae, L. Pneumophila, M. Avium şi M. Intracellulare.

Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit este

mai puţin activ faţă de majoritatea microorganismelor, inclusiv faţă de Mycobacterium spp.

comparativ cu claritromicina. O excepţie o constituie Haemophilus Influenzae asupra căruia

metabolitul este de 1 până la 2 ori mai activ decât claritromicina. CMI a 14-OH claritromicinei faţă de

H. Influenzae este egală sau de două ori mai mare decât CMI a claritromicinei.

Atât in vitro cât şi in vivo, activitatea antibacteriană a claritromicinei este sinergică sau cumulativă

activităţii 14-OH claritromicinei, în funcţie de tulpina bacteriană.

Claritromicina este distribuită excesiv în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării

tisulare puternice, concentraţiile tisulare de claritromicină sunt mai mari faţă de concentraţiile

plasmatice.

Concentraţiile claritromicinei la nivelul amigdalelor şi ţesuturilor pulmonare sunt de 2 până la 6 ori

mai mari faţă de concentraţiile plasmatice.

În urma studiilor efectuate cu claritromicină 250 mg administrată de 2 ori pe zi au fost observate

următoarele concentraţii tisulare şi plasmatice medii:

Ţesut Concentraţie tisulară Concentraţie plasmatică

Amigdale 1,6 µg/g 0,8 µg/ml

Plămâni 8,8 µg/g 1,7 µg/ml

Claritromicina se acumulează în concentraţii mari în macrofagele alveolare, concentraţiile de la acest

nivel fiind de 100 până la de 600 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice şi de 4 până la de 8 ori

mai mari faţă de concentraţiile de la nivelul lichidului interstiţial. În unele cazuri concentraţiile

plasmatice ale 14-OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost variabile şi nu au putut

fi măsurate cu exactitate. Totuşi, în general, concentraţiile 14-OH claritromicinei la nivelul

macrofagelor alveolare au fost similare în cazul administrării comprimatelor filmate şi a celor cu

eliberare prelungită. Concentraţiile de la nivelul macrofagelor alveolare sunt mai mari comparativ cu

cele plasmatice, dar acumularea metabolitului activ se face în procent mai mic faţă de claritromicină.

Mecanisme de apariţie a rezistenţei

Dezvoltarea rezistenţei S. pneumoniae, S. Pyogenes şi S. Aureus la macrolide apare, în principal, prin

două mecanisme (adică erm şi mef sau msr). Legarea antibioticului de subunitatea ribozomală este

împiedicată prin metilarea enzimatică a acestei legături (erm). Al doilea mecanism (mef sau msr)

împiedică legarea claritromicinei de subunitatea ribozomală prin pomparea antibioticului în exteriorul

celulei. În cazul Moraxella sau Haemophilus spp. nu au fost identificate mecanismele de dobândire a

rezistenţei. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt eficace în mod similar faţă de 14 până la 15

antibiotice aparţinând clasei macrolidelor, inclusiv eritromicina, claritromicina, roxitromicina şi

azitromicina. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei la penicilină şi la macrolide nu sunt similare.

Trebuie acordată atenţie rezistenţei încrucişate dobândită prin mecanism erm, între macrolide (cum

este claritromicina) şi lincosamide (cum sunt lincomicina şi clindamicina).

Claritromicina are efect antibacterian antagonist faţă de antibioticele beta-lactamice. De asemenea in

vitro, lincomicina şi clindamicina au efecte antagoniste. In vivo, acest fapt nu este cunoscut.

Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie)

Comitetul European pentru Testarea Susceptibilităţii la Antibiotice (CETSA) a stabilit pentru

claritromicină următoarele CMI, pentru a delimita microorganismele sensibile de cele rezistente:

Praguri CMI

Microorganism Susceptibil (≤) Rezistent (>)

Tulpini de Streptococcus 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml

Tulpini de Staphylococcus 1 µg/ml 2 µg/ml

Tulpini de Haemophilus* 1 µg/ml 32 µg/ml

Moraxella catarrhalis 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml

* Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H. Pylori; concentraţia minimă inhibitorie (CMI)

≤ 0,25 µg/ml care a fost stabilită de Institutul Standardelor Clinice şi de Laborator (ISCL) ca punctul

de referinţă a susceptibilităţii.

Prevalenţa dezvoltării rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi

de timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul infecţiilor severe.

La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare

încât utilizarea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.

Claritromicina este activă faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi anaerobi, gram-pozitivi şi

gram-negativi şi rezistente la acidul clavulanic.

14-OH claritromicina este mai activă faţă de Haemophilus influenzae comparativ cu claritromicina.

Studiile in vitro au arătat efectul cumulativ faţă de H. influenzae al claritromicinei şi a metabolitului

său activ. Concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a claritromicinei este de două ori mai mică faţă de

concentraţia minimă inhibitorie a eritromicinei.

Microorganisme sensibile

Gram-pozitive Gram-negative Altele

Listeria monocytogenes Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi

Clostridium perfringens Haemophilus influenzae§ Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Peptococcus niger Legionella pneumophila Chlamydia trachomatis

Propionibacterium acnes Moraxella catarrhalis Mycobacterium avium

Streptococcus grup F Pasteurella multocida Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium intracellulare

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium leprae

Mycoplasma pneumoniae

Microorganisme pentru care dezvoltarea rezistenţei poate constitui o problemă ulterioară#

Staphylococcus aureus (meticilin sensibil* sau rezistent) +

Staphylococcus coagulazo negativ +

Streptococcus pneumoniae*+

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus grup B, C, G

Tulpini de Streptococcus

Microorganisme rezistente în mod natural

Enterobacteriaceae

Tulpini bacteriene Gram- negative şi lactazo-negative

* tulpini faţă de care s-a demonstrat în studii clinice eficacitatea antibioticului (dacă sunt sensibile)

§ Praguri CMI pentru macrolide şi antibioticele înrudite, stabilite pentru a încadra H. influenzae ca

având sensibilitate intermediară.

+ tulpini pentru care a fost observată o rată crescută de apariţie a rezistenţei (adică >50%) în una sau

mai multe zone/ţară/regiune(i) ale UE

# ≥10% rezistenţă în cel puţin o ţară din UE

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Dinamica antibioticului administrat oral a fost studiată în mod extensiv pe un număr de specii de

animal şi de persoane adulte. Aceste studii au arătat că se absoarbe rapid şi are biodisponibilitate

absolută de aproximativ 50%. Claritromicina nu se acumulează, iar metabolizarea în urma

administrării de doze multiple nu a fost modificată la nici o specie. Administrarea de alimente imediat

înainte de administrarea dozei creşte biodisponibilitatea claritromicinei cu aproximativ 25%. În total,

această creştere este minoră şi nu are decât o mică semnificaţie clinică în schemele de tratament

recomandate. Aşadar, claritromicina poate fi administrată fie în prezenţa, fie în absenţa alimentelor.

In vitro

Studiile in vitro au arătat că legarea de proteinele plasmatice este în medie de 70% la concentraţii de

0,45 – 4,5 µg/ml. O scădere a legării la 41% la concentraţii de 45,0 µg/ml a sugerat faptul că locurile

de legare ar putea deveni saturate, dar acest lucru s-a produs doar la concentraţii care depăşeau cu mult

concentraţiile terapeutice.

In vivo

Rezultatele studiilor la animal au evidenţiat că concentraţiile plasmatice de claritromicină în toate

ţesuturile, cu excepţia sistemului nervos central, au fost de câteva ori mai mari decât concentraţiile

plasmatice ale medicamentului în circulaţie. De obicei cele mai mari concentraţii au fost la nivelul

ficatului şi plămânilor unde raportul concentraţiilor tisulare/concentraţiile plasmatice (T/P) a atins

valori de 10 – 20.

Subiecţi sănătoşi

La administrarea a 250 mg claritromicină de două ori pe zi, concentraţia plasmatică maximă a fost

obţinută în 2 – 3 zile şi a totalizat o medie de aproximativ 1 µg/ml pentru claritromicină şi 0,6 µg/ml

pentru 14-hidroxi-claritromicină, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică al claritromicinei şi al

metabolitului său au fost de 3 – 4 ore, respectiv 5 – 6 ore. La administrarea a 500 mg claritromicină de

2 ori pe zi, concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru pentru claritromicină şi metabolitul

său a fost atinsă la a cincea doză. După dozele a cincea şi a şaptea, C la starea de echilibru pentru

max

claritromicină a fost în medie de 2,7 µg/ml, repectiv 2,9 µg/ml; C a metabolitului său hidroxilat a

max

fost în medie de 0,88 µg/ml, respectiv 0,83 µg/ml. Timpul de înjumătăţire plasmatică al claritromicinei

la doza de 500 mg a fost de 4,5 la 4,8 ore, în timp ce pentru 14-hidroxi-claritromicină a fost de 6,9 la

8,7 ore. La starea de echilibru concentraţiile de 14-hidroxi-claritromicină nu au crescut proporţional cu

doza de claritromicină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al claritromicinei cât şi al metabolitului

său hidroxilat, au tins spre a fi mai mari la doze mai mari (proporţional cu doza). Acest comportament

farmacocinetic neliniar al claritromicinei, combinat cu scăderea, în general, a produşilor de

metabolizare prin 14-hidroxilare şi N-demetilare la doze mai mari, indică faptul că metabolizarea

neliniară a claritromicinei devine mai evidentă la doze mai mari.

La persoanele adulte cărora li s-au administrat doze orale de 250 mg claritromicină sau 1200 mg

claritromicină, excreţia urinară a reprezentat 37,9% din prima doză şi 46,0% din doza a doua.

Eliminarea prin materiile fecale a reprezentat 40,2%, respectiv 29,1% (aceasta include doar un subiect

cu test de scaun conţinând 14,1%) din dozele respective.

Pacienţi

Claritromicina şi metabolitul său 14-hidroxi-claritromicina se distribuie rapid în ţesuturile şi fluidele

din organism. Date reduse prelevate de la un număr mic de pacienţi sugerează faptul că antibioticul nu

atinge concentraţii semnificative în lichidul cefalorahidian după doze orale (în lichidul cefalorahidian

se atinge doar 1% – 2% din concentraţiile plasmatice la pacienţii cu barieră hemato – encefalică

integră). De obicei, concentraţiile tisulare sunt de câteva ori mai mari decât concentraţiile plasmatice.

Tabelul de mai jos prezintă exemple din concentraţiile tisulare şi cele plasmatice.

CONCENTRAŢIA

(după 250 mg claritromicină la fiecare 12 ore)

Tipul de ţesut În ţesut În ser

(µg/g) (µg/ml)

Amigdale 1,6 0,8

Plămâni 8,8 1,7

Afecţiuni hepatice

În cadrul unui studiu comparativ asupra unui grup de subiecţi umani sănătoşi cu un grup de subiecţi cu

afecţiuni hepatice, cărora li s-au administrat 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi, timp de 2 zile şi o

singură doză de 250 mg claritromicină în a treia zi, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru şi

eliminarea claritromicinei din organism nu au fost în mod semnificativ diferite între cele două grupuri.

În schimb, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale metabolitului 14-hidroxi-claritromicină

au fost semnificativ mai mici la grupul de subiecţi cu afecţiuni hepatice. Această eliminare scăzută a

metabolitului 14-hidroxi-claritromicină a fost parţial compensată de o creştere a eliminării renale a

claritromicinei, evidenţiată în concentraţiile plasmatice la starea de echilibru comparabile pentru

claritromicină la pacienţii cu afecţiuni hepatice şi la cei sănătoşi. Aceste rezultate indică faptul că nu

este necesară ajustarea dozelor la subiecţii cu afecţiuni hepatice moderate sau severe dar care au

funcţia renală normală.

Afecţiuni renale

Următorul studiu a fost realizat pentru a evalua şi a compara profilul farmacocinetic al dozelor orale

multiple la 500 mg claritromicină asupra subiecţilor cu funcţie renală normală şi scăzută.

Concentraţiile plasmatice, timpul de înjumătăţire plasmatică, concentraţiile plasmatice C şi C atât

max min

pentru claritromicina cât şi pentru metabolitul său 14-hidroxi-claritromicină au fost mai mari, iar ASC

a crescut la subiecţii cu afecţiuni renale. Constanta de eliminare K şi excreţia prin urină au fost mai

elim

mici. Măsura în care aceşti parametri au diferit a fost în legătură cu gradul de afectare renală; cu cât

afectarea renală este mai severă, cu atât este mai semnificativă diferenţa (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de

administrare).

Vârstnici

De asemenea, s-a realizat un studiu pentru a evalua şi compara siguranţa şi profilele farmacocinetice

ale dozelor orale multiple la 500 mg claritromicină la subiecţii vârstnici sănătoşi – bărbaţi şi femei, faţă

de subiecţi tineri sănătoşi – bărbaţi adulţi. În grupul vârstnicilor, concentraţiile plasmatice au fost mai

mari iar eliminarea mai lentă decât în grupului subiecţilor tineri, atât pentru claritromicină cât şi pentru

14-hidroxi-claritromicină. Totuşi, nu s-a înregistrat nicio diferenţă între cele două grupuri la corelarea

eliminării renale cu clearance-ul creatininei. În urma acestor rezultate, s-a concluzionat că orice efect

asupra administrării claritromicinei se datorează funcţiei renale şi nu vârstei în sine.

Infecţii cu Mycobacterium avium

În urma administrării unor doze de 500 mg claritromicină la fiecare 12 ore la pacienţi adulţi infectaţi

cu HIV, s-a observat că, concentraţiile plasmatice ale claritromicinei şi ale 14-OH-claritromicinei la

starea de echilibru au fost similare cu cele observate la subiecţii sănătoşi. Totuşi, la doze mai mari,

care pot fi necesare pentru a trata infecţiile cu Mycobacterium avium, concentraţiile plasmatice ale

claritromicinei au fost mult mai mari decât cele înregistrate la dozele recomandate. La pacienţii adulţi

infectaţi cu HIV şi care au utilizat 1000 mg claritromicină şi 2000 mg claritromicină pe zi în două

prize, limitele C de claritromicină la starea de echilibru au variat de la 2 la 4 µg/ml, respectiv de la 5

max

la 10 µg/ml. Timpii de eliminare par să fie crescuţi la aceste doze mai mari comparativ cu cele

observate la dozele recomandate administrate subiecţilor sănătoşi. Concentraţiile plasmatice crescute

şi timpul de eliminare prelungit observate la aceste doze sunt în concordanţă cu non-linearitatea

cunoscută a profilului farmacocinetic al claritromicinei.

Administrarea concomitentă a claritromicinei cu omeprazol

A fost realizat un studiu farmacocinetic cu 500 mg claritromicină de 3 ori pe zi şi 40 mg omeprazol pe

zi. Atunci când claritromicina a fost administrată în monoterapie în doze de 500 mg la 8 ore, valoarea

C la starea de echilibru a fost de aproximativ 3,8 µg/ml, iar valoarea medie C a fost de

max min

aproximativ 1,8 µg/ml. ASC pentru claritromicină a fost de 22 µg/ml pe oră. Valoarea T şi timpul

max

de înjumătăţire plasmatică au fost de 2,1 ore, respectiv 5,3 ore, în cazul administrării claritromicinei

în doză de 500 mg de 3 ori pe zi.

În cadrul aceluiaşi studiu, atunci când s-a administrat claritromicină 500 mg de 3 ori pe zi concomitent

cu omeprazol 40 mg pe zi, s-au observat creşteri ale timpului de înjumătăţire plasmatică şi a valorii

ASC a omeprazolului. Pentru toţi subiecţii consideraţi, valoarea medie a ASC a omeprazolului a fost

cu 89% mai mare iar media armonică pentru omeprazol T a fost cu 34% mai mare atunci când

½

omeprazol a fost administrat concomitent cu claritromicina în comparaţie cu administrarea de

omeprazol în monoterapie. În cazul administrării concomitente de claritromicină cu omeprazol,

valorile C , C şi ASC la starea de echilibru pentru claritromicină au crescut cu 10%, 27%,

max min

respectiv 15% faţă de valorile atinse atunci când claritromicina a fost administrată cu medicamente

placebo.

La starea de echilibru, concentraţiile de claritromicină la nivelul mucoasei gastrice la 6 ore de la

administrare au fost de aproximativ 25 ori mai mari în grupul tratat cu claritromicină şi omeprazol,

comparativ cu grupul tratat doar cu claritromicină. La 6 ore de la administrarea dozei, concentraţiile

medii de claritromicină la nivelul ţesutului gastric au fost de aproximativ 2 ori mai mari faţă de situaţia

când claritromicina era administrată concomitent cu omeprazol sau atunci când claritromicina era

administrată cu medicamente placebo.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută, subcronică şi cronică

S-au efectuat studii la şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe cu claritromicină administrată pe cale

orală. Durata de administrare a variat de la o doză orală unică la administrare orală zilnică repetată

timp de şase luni consecutive.

În studiile de scurtă durată la şoarece şi şobolan, un şobolan, dar niciun şoarece, a murit în urma unui

gavaj unic de 5 g/ kg greutate corporală. Prin urmare, doza letală mediană, a fost mai mare de 5 g/kg,

doza maximă posibilă pentru administrare.

Nu au existat reacţii adverse atribuite claritromicinei la primate expuse la o doză de 100 mg/kg/zi timp

de 14 zile consecutive sau la o doză de 35 mg/kg/zi timp de o lună. În mod similar, nu s-au observat

efecte adverse la şobolanii expuşi la doze de 75 mg/kg/zi timp de o lună, la 35 mg/kg/zi timp de trei

luni, sau la 8 mg/kg/zi timp de şase luni. Câinii au fost mai sensibili la claritromicină, tolerând doze de

50 mg/kg/zi timp de 14 zile, 10 mg/kg/zi pentru una şi trei luni, şi 4 mg/kg/zi timp de şase luni, fără

efecte adverse.

Principalele semne clinice la dozele toxice din aceste studii descrise mai sus au inclus vărsături,

slăbiciune, reducerea consumului de hrană şi reducerea creşterii în greutate, salivaţie, deshidratare, şi

hiperactivitate. Două din zece maimuţe care au primit 400 mg/kg/zi au murit în ziua opt de tratament;

la unele maimuţe care au supravieţuit unei doze de 400 mg/kg/zi timp de 28 de zile s-au observat în

câteva ocazii izolate decolorarea în galben a fecalelor.

Principalul organ ţintă, la doze toxice a fost ficatul la toate speciile. Dezvoltarea hepatotoxicităţii la

toate speciile a fost detectabilă prin creşterea rapidă a concentraţiilor serice ale fosfatazei alcaline,

alanin şi aspartat aminotransferazei, gama-glutamil transferazei, şi/sau lactic dehidrogenazei. În

general, întreruperea medicamentului, a avut ca rezultat revenirea la sau spre concentraţiile normale

ale acestor parametri specifici.

Țesuturile suplimentare mai puţin frecvent afectate în diverse studii au inclus stomacul, timusul şi alte

ţesuturi limfoide şi rinichii. Injectarea conjunctivei şi lăcrimarea, în urma dozelor aproape terapeutice,

au apărut numai la câine. La o doză masivă de 400 mg/kg/zi, unii câini şi maimuţe au dezvoltat

opacitate corneană şi/sau edem.

Fertilitate, reproducere şi teratogenitate

Studiile de fertilitate şi de reproducere au arătat că dozele zilnice de 150 până la 160 mg/kg/zi

administrate la masculi şi femele de şobolan nu au provocat efecte adverse asupra ciclului menstrual,

fertilităţii, parturiţiei, precum şi asupra numărului şi viabilităţii puilor. Două studii de teratogenitate la

şobolani Wistar (p.o.) şi Sprague-Dawley (p.o. şi i.v.), un studiu la iepuri albi din Noua Zeelanda şi un

studiu la maimuţe cynomolgus nu au demonstrat niciun efect teratogen la claritromicină. Doar într-un

singur studiu suplimentar la şobolani Sprague-Dawley în doze similare şi condiţii aproape similare a

apărut anomalii cardiovasculare cu o incidenţă foarte mică, nesemnificativă statistic (aproximativ 6%).

Aceste anomalii s-au datorat aparent expresiei spontane de modificări genetice în cadrul coloniei.

Două studii la şoareci au relevat, de asemenea, o incidenţă variabilă de palatoschizis (3 până la 30%)

după administrarea unor doze de 70 de ori peste limita superioară a dozei clinice zilnice obişnuite la

om (500 mg b.i.d.), dar nu şi la doze de 35 de ori peste doza clinică zilnică maximă la om, sugerând

toxicitate maternă şi fetală, dar nu şi teratogenitate.

S-a demonstrat că administrarea de claritromicină produce pierderea embrionului la maimuţe, în doze

de aproximativ zece ori peste limita superioară a dozei zilnice recomandate la om (500 mg b.i.d.),

începând din a-20-a zi gestaţională. Acest efect a fost atribuit toxicităţii materne a medicamentului la

doze foarte mari. Un studiu suplimentar la maimuţe gestante tratate cu doze de aproximativ 2,5 până la

5 ori din doza zilnică maximă nu a relevat riscuri pentru produsul de concepţie.

Un test de letalitate dominantă la şoareci în urma administrării unei doze de 1000 mg/kg/zi

(aproximativ 70 de ori doza clinică zilnică maximă la om) a avut rezultate clar negative pentru orice

activitate mutagenă, şi, în cadrul unui studiu de segment I la şobolani trataţi cu până la 500 mg/kg/zi

(aproximativ 35 de ori doza clinică zilnică maximă la om) timp de 80 de zile, nu a fost identificată

nicio dovadă privind deprecierea funcţională a fertilităţii masculine ca urmare a acestei expuneri pe

termen lung la aceste doze foarte mari de claritromicină.

Mutagenitate

S-au efectuat studii pentru evaluarea potenţialului mutagen al claritromicinei utilizând sisteme de

testare atât fără activare cât şi cu activare în microzomi hepatici de şobolan (testul Ames). Rezultatele

acestor studii nu au furnizat nicio dovadă privind potenţialul mutagen la concentraţii ale

medicamentului de 25 µg/placă Petri sau mai puţin. La o concentraţie de 50 mg, medicamentul a fost

toxic pentru toate tulpinile testate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Croscarmeloză sodică

Amidon pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Povidonă

Dioxid de siliciu coloidal

Acid stearic

Stearat de magneziu

Talc,

Galben de chinolonă lac de aluminiu (E 104).

Film:

Hidroxipropilmetilceluloză

Hidroxipropilceluloză

Propilenglicol

Sorbitol monooleat,

Vanilină

Dioxid de titan (E 171)

Acid sorbic

Galben de chinolonă lac de aluminiu (E 104).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un blister din PVC-PVdC/Al a 10 comprimate filmate.

Cutie cu un blister din PVC-PVdC/Al a 14 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

VIATRIS HEALTHCARE LIMITED

Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Irlanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8383/2015/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie, 2022