Prospect KLABAX 250 mg comprimate filmate
Producator: Terapia SA
Clasa ATC: macrolide, lincosamide şi streptogramine.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6463/2014/01 Anexa 2
6464/2014/01
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
KLABAX 250 mg comprimate filmate
KLABAX 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Klabax 250 mg
Fiecare comprimat filmat conţine claritromicină 250 mg.
Klabax 500 mg
Fiecare comprimat filmat conţine claritromicină 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Klabax 250 mg
Se prezintă sub formă de comprimate filmate biconvexe, de formă ovală, culoare galben deschis, ştanţate
cu C1 pe una din feţe.
Klabax 500 mg
Se prezintă sub formă de comprimate filmate biconvexe, de formă ovală, culoare galben deschis,
prevăzute cu linie mediană de divizare pe o faţă, ştanţate cu „C“ şi „2“, de o parte şi de alta a liniei
mediane.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Silmilar altor antibiotice, înainte de prescrierea Klabax, se recomandă consultarea ghidurilor privind
prevalenţa rezistenţei antibioticelor la nivel local precum şi recomandările din practica medicală
privind prescrierea antibioticelor.
Klabax comprimate filmate sunt indicate la adulţi şi copii cu vârsta de 12 ani şi peste.
Klabax comprimate filmate sunt indicate în tratamentul următoarelor infecţii bacteriene cauzate de
germeni sensibili:
Infecţii ale tractului respirator inferior, cum sunt bronşită şi pneumonie.
Infecţii ale tractului respirator superior, cum sunt sinuzite, faringite.
Infecţii cutanate şi ale ţesutului subcutanat (de exemplu foliculită, celulită, erizipel).
Eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori în asociere cu un alt antibiotic şi cu un antisecretor, în caz
de boală ulceroasă gastro–duodenală (după evidenţierea endoscopică a leziunii şi confirmarea
infecţiei).
Tratamentul curativ al infecţiilor cu Mycobacterium avium la pacienţii infectaţi cu HIV, cu o valoare
a limfocitelor CD4 mai mică sau egală cu 100/mm³.
Claritromicina este adecvată pentru terapia iniţială în infecţiile respiratorii dobândite în comunitate şi a
fost dovedită activă in vitro împotriva agenţilor patogeni respiratori obişnuiţi şi atipici cum sunt
enumeraţi în secţiunea de microbiologie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Doza uzuală recomandată este de 250 mg claritromicină de două ori pe zi. Ȋn cazul infecţiilor severe,
doza poate fi crescută până la 500 mg claritromicină de două ori pe zi. Durata recomandată a
tratamentului este de 6 până la 14 zile.
Copii cu vârsta peste 12 ani (adolescenţi)
Se recomandă aceleaşi doze ca la adulţi.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Nu este recomandată utilizarea Klabax comprimate filmate la copii mai mici de 12 ani. Studiile clinice
au fost efectuate utilizând suspensie pediatrică de claritromicină la copii cu vârste cuprinse între 6 luni
şi 12 ani. Prin urmare, copiilor cu vârsta sub 12 ani trebuie să li se administreze claritromicină
suspensie pediatrică (granule pentru suspensie orală).
Eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer duodenal (adulţi)
Scheme terapeutice:
Triplă terapie (7 până la 14 zile):
500 mg claritromicină de două ori pe zi şi 30 mg lansoprazol de două ori pe zi trebuie administrate cu
1000 mg de amoxicilină de două ori pe zi.
Triplă terapie (7 zile):
500 mg claritromicină de două ori pe zi şi 30 mg lansoprazol de două ori pe zi trebuie administrate cu 400
mg de metronidazol de două ori pe zi.
Triplă terapie (7 zile):
500 mg claritromicină de două ori pe zi şi 40 mg omeprazol pe zi trebuie administrate cu 1000 mg de
amoxicilină de două ori pe zi sau cu 400 mg metronidazol de două ori pe zi.
Triplă terapie (10 zile):
500 mg claritromicină de două ori pe zi trebuie administrată cu 1000 mg de amoxicilină de două ori pe zi
şi cu 20 mg omeprazol pe zi.
Triplă terapie (14 zile):
Doza recomandată este de 500 mg claritromicină de trei ori pe zi timp de 14 zile. Claritromicina trebuie
administrată cu 40 mg omeprazol pe cale orală o dată pe zi. Studiul pivot a fost realizat cu omeprazol 40
mg o dată pe zi, timp de 28 zile. Studiile de susţinere au fost efectuate cu omeprazol 40 mg o dată pe zi
timp de 14 zile.
Pentru mai multe informaţii cu privire la doza de omeprazol vezi informaţiile despre medicamentul
omeprazol.
Prezenţa Helicobacter pylori este asociată cu ulcer peptic. 90 până la 100% dintre pacienţii cu ulcer
duodenal sunt infectaţi cu Helicobacter pylori. La aceşti pacienţi, eradicarea infecţiei cu Helicobacter
pylori a determinat scăderea recurenţei ulcerului duodenal şi reducerea consecutivă a necesităţii
meniţinerii terapiei antisecretorii.
Triplă terapie în ulcerul duodenal
În cadrul unui studiu bine controlat, dublu-orb la pacienţi cu ulcer duodenal infectaţi cu H. pylori s-a
administrat triplă terapie cu claritromicină 500 mg de 2 ori pe zi, amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi şi
omeprazol 20 mg pe zi, timp de 10 zile, sau dublă terapie cu claritromicină 500 mg de 3 ori pe zi şi
omeprazol 40 mg pe zi, timp de 14 zile. H. pylori a fost eradicat în proporţie de 90% la pacienţii care au
primit triplă terapie, şi în proporţie de 60% la pacienţii care au primit dublă terapie.
În cadrul unui studiu independent la pacienţi infectaţi cu H. pylori s-a administrat tratament cu
claritromicină 500 mg de 2 ori pe zi în asociere cu amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi şi omeprazol 20 mg
pe zi (grupul A) sau omeprazol 20 mg de 2 ori pe zi (grupul B), timp de 7 zile. La pacienţii care nu au
primit anterior studiului tratament pentru infecţia cu H. pylori, infecţia a fost eradicată în proporţie de
86% (95% IÎ-69-95) la pacienţii din grupul A şi 75% (95% IÎ=62-85) la pacienţii din grupul B diferența a
fost nesemnificativă statistic.
În cadrul unui studiu deschis, la pacienţi cu ulcer duodenal sau dispepsie ne-ulceroasă (DNU) infectaţi
cu H. pylori s-a administrat tratament de eradicare cu claritromicină 500 mg de 2 ori pe zi, lansoprazol 30
mg de 2 ori pe zi şi amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi, timp de 10 zile. Infecţia cu H.pylori la aceşti
pacienţi a fost eradicată în proporţie de 91%.
Dublă terapie în ulcerul duodenal
În cadrul studiilor bine controlate, dublu-orb, la pacienţi cu ulcer duodenal infectaţi cu H. pylori s-a
administrat un tratament de eradicare cu claritromicină 500 mg de 3 ori pe zi şi omeprazol 40 mg pe zi,
timp de 14 zile, urmat de omeprazol 40 mg (studiul A) sau omeprazol 20 mg (studiile B, C şi D) pe zi,
timp de alte 14 zile. Pacienţii din fiecare grup martor au primit doar omeprazol timp de 28 zile. În studiul
A, infecţia cu H. pylori a fost eradicată la peste 80% din pacienţii care au primit claritromicină şi
omeprazol, şi doar în proporţie de 1% din pacienţii care au primit doar omeprazol. În studiile B, C şi D,
rata de eradicare a fost de peste 70% (analiză evaluate clinic) la pacienţii care au primit claritromicină şi
omeprazol, şi mai puţin de 1% la pacienţii care au primit doar omeprazol. În cadrul fiecărui studiu, rata
recurenţei ulcerului la 6 luni a fost statistic mai mică la pacienţii trataţi cu claritromicină şi omeprazol faţă
de pacienţii trataţi doar cu omeprazol.
Infecţii micobacteriene:
La adulţi, doza recomandată iniţial este de 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi.
Pacienţi cu SIDA:
În cazul pacienţilor cu SIDA, tratamentul infecţiilor extinse cu doza maximă trebuie continuat atâta
timp cât se observă o ameliorare clinică şi microbiologică. Claritromicina trebuie administrată în
asociere cu alte medicamente antimicobacteriene.
Tratamentul infecţiilor micobacteriene netuberculoase trebuie continuat la recomandarea medicului.
La adulţi, doza recomandată este de 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică la care sunt necesare doze de 1000 mg claritromicină pe zi, nu este
recomandată utilizarea claritromicinei.
Vârstnici
Ca şi la adulţi.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei <30 ml/min, se recomandă reducerea dozei
la jumătate, de exemplu 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de două ori pe zi în infecţii mai severe.
Tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile la aceşti pacienţi.
4.3 Contraindicaţii
Claritromicina este contraindicată la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la claritromicină, la alte
macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă de claritromicină şi alcaloizi din ergot (ergotamină sau dihidroergotamină)
este contraindicată, deoarece acest lucru poate duce la toxicitate de tip ergot (vezi pct. 4.5).
Administrarea claritromicinei în asociere cu midazolam cu administrare orală este contraindicată
(vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de claritromicină cu următoarele medicamente este contraindicată:
astemizol, cisapridă, pimozidă şi terfenadină deoarece acest lucru poate duce la prelungirea intervalului
QT şi la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi
pct. 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu antecedente de interval QT prelungit (prelungire
congenitală sau dobândită documentat a intervalului QT) sau de aritmii ventriculare cardiace, inclusiv
torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Administrarea concomitentă cu ticagrelor sau cu ranolazină este contraindicată.
Claritromicina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitori de HMG-CoA reductază (statine) care sunt
metabolizaţi extensiv de CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină) din cauza riscului crescut de miopatie,
inclusiv de rabdomioliză (vezi pct. 4.5).
Similar celorlalţi inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii la care
se administrează colchicină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu hipokaliemie (risc de prelungire a intervalului QT).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii care suferă de insuficienţă hepatică severă în combinaţie cu
insuficienţă renală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Medicul nu trebuie să prescrie claritromicină la femeile gravide fără o atentă evaluare a beneficiilor în
comparaţie cu riscul, în special în primele trei luni de sarcină (vezi pct. 4.6).
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2).
Claritromicina se excretă în principal prin ficat. Prin urmare, sunt necesare măsuri de precauţie în cazul
administrării acestui antibiotic la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Claritromicina trebuie de asemenea administrată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată
până la severă.
Au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi pot avea boli hepatice
pre-existente sau poate au avut tratament cu alte medicamente hepatotoxice. Pacienţii trebuie sfătuiţi să
întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului lor dacă apar semne şi simptome de afectare hepatică,
cum sunt anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit sau distensie abdominală.
În timpul tratamentului cu antibiotice cu spectru larg, inclusiv cu macrolide a fost raportată apariţia colitei
pseudomembranoase care poate varia în ceea ce priveşte gravitatea de la moderată până la forme care pun
în pericol viaţa. Diareea asociată cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportată la utilizarea a aproape a
tuturor agenţilor antibacterieni, inclusiv claritromicină şi poate varia în severitate de la diaree uşoară până
la colită fatală. Tratamentul cu agenţi antibacterieni alterează flora normală a colonului, care poate duce la
creşterea exagerată a C. difficile. DACD trebuie luată în considerare la toţi pacienţii care prezintă diaree
în urma utilizării de antibiotice. Este necesar un istoric medical atent, deoarece DACD a fost raportată la
mai mult de două luni după administrarea agenţilor antibacterieni. De aceea, la pacienţii ce dezvoltă
diaree severă în timpul sau după tratament, este important de luat în considerare acest diagnostic. În cazul
apariţiei colitei pseudomembranoase, tratamentul cu Klabax trebuie întrerupt. Trebuie efectuate testări
microbiene şi iniţiat tratamentul adecvat. Trebuie evitate medicamentele care inhibă peristaltismul.
După punerea pe piaţă, au existat raportări de toxicitate la colchicină la utilizarea concomitentă de
claritromicină şi colchicină, mai ales la persoanele în vârstă, iar unele dintre ele au apărut la pacienţii cu
insuficienţă renală. Au fost raportate decese la astfel de pacienţi (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de colchicină şi claritromicină este contraindicată (vezi pct.4.3).
Se recomandă prudenţă în administrarea concomitentă de claritromicină şi triazolobenzodiazepine, cum
sunt triazolam şi midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5).
Reacții cardiovasculare
A fost observată prelungirea repolarizării cardiace și a intervalului QT care prezintă un risc de apariţie a
aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor în cazul tratamentului cu macrolide, inclusiv claritromicină (vezi
pct 4.8). Prin urmare, deoarece următoarele situații pot cauza un risc crescut de aritmii ventriculare
(inclusiv torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu prudență la următorii pacienți;
- Pacienţi cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau bradicardie
relevantă clinic.
- Pacienți cu tulburări electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie
administrată la pacienţii cu hipokaliemie (vezi pct 4.3).
- Pacienți la care s-au administrat concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.5).
- Administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă, pimozidă și terfendină este
contraindicată (vezi pct 4.3).
- Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţi cu prelungire a intervalului QT dobândită,
congenitală sau documentată sau cu antecedente de aritmie ventriculară (vezi pct. 4.3).
Studiile epidemiologice care investighează riscul apariției unor reacții adverse cardiovasculare asociate cu
macrolidele au arătat rezultate variabile. Unele studii observaționale au identificat un risc rar pe termen
scurt de aritmie, infarct miocardic și mortalitate cardiovasculară asociată cu macrolidele, inclusiv
claritromicina. Luarea în considerare a acestor constatări trebuie pusă în balanță cu beneficiile
tratamentului la prescrierea claritromicinei.
Pneumonie: Având în vedere rezistenţa Streptococcus pneumoniae la macrolide, este important să fie
efectuată testarea sensibilităţii atunci când se prescrie claritromicină pentru pneumonie dobândită în
comunitate. În pneumonia dobândită în spital, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu antibiotice
suplimentare corespunzătoare.
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor subcutanate, de severitate uşoară până la moderată: Aceste infecţii sunt
cel mai adesea cauzate de Staphylococcus aureus şi Streptococcus pyogenes, ambele putând fi rezistente
la macrolide. Prin urmare, este important să fie efectuată testarea sensibilităţii. În cazurile în care
antibioticele beta-lactamice nu pot fi utilizate (de exemplu alergii), alte antibiotice, cum ar fi
clindamicina, pot fi folosite ca medicament de prima alegere. În prezent, numai macrolidele sunt
considerate că pot fi utilizate în unele infecţii cutanate şi ale ţesuturilor subcutanate, cum sunt cele
cauzate de Corynebacterium minutissimum, acnee vulgară şi erizipel şi în situaţiile în care tratamentul cu
penicilină nu poate fi utilizat.
În caz de reacţii de hipersensibilitate acute severe, cum sunt anafilaxie, reacții adverse cutanate severe
(RACS) [de exemplu, pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), sindrom Stevens-Johnson,
necroliza epidermică toxică şi erupții induse de medicament cu eozinofilie și simptome sistemice
(DRESS)] tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat urgent tratamentul
corespunzător.
Claritromicina trebuie utilizată cu precauţie atunci când este administrată concomitent cu medicamente
inductoare ale enzimei citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine): Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau
simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Este necesară prudenţă atunci când se prescrie
claritromicină cu alte statine. Rabdomioliza a fost raportată la pacienţii trataţi cu claritromicină şi statine.
Pacienţii trebuie monitorizaţi privind semnele şi simptomele de miopatie.
În situaţiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată, se recomandă
prescrierea celei mai mici doze disponibile (înregistrate) a statinei. Utilizarea unei statine care nu este
dependentă de metabolizarea CYP3A (de exemplu fluvastatină) poate fi luată în considerare (vezi pct.
4.5).
Agenţii hipoglicemici orali/insulină: Utilizarea concomitentă de claritromicină şi medicamente
hipoglicemiante orale (cum sunt sulfonilureice) şi/sau insulină poate duce la hipoglicemie semnificativă.
Este recomandată monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante orale: Există un risc de hemoragii grave şi de creşteri semnificative ale International
Normalized Ratio (INR) şi a timpului de protrombină atunci când claritromicina este administrată
concomitent cu warfarină (vezi pct. 4.5). INR şi timpul de protrombină trebuie monitorizate frecvent la
pacienţii care primesc concomitent claritromicină şi anticoagulante orale.
Utilizarea pe termen lung, ca şi în cazul altor antibiotice, poate duce la colonizarea cu un număr crescut
de bacterii rezistente şi fungi. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituită terapie adecvată.
O atenţie deosebită trebuie acordată de asemenea posibilităţii de rezistenţă încrucişată dintre
claritromicină şi alte macrolide, clindamicină şi lincomicină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea următoarelor medicamente este strict contraindicată datorită potenţialului de efecte
grave de interacţiune medicamentoasă:
Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină
Au fost raportate niveluri crescute de cisapridă la pacienţii trataţi cu claritromicină şi cisapridă
concomitent. Acest lucru poate duce la prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie
ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor. Efecte similare au fost observate la pacienţii
trataţi cu claritromicină şi pimozidă concomitent (vezi pct. 4.3).
A fost raportat faptul că macrolidele modifică metabolizarea terfenadinei rezultând concentraţii
plasmatice mari de terfenadină care se pot asocia ocazional cu aritmii cardiace cum ar fi prelungirea
intervalului QT, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într-un
studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a dus la o
creştere de 2-3 ori a nivelului seric al metabolitului acid de terfenadină şi la prelungirea intervalului QT,
care nu a dus la nici un efect detectabil clinic. Efecte similare au fost observate la administrarea
concomitentă de astemizol şi alte macrolide.
Alcaloizi din ergot
Rapoarte de după punerea pe piaţă au arătat că utilizarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină
sau dihidroergotamină a fost asociată cu intoxicaţia acută de tip ergot, caracterizată prin vasospasm,
ischemia extremităţilor şi a altor organe, inclusiv la nivelul sistemului nervos central. Utilizarea
concomitentă a claritromicinei şi a acestor medicamente este contraindicată (vezi pct.4.3).
Midazolam administrat pe cale orală
Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe
zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori după administrare orală. Administrarea concomitentă de
midazolam oral şi claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Inhibitori de HMG-CoA reductază (statine)
Utilizarea concomitentă de claritromicină cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi pct.
4.3), deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul concomitent cu
claritromicină creşte concentraţia lor plasmatică, care creşte riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză.
S-au primit rapoarte de rabdomioliză de la pacienţii care au luat claritromicină concomitent cu aceste
statine. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină
trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
Este necesară prudenţă atunci când se prescrie claritromicină cu statine.
În situaţiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată, se recomandă
să se prescrie cea mai mică doză înregistrată a statinei. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine,
care nu este dependentă de metabolismul CYP3A (de exemplu fluvastatin). Pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru semne şi simptome de miopatie.
Efectele altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamente care sunt inductori ai CYP3A (de exemplu, rifampicina, fenitoina, carbamazepina,
fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate duce la niveluri sub-
terapeutice de claritromicină ducând la scăderea eficacităţii.
În plus, ar putea fi necesară monitorizarea nivelurilor plasmatice ale inductorilor CYP3A, care ar putea fi
crescute din cauza inhibării CYP3A de către claritromicină (vezi, de asemenea, informaţiile relevante
despre inhibitorul CYP3A4 administrat).
Administrarea concomitentă de rifabutină şi claritromicină a dus la o creştere a concentraţiei de rifabutină
şi la scăderea concentraţiilor plasmatice de claritromicină, cu un risc crescut de uveită.
Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că afectează concentraţiile circulante de
claritromicină; poate fi necesară ajustarea dozelor de claritromicină sau luarea în considerare a
tratamentelor alternative.
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Inductorii puternici ai sistemului de metabolizare a citocromului P450, cum sunt efavirenz, nevirapină,
rifampicină, rifabutină şi rifapentină pot accelera metabolismul claritromicinei reducând astfel
concentraţiile plasmatice de claritromicină, în timp ce cresc cele ale 14-OH-claritromicină, un metabolit
care este, de asemenea, microbiologic activ. Având în vedere că activităţile microbiologice ale
claritromicinei şi ale 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru diferite bacterii, efectul terapeutic urmărit
ar putea fi afectat în timpul administrării concomitente de inductori de enzime şi claritromicină.
Etravirină
Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etravirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit activ
14-OH-claritromicină, au fost crescute. Deoarece 14-OH-claritromicina are o activitate redusă faţă de
complexul Mycobacterium avium (CMA), activitatea per ansamblu faţă de acest agent patogen poate fi
modificată, prin urmare trebuie luate în considerare tratamente alternative ale claritromicinei pentru
tratamentul CMA.
Fluconazol
Administrarea concomitentă de 200 mg fluconazol pe zi şi 500 mg claritromicină de două ori pe zi la 21
de voluntari sănătoşi a dus la creşteri a concentraţiei minime la starea de echilibru a claritromicinei
(Cmin) şi a ariei de sub curbă (ASC) de 33% şi respectiv 18%. Concentraţiile la starea de echilibru a
metabolitului activ 14-OH-claritromicina nu au fost afectate semnificativ de administrarea concomitentă
de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Ritonavir
Un studiu de farmacocinetică a demonstrat că administrarea concomitentă a 200 mg ritonavir la fiecare 8
ore şi 500 mg claritromicină la fiecare 12 ore a dus la o inhibare marcată a metabolismului
claritromicinei. Administrarea concomitentă a ritonavirului creşte pentru claritromicină C (concentraţia
max
plasmatică maximă) cu 31% şi C (concentraţia plasmatică minimă) cu 182% şi ASC (aria de sub curba
min
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) cu 77%. A fost remarcată o inhibare completă a formării de
14-OH-claritromicină. Datorită indicelui terapeutic larg al claritromicinei, la pacienţii cu funcţie renală
normală nu este necesară reducerea dozei. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie
avute în vedere următoarele ajustări ale dozei:
- la pacienţii cu clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 60 ml/min, doza de claritromicină
trebuie redusă cu 50%;
- la pacienţii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min, doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%.
Doze de claritromicină >1 g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.
Ajustări similare ale dozei trebuie luate în considerare la pacienţii cu funcţie renală redusă atunci când
este utilizat ritonavir ca potenţiator farmacocinetic cu alţi inhibitori de protează HIV, inclusiv atazanavir
şi saquinavir (a se vedea secţiunea de mai jos, interacţiuni medicamentoase bi-direcţionale).
Efectul claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiunile mediate de CYP3A
Administrarea concomitentă de claritromicină, care se ştie că inhibă CYP3A şi un medicament
metabolizat în principal de către CYP3A, poate fi asociată cu creşteri ale concentraţiilor medicamentului
care ar putea creşte sau prelungi atât efectele terapeutice cât şi reacţiile adverse ale medicamentului
administrat concomitent.
Claritromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care primesc tratament cu alte medicamente
cunoscute a fi substraturi enzimatice pentru CYP3A, mai ales dacă substratul CYP3A are o marjă de
siguranţă îngustă (de exemplu carbamazepina) şi/sau substratul este extensiv metabolizat de către această
enzimă.
Poate fi luată în considerare ajustarea dozelor, şi atunci când este posibil, monitorizarea îndeaproape la
pacienţii care primesc concomitent claritromicină a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor
metabolizate în principal de către CYP3A.
Următoarele medicamente sau clase de medicamente sunt cunoscute sau suspectate a fi metabolizate de
către acelaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă,
ciclosporină, disopiramidă, alcaloizi de ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol,
anticoagulante orale (de exemplu, warfarină, vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de exemplu quetiapină),
pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, sirolimus, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi
vinblastină, dar această listă nu este cuprinzătoare.
Medicamentele care interacţionează prin mecanisme similare dar prin alte izoenzime în sistemul
citocromului P450 includ fenitoina, teofilina şi valproat.
Antiaritmice
Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de torsada vârfurilor apărută la utilizarea concomitentă de
claritromicină şi chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a claritromicinei cu
aceste medicamente, se impune monitorizare electrocardiografică pentru riscul de prelungire a
intervalului QT. Nivelurile serice de chinidină şi disopiramidă trebuie monitorizate în timpul
tratamentului cu claritromicină.
Au fost rapoarte de hipoglicemie după punerea pe piaţă la administrarea concomitentă de claritromicină şi
disopiramidă. Prin urmare, nivelurile de glucoză din sânge trebuie monitorizate în cazul administrării
concomitente de claritromicină şi disopiramidă.
Medicamente hipoglicemiante orale/insulină
Atunci când claritromicina este utilizată concomitent cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt
nateglinidă şi repaglinidă poate fi implicată inhibarea enzimei CYP3A de către claritromicină şi ar putea
determina hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glucozei.
Omeprazol
Claritromicina (500 mg la fiecare 8 ore) a fost administrată în asociere cu omeprazol (40 mg pe zi) la
subiecţi adulţi sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la echilibru pentru omeprazol au fost crescute (C ,
max
ASC , şi t a crescut cu 30%, 89% şi respectiv 34%), prin administrarea concomitentă de
0-24 1/2
claritromicină. Valoarea medie pe 24 de ore a pH-ul gastric a fost de 5,2 atunci când omeprazolul a fost
administrat în monoterapie şi de 5,7 când omeprazol a fost administrat concomitent cu claritromicină.
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin în parte, de către CYP3A şi
CYP3A poate fi inhibat de către claritromicina administrată concomitent. Administrarea concomitentă a
claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil ar duce probabil la creşterea expunerii la inhibitori de
fosfodiesterază. Reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil trebuie luată în considerare atunci
când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu claritromicină.
Teofilina, carbamazepina
Rezultatele studiilor clinice indică existenţa unei creşteri modeste, dar semnificativă statistic (p ≤ 0,05) a
nivelurilor circulante de teofilină sau de carbamazepină atunci când oricare dintre aceste medicamente au
fost administrate concomitent cu claritromicină. Poate fi necesară reducerea dozei.
Tolterodina
Calea principală de metabolizare pentru tolterodină este prin intermediul izoenzimei 2D6 a citocromului
P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într-un subgrup al populaţiei de CYP2D6, calea de metabolizare este
prin CYP3A. În acest subgrup de populaţie, inhibarea CYP3A duce la concentraţii serice de tolterodină
semnificativ mai mari. O reducere a dozei de tolterodină poate fi necesară în prezenţa inhibitorilor de
CYP3A, cum ar fi claritromicina în populaţia slab metabolizantă prin CYP2D6.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe
zi), ASC pentru midazolam a crescut de 2,7 ori după administrarea intravenoasă de midazolam. Dacă
midazolam intravenos este administrat concomitent cu claritromicină, pacientul trebuie să fie monitorizat
cu atenţie pentru a permite ajustarea dozei. Administrarea pe cale bucofaringiană a midazolamului, care
poate șunta metabolizarea presistemică a medicamentului, poate avea ca și rezultat probabil o interacțiune
similară cu cea observată după administrarea intravenoasă de midazolam comparativ cu administrarea
orală. Aceleaşi măsuri de precauţie trebuie să se aplice, de asemenea, altor benzodiazepine care sunt
metabolizate de CYP3A, inclusiv pentru triazolam şi alprazolam. Pentru benzodiazepinele care nu sunt
dependente de CYP3A pentru eliminarea lor (temazepan, nitrazepam, lorazepam), este puţin probabilă o
interacţiune importantă semnificativă clinic cu claritromicina.
Au existat după punerea pe piaţă raportări de interacţiuni medicamentoase şi de efecte asupra sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenţă şi confuzie) la utilizarea concomitentă de claritromicină şi
triazolam. Este sugerată monitorizarea pacientului pentru efectele farmacologice asupra SNC.
Alte interacţiuni medicamentoase
Colchicina
Colchicina este un substrat atât pentru CYP3A cât şi pentru transportorului de eflux, glicoproteina-P
(Pgp). Claritromicina şi alte macrolide sunt cunoscute ca inhibitori ai CYP3A şi Pgp. Când claritromicina
şi colchicina sunt administrate împreună, inhibarea Pgp şi/sau CYP3A de către claritromicină poate
conduce la creşterea expunerii la colchicină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Digoxină
Digoxina este considerată un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (Pgp). Claritromicina
este un cunoscut inhibitor al Pgp. Când claritromicina şi digoxina sunt administrate împreună, inhibarea
Pgp de către claritromicină poate conduce la creşterea expunerii la digoxină.
Valori crescute ale concentraţiilor plasmatice de digoxină la pacienţii trataţi cu claritromicină şi digoxină
concomitent, au fost raportate de asemenea în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Unii pacienţi
au prezentat semne clinice compatibile cu toxicitatea la digoxină, inclusiv aritmii potenţial letale.
Concentraţiile serice de digoxină trebuie monitorizate cu atenţie în timp ce pacienţii sunt trataţi cu
digoxină şi claritromicină simultan.
Zidovudina
Administrarea orală concomitentă de claritromicină şi zidovudină la pacienţii adulţi infectaţi cu
virusul HIV poate determina scăderea concentraţiei terapeutice active a zidovudinei. Deoarece
claritromicina pare să interfereze cu absorbţia de zidovudină, forma orală, administrată concomitent,
această interacţiune poate fi evitată alternând dozele de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore.
Se pare că această interacţiune nu se întâlneşte la copiii infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină
suspensie orală concomitent cu zidovudină sau dideoxinozină. Această interacţiune este puţin probabilă
atunci când claritromicina este administrată prin perfuzie intravenoasă.
Fenitoina şi valproatul
Au fost rapoarte spontane sau publicate ale unor interacţiuni cu inhibitori de CYP3A, inclusiv
claritromicina cu medicamente nemetabolizate de către CYP3A (de exemplu, fenitoina şi valproat). Sunt
recomandate determinări ale nivelurilor serice pentru aceste medicamente atunci când sunt administrate
concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale concentraţiei plasmatice.
Interacţiuni medicamentoase bi-direcţionale
Atazanavir
Atât claritromicina cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori de CYP3A şi există dovezi ale unei
interacţiuni medicamentoase bi-direcţionale. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de
două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a determinat o creştere de 2 ori a expunerii la
claritromicină şi o scădere de 70% a expunerii la 14-OH-claritromicină, cu o creştere de 28% a ASC
pentru atazanavir. Din cauza ferestrei terapeutice largi a claritromicinei, nu este necesară reducerea dozei
la pacienţii cu funcţie renală normală. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul
creatininei 30-60 ml/min), doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%. Pentru pacienţii cu clearance-ul
creatininei < 30 ml/min, doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%, utilizând o formă farmaceutică
corespunzătoare de claritromicină. Dozele de claritromicină mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie
administrate concomitent cu inhibitori de protează.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă prudenţă în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante ale
canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu verapamil, amlodipină, diltiazem) din
cauza riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi ale
blocantelor canalelor de calciu pot creşte datorită interacţiunii. Hipotensiunea arterială, bradiaritmia şi
acidoza lactică au fost observate la pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi verapamil.
Itraconazol
Atât claritromicina cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori de CYP3A, ducând la o interacţiune
medicamentoasă bi-direcţională. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice de itraconazol, în
timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice de claritromicină. Pacienţii care iau
itraconazol concomitent cu claritromicină trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semne sau simptome ale
efectului farmacologic crescut sau prelungit.
Saquinavir
Atât claritromicina cât şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori de CYP3A, şi există dovezi ale unei
interacţiuni medicamentoase bi-direcţionale. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de
două ori pe zi) şi saquinavir (capsule gelatinoase moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi a
dus la valori ale ASC şi Cmax de saquinavir la starea de echilibru, care au fost de 177% şi de 187% mai
mari decât cele observate cu saquinavir în monoterapie. Valorile ASC şi Cmax pentru claritromicină au
fost de aproximativ 40% mai mari decât cele observate cu claritromicină în monoterapie. Nu este
necesară ajustarea dozei atunci când cele două medicamente sunt administrate concomitent pentru o
perioadă limitată de timp la doze/formulări studiate. Observaţiile din studiile de interacţiune
medicamentoasă utilizând formula de capsule gelatinoase moi nu pot fi reprezentative pentru efectele
observate cu ajutorul saquinavir capsule gelatinoase tari. Observaţiile din studiile de interacţiune
medicamentoasă efectuate cu saquinavir în monoterapie nu pot fi reprezentative pentru efectele observate
cu saquinavir/ritonavir. Când saquinavir este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie luate în
considerare efectele potenţiale ale ritonavir pe claritromicină (vezi pct. 4.5: ritonavir).
S-a demonstrat că claritromicina nu interacţionează cu contraceptivele orale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Pe baza rezultatelor obţinute din
studii variabile la şoareci, şobolani, iepuri şi maimuţe posibilitatea unor efecte adverse asupra dezvoltării
embriofetale nu poate fi exclusă. Prin urmare, utilizarea claritromicinei în timpul sarcinii nu este
recomandată fără evaluarea cu atenţie a beneficiilor împotriva riscurilor.
Alăptarea
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită pentru copii. Claritromicina este
eliminată în laptele matern uman.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu există date privind efectul claritromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Trebuie luat în considerare potenţialul de apariţie a ameţelilor, vertijului, confuziei şi
a dezorientării, care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a.Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse legate de claritromicină atât pentru adulţi cât şi pentru copii şi
adolescenţi sunt durerile abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi tulburări ale gustului. Aceste reacţii
adverse sunt de obicei uşoare în intensitate şi sunt în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut pentru
antibiotice macrolide (vezi secţiunea b din pct. 4.8).
Nu a fost nici o diferenţă semnificativă a incidenţei acestor reacţii adverse gastrointestinale în timpul
studiilor clinice privind populaţia de pacienţi cu sau fără infecţii micobacteriene preexistente.
b.Tabel rezumativ al reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse din tabel au fost raportate din studii clinice şi din experienţa post-marketing
cu claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru suspensie orală, pulbere pentru soluţie
injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate cu eliberare modificată.
Reacţiile considerate cel puţin posibil legate de claritromicină sunt enumerate pe clase de sisteme şi
organe şi pe frecvenţă folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 la <
1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 la < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (reacţii adverse din
experienţa post-marketing; nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii când gravitatea poate fi evaluată.
Clase de sisteme Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă
şi organe frecvente necunoscută *
≥1/10 ≥ 1/100 şi < ≥1/1000 şi < 1/100 (nu poate fi estimată
1/10 din datele
disponibile)
Infecţii şi infestări Celulită1, candidoză Colită
orală, pseudomembranoasă,
gastroenterită2, erizipel
infecţii3, infecţii
vaginale
Tulburări Leucopenie, Agranulocitoză,
hematologice şi neutropenie4, trombocitopenie
limfatice trombocitemie3,
eozinofilie4
Tulburări ale Reacţie Reacţie anafilactică,
sistemului imunitar anafilactoidă1, angioedem
hipersensibilitate
Tulburări Anorexie, scăderea
metabolice şi de apetitului
nutriţie
Tulburări psihice Insomnie Anxietate, Psihoze, confuzie 5,
nervozitate3 depersonalizare,
depresie,
dezorientare,
halucinaţii, vise
anormale, manie
Tulburări ale Disgeuzie, Pierderea Convulsii, ageuzie,
sistemului cefalee, conştienţei1, parosmie, anosmie,
nervos tulburări ale diskinezie1, ameţeli, paraestezii
gustului somnolenţă5, tremor
Tulburări acustice şi Vertij, hipoacuzie, Surditate
vestibulare tinitus
Tulburări Stop cardiac1, Torsada vârfurilor,
cardiace fibrilaţie atrială1, tahicardie
prelungirea ventriculară,
intervalului QT pe fibrilaţie ventriculară
electrocardiogramă,
extrasistole1,
palpitaţii
Tulburări Vasodilaţie1 Hemoragie
vasculare
Tulburări Astm1, epistaxis2,
respiratorii, embolism
toracice şi pulmonar1
mediastinale
Tulburări Diaree, Esofagită1, boală de Pancreatită acută,
gastrointestinale vărsături, reflux modificări de culoare
dispepsie, gastroesofagian 2, a limbii,
greaţă, durere gastrită, proctalgie2, modificări de culoare
abdominală stomatită, glosită, ale dinţilor
distensie
abdominală 4,
constipaţie,
xerostomie,
eructaţii, flatulenţă
Tulburări Modificarea Colestază4, Insuficienţă hepatică,
hepatobiliare testelor hepatită4, icter hepatocelular
funcţionale creşterea alanin
hepatice aminotransferazei,
creşterea aspartat
aminotransferazei,
creşterea gamma-
glutamiltransferazei4
Afecţiuni Erupţie Dermatită buloasă1, Sindrom Stevens-
cutanate şi ale cutanată prurit, urticarie, Johnson,
ţesutului tranzitorie, erupţie cutanată necroliză epidermică
subcutanat hiperhidroză maculo-papulară3 toxică,
erupţie cutanată
medicamentoasă cu
eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS),
acnee,
pustuloză
exantematică
generalizată acută
(PEGA)
Tulburări musculo- Spasme musculare 3, Rabdomioliză2,
scheletice şi ale rigiditate miopatie
ţesutului conjunctiv musculoskeletală 1,
mialgie2
Tulburări renale şi Creştere a Insuficienţă renală,
ale căilor urinare creatininei serice 1, nefrită interstiţială
creştere a ureei
serice 1
Tulburări Flebită la Durere la Stare generală de
generale şi la locul de locul de rău 4, pirexie3,
nivelul locului injecţie1 injecţie1, astenie, dureri
de administrare inflamaţie la toracice4, frisoane4,
locul de oboseală 4
injecţie1
Investigaţii Modificări ale Creşterea raportului
diagnostice raportului albumină normalizat
globulină1, internaţional (INR),
creşterea fosfatazei prelungirea timpului
alcaline sanguine 4, de protrombină,
creşterea lactat culoare anormală a
dehidrogenazei urinei
sanguine 4
1 Reacţii adverse raportate numai pentru pulbere pentru soluţie injectabilă
2 Reacţii adverse raportate numai pentru comprimate cu eliberare modificată
3 Reacţii adverse raportate numai pentru granule pentru suspensie orală
4 Reacţii adverse raportate numai pentru comprimate cu eliberare imediată
5,6 Vezi pct. c)
* Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod voluntar la o populaţie de mărime incertă, nu este
întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu
expunerea la medicament. Expunerea pacientului este estimată a fi mai mare de 1 miliard de zile de
tratament pentru pacient pentru claritromicină.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Flebită la locul de injectare, durere la locul injectării şi inflamaţie la locul de injectare sunt specifice
pentru formularea intravenoasă de claritromicină.
În unele rapoarte de rabdomioliză, claritromicina a fost administrat concomitent cu statine, fibraţi,
colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Au existat raportări după punerea pe piaţă de interacţiuni medicamentoase şi de efecte asupra sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) la utilizarea concomitentă de claritromicină şi
triazolam. Se sugerează monitorizarea pacientului pentru efectele farmacologice asupra SNC (vezi pct.
4.5).
Au fost raportate cazuri rare de prezenţă în scaun a comprimatelor cu eliberare modificată de
claritromicină, multe dintre ele apărând la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (inclusiv
ileostomie sau colostomie) sau funcţionale cu tranzit gastrointestinal scurtat. În câteva rapoarte,
reziduurile de comprimate au apărut în contextul diareei. Se recomandă ca pacienţii care au experimentat
reziduuri de comprimate în scaun şi nu au avut nici o îmbunătăţire a stării lor să fie trecuţi pe o altă
formulare diferită de claritromicină (de exemplu, suspensie) sau pe un alt antibiotic.
Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct. e)
d. Copii şi adolecenţi
Studiile clinice au fost efectuate folosind suspensie pediatrică de claritromicină la copii cu vârsta între 6
luni şi 12 ani. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să folosească suspensie pediatrică de
claritromicină.
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii se aşteaptă să fie aceeaşi ca la adulţi.
e. Alte grupe speciale de pacienţi
Pacienţii imunocompromişi
În SIDA şi pentru alţi pacienţi imunocompromişi trataţi cu doze mai mari de claritromicină pe perioade
lungi de timp pentru infecţii micobacteriene, a fost adesea dificil să se distingă evenimentele adverse
posibil asociate cu administrarea claritromicinei de semnele date de boala virusului imunodeficienţei
umane (HIV) sau de boli intercurente.
La pacienţii adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu doze zilnice totale de
claritromicină de 1000 mg şi de 2000 mg au fost: greaţă, vărsături, tulburări ale gustului, dureri
abdominale, diaree, erupţii cutanate, flatulenţă, dureri de cap, constipaţie, tulburări de auz şi creşteri ale
aspartataminotransaminazei (ASAT) şi alaninaminotransaminazei (ALAT).
Evenimente suplimentare mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie. Incidenţa a fost
comparabilă pentru pacienţii trataţi cu 1000 mg şi 2000 mg claritromicină, dar au fost, în general, de
aproximativ 3-4 ori mai frecvente la pacienţii care au primit doze zilnice totale de 4000 mg de
claritromicină.
La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările valorilor de laborator au fost făcute prin analiza acestor
valori în afara nivelurilor anormale grave (de exemplu, limita superioară mare sau mică) pentru testul
specific. Pe baza acestor criterii, aproximativ 2% până la 3% din pacienţii care au primit 1000 mg sau
2000 mg de claritromicină zilnic, au avut niveluri grave crescute de ALAT şi ASAT şi niveluri anormal
de scăzute de celule albe şi de trombocite din sânge. Un procent mai mic de pacienţi din aceste două
grupuri de dozaj au avut, de asemenea, nivele crescute de azot şi de uree în sânge. Incidenţe uşor crescute
de valori anormale pentru toţi parametrii cu excepţia leucocitelor s-au observat la pacienţii care au primit
zilnic 4000 mg claritromicină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Rapoartele indică faptul că ingestia unei cantităţi mari de claritromicină poate produce simptome
gastrointestinale. Un pacient care a avut antecedente de tulburare bipolară a ingerat 8 g de claritromicină
şi a prezentat alterarea statusului mental, comportament paranoic, hipokaliemie şi hipoxemie.
Reacţiile adverse care însoţesc supradozajul trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului
neabsorbit şi prin măsuri de susţinere. Similar altor macrolide concentraţia plasmatică a claritromicinei nu
poate fi redusă prin hemodializă sau dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: macrolide, lincosamide şi streptogramine.
Cod ATC: J01F A09.
Mecanism de acţiune
Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Acţiunea antibacteriană este determinată
de legarea selectivă de subunitatea ribozomală 50S a microorganismului sensibil, inhibând astfel
sinteza proteică intracelulară. Claritromicina are efect bactericid asupra mai multor tulpini bacteriene
incluzând H. Influenzae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes, S. Aureus, M. Catarrhalis, H. Pylory, C.
Pneumoniae, M. Pneumoniae, L. Pneumophila, M. Avium şi M. Intracellulare.
Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit este mai
puţin activ faţă de majoritatea microorganismelor, inclusiv faţă de Mycobacterium spp. comparativ cu
claritromicina. O excepţie o constituie Haemophilus Influenzae asupra căruia metabolitul este de 1 până la
2 ori mai activ decât claritromicina. CMI a 14-OH claritromicinei faţă de H. Influenzae este egală sau de
două ori mai mare decât CMI a claritromicinei.
Atât in vitro cât şi in vivo, activitatea antibacteriană a claritromicinei este sinergică sau cumulative
activităţii 14-OH claritromicinei, în funcţie de tulpina bacteriană.
Claritromicina este distribuită excesiv în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării tisulare
puternice, concentraţiile tisulare de claritromicină sunt mai mari faţă de concentraţiile plasmatice.
Concentraţiile claritromicinei la nivelul amigdalelor şi ţesuturilor pulmonare sunt de 2 până la 6 ori mai
mari faţă de concentraţiile plasmatice.
În urma studiilor efectuate cu claritromicină 250 mg administrată de 2 ori pe zi au fost observate
următoarele concentraţii tisulare şi plasmatice medii:
Ţesut Concentraţie tisulară Concentraţie plasmatică
Amigdale 1,6 μg/g 0,8 μg/ml
Plămâni 8,8 μg/g 1,7 μg/ml
Claritromicina se acumulează în concentraţii mari în macrofagele alveolare, concentraţiile de la acest
nivel fiind de 100 până la de 600 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice şi de 4 până la de 8 ori
mai mari faţă de concentraţiile de la nivelul lichidului interstiţial. În unele cazuri concentraţiile
plasmatice ale 14-OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost variabile şi nu au putut
fi măsurate cu exactitate. Totuşi, în general, concentraţiile 14-OH claritromicinei la nivelul
macrofagelor alveolare au fost similare în cazul administrării comprimatelor filmate şi a celor cu
eliberare prelungită. Concentraţiile de la nivelul macrofagelor alveolare sunt mai mari comparativ cu
cele plasmatice, dar acumularea metabolitului activ se face în procent mai mic faţă de claritromicină.
Mecanisme de apariţie a rezistenţei
Dezvoltarea rezistenţei S. pneumoniae, S. Pyogenes şi S. Aureus la macrolide apare, în principal, prin
două mecanisme (adică erm şi mef sau msr). Legarea antibioticului de subunitatea ribozomală este
împiedicată prin metilarea enzimatică a acestei legături (erm). Al doilea mecanism (mef sau msr)
împiedică legarea claritromicinei de subunitatea ribozomală prin pomparea antibioticului în exteriorul
celulei.
În cazul Moraxella sau Haemophilus spp. nu au fost identificate mecanismele de dobândire a
rezistenţei. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt eficace în mod similar faţă de 14 până la 15
antibiotice aparţinând clasei macrolidelor, inclusiv eritromicina, claritromicina, roxitromicina şi
azitromicina. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei la penicilină şi la macrolide nu sunt similare.
Trebuie acordată atenţie rezistenţei încrucişate dobândită prin mecanism erm, între macrolide (cum
este claritromicina) şi lincosamide (cum sunt lincomicina şi clindamicina).
Claritromicina are efect antibacterian antagonist faţă de antibioticele beta-lactamice. De asemenea in
vitro, lincomicina şi clindamicina au efecte antagoniste. In vivo, acest fapt nu este cunoscut.
Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie)
Comitetul European pentru Testarea Susceptibilităţii la Antibiotice (CETSA) a stabilit pentru
claritromicină următoarele CMI, pentru a delimita microorganismele sensibile de cele rezistente:
Praguri CMI
Microorganism Susceptibil (≤) Rezistent (>)
Tulpini de Streptococcus 0,25 μg/ml 0,5 μg/ml
Tulpini de Staphylococcus 1 μg/ml 2 μg/ml
Tulpini de Haemophilus* 1 μg/ml 32 μg/ml
Moraxella catarrhalis 0,25 μg/ml 0,5 μg/ml
* Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H. Pylori; concentraţia minimă inhibitorie (CMI) ≤ 0,25
μg/ml care a fost stabilită de Institutul Standardelor Clinice şi de Laborator (ISCL) ca punctul de referinţă
a susceptibilităţii.
Prevalenţa dezvoltării rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de
timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul infecţiilor severe.
La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilizarea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Claritromicina este activă faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi anaerobi, gram-pozitivi şi gram-
negativi şi rezistente la acidul clavulanic.
14-OH claritromicina este mai activă faţă de Haemophilus influenzae comparativ cu claritromicina.
Studiile in vitro au arătat efectul cumulativ faţă de H. influenzae al claritromicinei şi a metabolitului său
activ. Concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a claritromicinei este de două ori mai mică faţă de
concentraţia minimă inhibitorie a eritromicinei.
Microorganisme sensibile
Gram-pozitive Gram-negative Altele
Listeria monocytogenes Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi
Clostridium perfringens Haemophilus influenzae§ Chlamydia pneumoniae (TWAR)
Peptococcus niger Legionella pneumophila Chlamydia trachomatis
Propionibacterium acnes Moraxella catarrhalis Mycobacterium avium
Streptococcus grup F Pasteurella multocida Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium intracellulare
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium leprae
Mycoplasma pneumoniae
Microorganisme pentru care dezvoltarea rezistenţei poate constitui o problemă ulterioară#
Staphylococcus aureus (meticilin sensibil* sau rezistent) +
Staphylococcus coagulazo negativ +
Streptococcus pneumoniae*+
Streptococcus pyogenes*
Streptococcus grup B, C, G
Tulpini de Streptococcus
Microorganisme rezistente în mod natural
Enterobacteriaceae
Tulpini bacteriene Gram- negative şi lactazo-negative
* tulpini faţă de care s-a demonstrat în studii clinice eficacitatea antibioticului (dacă sunt sensibile)
§ Praguri CMI pentru macrolide şi antibioticele înrudite, stabilite pentru a încadra H. influenzae ca
având sensibilitate intermediară.
+ tulpini pentru care a fost observată o rată crescută de apariţie a rezistenţei (adică >50%) în una sau
mai multe zone/ţară/regiune(i) ale UE
# ≥10% rezistenţă în cel puţin o ţară din UE
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Dinamica antibioticului administrat oral a fost studiată în mod extensiv pe un număr de specii de
animal şi de persoane adulte. Aceste studii au arătat că se absoarbe rapid şi are biodisponibilitate
absolută de aproximativ 50%. Claritromicina nu se acumulează, iar metabolizarea în urma
administrării de doze multiple nu a fost modificată la nici o specie. Administrarea de alimente imediat
înainte de administrarea dozei creşte biodisponibilitatea claritromicinei cu aproximativ 25%. În total,
această creştere este minoră şi nu are decât o mică semnificaţie clinică în schemele de tratament
recomandate. Aşadar, claritromicina poate fi administrată fie în prezenţa, fie în absenţa alimentelor.
In vitro
Studiile in vitro au arătat că legarea de proteinele plasmatice este în medie de 70% la concentraţii de
0,45 – 4,5 μg/ml. O scădere a legării la 41% la concentraţii de 45,0 μg/ml a sugerat faptul că locurile
de legare ar putea deveni saturate, dar acest lucru s-a produs doar la concentraţii care depăşeau cu mult
concentraţiile terapeutice.
In vivo
Rezultatele studiilor la animal au evidenţiat că concentraţiile plasmatice de claritromicină în toate
ţesuturile, cu excepţia sistemului nervos central, au fost de câteva ori mai mari decât concentraţiile
plasmatice ale medicamentului în circulaţie. De obicei cele mai mari concentraţii au fost la nivelul
ficatului şi plămânilor unde raportul concentraţiilor tisulare/concentraţiile plasmatice (T/P) a atins
valori de 10 – 20.
Subiecţi sănătoşi
La administrarea a 250 mg claritromicină de două ori pe zi, concentraţia plasmatică maximă a fost
obţinută în 2 – 3 zile şi a totalizat o medie de aproximativ 1 μg/ml pentru claritromicină şi 0,6 μg/ml
pentru 14-hidroxi-claritromicină, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică al claritromicinei şi al
metabolitului său au fost de 3 – 4 ore, respectiv 5 – 6 ore.
La administrarea a 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi, concentraţia plasmatică maximă la starea de
echilibru pentru claritromicină şi metabolitul său a fost atinsă la a cincea doză. După dozele a cincea şi a
şaptea, Cmax la starea de echilibru pentru claritromicină a fost în medie de 2,7 μg/ml, repectiv 2,9 μg/ml;
Cmax a metabolitului său hidroxilat a fost în medie de 0,88 μg/ml, respectiv 0,83 μg/ml. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al claritromicinei la doza de 500 mg a fost de 4,5 la 4,8 ore, în timp ce pentru 14-
hidroxi-claritromicină a fost de 6,9 la 8,7 ore. La starea de echilibru concentraţiile de 14-hidroxi-
claritromicină nu au crescut proporţional cu doza de claritromicină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică
al claritromicinei cât şi al metabolitului său hidroxilat, au tins spre a fi mai mari la doze mai mari
(proporţional cu doza).
Acest comportament farmacocinetic neliniar al claritromicinei, combinat cu scăderea, în general, a
produşilor de metabolizare prin 14-hidroxilare şi N-demetilare la doze mai mari, indică faptul că
metabolizarea neliniară a claritromicinei devine mai evidentă la doze mai mari.
La persoanele adulte cărora li s-au administrat doze orale de 250 mg claritromicină sau 1200 mg
claritromicină, excreţia urinară a reprezentat 37,9% din prima doză şi 46,0% din doza a doua.
Eliminarea prin materiile fecale a reprezentat 40,2%, respectiv 29,1% (aceasta include doar un subiect
cu test de scaun conţinând 14,1%) din dozele respective.
Pacienţi
Claritromicina şi metabolitul său 14-hidroxi-claritromicina se distribuie rapid în ţesuturile şi fluidele
din organism. Date reduse prelevate de la un număr mic de pacienţi sugerează faptul că antibioticul nu
atinge concentraţii semnificative în lichidul cefalorahidian după doze orale (în lichidul cefalorahidian
se atinge doar 1% – 2% din concentraţiile plasmatice la pacienţii cu barieră hemato – encefalică
integră). De obicei, concentraţiile tisulare sunt de câteva ori mai mari decât concentraţiile plasmatice.
Tabelul de mai jos prezintă exemple din concentraţiile tisulare şi cele plasmatice.
CONCENTRAŢIA
(după 250 mg claritromicină la fiecare 12 ore)
Tipul de ţesut În ţesut În ser
(μg/g) (μg/ml)
Amigdale 1,6 0,8
Plămâni 8,8 1,7
Afecţiuni hepatice
În cadrul unui studiu comparativ asupra unui grup de subiecţi umani sănătoşi cu un grup de subiecţi cu
afecţiuni hepatice, cărora li s-au administrat 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi, timp de 2 zile şi o
singură doză de 250 mg claritromicină în a treia zi, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru şi
eliminarea claritromicinei din organism nu au fost în mod semnificativ diferite între cele două grupuri.
În schimb, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale metabolitului 14-hidroxi-claritromicină
au fost semnificativ mai mici la grupul de subiecţi cu afecţiuni hepatice. Această eliminare scăzută a
metabolitului 14-hidroxi-claritromicină a fost parţial compensată de o creştere a eliminării renale a
claritromicinei, evidenţiată în concentraţiile plasmatice la starea de echilibru comparabile pentru
claritromicină la pacienţii cu afecţiuni hepatice şi la cei sănătoşi.
Aceste rezultate indică faptul că nu este necesară ajustarea dozelor la subiecţii cu afecţiuni hepatice
moderate sau severe dar care au funcţia renală normală.
Afecţiuni renale
Următorul studiu a fost realizat pentru a evalua şi a compara profilul farmacocinetic al dozelor orale
multiple la 500 mg claritromicină asupra subiecţilor cu funcţie renală normală şi scăzută.
Concentraţiile plasmatice, timpul de înjumătăţire plasmatică, concentraţiile plasmatice Cmax şi Cmin atât
pentru claritromicina cât şi pentru metabolitul său 14-hidroxi-claritromicină au fost mai mari, iar ASC
a crescut la subiecţii cu afecţiuni renale. Constanta de eliminare Kelim şi excreţia prin urină au fost mai
mici. Măsura în care aceşti parametri au diferit a fost în legătură cu gradul de afectare renală; cu cât
afectarea renală este mai severă, cu atât este mai semnificativă diferenţa (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
De asemenea, s-a realizat un studiu pentru a evalua şi compara siguranţa şi profilele farmacocinetice
ale dozelor orale multiple la 500 mg claritromicină la subiecţii vârstnici sănătoşi – bărbaţi şi femei, faţă
de subiecţi tineri sănătoşi – bărbaţi adulţi. În grupul vârstnicilor, concentraţiile plasmatice au fost mai
mari iar eliminarea mai lentă decât în grupului subiecţilor tineri, atât pentru claritromicină cât şi pentru
14-hidroxi-claritromicină. Totuşi, nu s-a înregistrat nicio diferenţă între cele două grupuri la corelarea
eliminării renale cu clearance-ul creatininei. În urma acestor rezultate, s-a concluzionat că orice efect
asupra administrării claritromicinei se datorează funcţiei renale şi nu vârstei în sine.
Infecţii cu Mycobacterium avium
În urma administrării unor doze de 500 mg claritromicină la fiecare 12 ore la pacienţi adulţi infectaţi
cu HIV, s-a observat că, concentraţiile plasmatice ale claritromicinei şi ale 14-OH-claritromicinei la
starea de echilibru au fost similare cu cele observate la subiecţii sănătoşi. Totuşi, la doze mai mari,
care pot fi necesare pentru a trata infecţiile cu Mycobacterium avium, concentraţiile plasmatice ale
claritromicinei au fost mult mai mari decât cele înregistrate la dozele recomandate.
La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV şi care au utilizat 1000 mg claritromicină şi 2000 mg claritromicină pe
zi în două prize, limitele Cmax de claritromicină la starea de echilibru au variat de la 2 la 4 μg/ml,
respectiv de la 5 la 10 μg/ml. Timpii de eliminare par să fie crescuţi la aceste doze mai mari comparativ
cu cele observate la dozele recomandate administrate subiecţilor sănătoşi. Concentraţiile plasmatice
crescute şi timpul de eliminare prelungit observate la aceste doze sunt în concordanţă cu non-linearitatea
cunoscută a profilului farmacocinetic al claritromicinei.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu omeprazol
A fost realizat un studiu farmacocinetic cu 500 mg claritromicină de 3 ori pe zi şi 40 mg omeprazol pe
zi. Atunci când claritromicina a fost administrată în monoterapie în doze de 500 mg la 8 ore, valoarea
Cmax la starea de echilibru a fost de aproximativ 3,8 μg/ml, iar valoarea medie Cmin a fost de
aproximativ 1,8 μg/ml. ASC pentru claritromicină a fost de 22 μg/ml pe oră. Valoarea Tmax şi timpul
de înjumătăţire plasmatică au fost de 2,1 ore, respectiv 5,3 ore, în cazul administrării claritromicinei
în doză de 500 mg de 3 ori pe zi.
În cadrul aceluiaşi studiu, atunci când s-a administrat claritromicină 500 mg de 3 ori pe zi concomitent
cu omeprazol 40 mg pe zi, s-au observat creşteri ale timpului de înjumătăţire plasmatică şi a valorii
ASC a omeprazolului. Pentru toţi subiecţii consideraţi, valoarea medie a ASC a omeprazolului a fost
cu 89% mai mare iar media armonică pentru omeprazol T½ a fost cu 34% mai mare atunci când
omeprazol a fost administrat concomitent cu claritromicina în comparaţie cu administrarea de
omeprazol în monoterapie. În cazul administrării concomitente de claritromicină cu omeprazol,
valorile Cmax, Cmin şi ASC la starea de echilibru pentru claritromicină au crescut cu 10%, 27%,
respectiv 15% faţă de valorile atinse atunci când claritromicina a fost administrată cu medicamente
placebo.
La starea de echilibru, concentraţiile de claritromicină la nivelul mucoasei gastrice la 6 ore de la
administrare au fost de aproximativ 25 ori mai mari în grupul tratat cu claritromicină şi omeprazol,
comparativ cu grupul tratat doar cu claritromicină. La 6 ore de la administrarea dozei, concentraţiile
medii de claritromicină la nivelul ţesutului gastric au fost de aproximativ 2 ori mai mari faţă de situaţia
când claritromicina era administrată concomitent cu omeprazol sau atunci când claritromicina era
administrată cu medicamente placebo.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută, subcronică şi cronică
S-au efectuat studii la şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe cu claritromicină administrată pe cale
orală. Durata de administrare a variat de la o doză orală unică la administrare orală zilnică repetată
timp de şase luni consecutive.
În studiile de scurtă durată la şoarece şi şobolan, un şobolan, dar niciun şoarece, a murit în urma unui
gavaj unic de 5 g/ kg greutate corporală. Prin urmare, doza letală mediană, a fost mai mare de 5 g/kg,
doza maximă posibilă pentru administrare.
Nu au existat reacţii adverse atribuite claritromicinei la primate expuse la o doză de 100 mg/kg/zi timp
de 14 zile consecutive sau la o doză de 35 mg/kg/zi timp de o lună. În mod similar, nu s-au observat
efecte adverse la şobolanii expuşi la doze de 75 mg/kg/zi timp de o lună, la 35 mg/kg/zi timp de trei
luni, sau la 8 mg/kg/zi timp de şase luni. Câinii au fost mai sensibili la claritromicină, tolerând doze de
50 mg/kg/zi timp de 14 zile, 10 mg/kg/zi pentru una şi trei luni, şi 4 mg/kg/zi timp de şase luni, fără
efecte adverse.
Principalele semne clinice la dozele toxice din aceste studii descrise mai sus au inclus vărsături,
slăbiciune, reducerea consumului de hrană şi reducerea creşterii în greutate, salivaţie, deshidratare, şi
hiperactivitate. Două din zece maimuţe care au primit 400 mg/kg/zi au murit în ziua opt de tratament;
la unele maimuţe care au supravieţuit unei doze de 400 mg/kg/zi timp de 28 de zile s-au observat în
câteva ocazii izolate decolorarea în galben a fecalelor.
Principalul organ ţintă, la doze toxice a fost ficatul la toate speciile. Dezvoltarea hepatotoxicităţii la
toate speciile a fost detectabilă prin creşterea rapidă a concentraţiilor serice ale fosfatazei alcaline,
alanin şi aspartat aminotransferazei, gama-glutamil transferazei, şi/sau lactic dehidrogenazei. În
general, întreruperea medicamentului, a avut ca rezultat revenirea la sau spre concentraţiile normale
ale acestor parametri specifici.
Țesuturile suplimentare mai puţin frecvent afectate în diverse studii au inclus stomacul, timusul şi alte
ţesuturi limfoide şi rinichii. Injectarea conjunctivei şi lăcrimarea, în urma dozelor aproape terapeutice,
au apărut numai la câine. La o doză masivă de 400 mg/kg/zi, unii câini şi maimuţe au dezvoltat
opacitate corneană şi/sau edem.
Fertilitate, reproducere şi teratogenitate
Studiile de fertilitate şi de reproducere au arătat că dozele zilnice de 150 până la 160 mg/kg/zi
administrate la masculi şi femele de şobolan nu au provocat efecte adverse asupra ciclului menstrual,
fertilităţii, parturiţiei, precum şi asupra numărului şi viabilităţii puilor. Două studii de teratogenitate la
şobolani Wistar (p.o.) şi Sprague-Dawley (p.o. şi i.v.), un studiu la iepuri albi din Noua Zeelanda şi un
studiu la maimuţe cynomolgus nu au demonstrat niciun efect teratogen la claritromicină. Doar într-un
singur studiu suplimentar la şobolani Sprague-Dawley în doze similare şi condiţii aproape similare a
apărut anomalii cardiovasculare cu o incidenţă foarte mică, nesemnificativă statistic (aproximativ 6%).
Aceste anomalii s-au datorat aparent expresiei spontane de modificări genetice în cadrul coloniei.
Două studii la şoareci au relevat, de asemenea, o incidenţă variabilă de palatoschizis (3 până la 30%)
după administrarea unor doze de 70 de ori peste limita superioară a dozei clinice zilnice obişnuite la
om (500 mg b.i.d.), dar nu şi la doze de 35 de ori peste doza clinică zilnică maximă la om, sugerând
toxicitate maternă şi fetală, dar nu şi teratogenitate.
S-a demonstrat că administrarea de claritromicină produce pierderea embrionului la maimuţe, în doze
de aproximativ zece ori peste limita superioară a dozei zilnice recomandate la om (500 mg b.i.d.),
începând din a-20-a zi gestaţională. Acest efect a fost atribuit toxicităţii materne a medicamentului la
doze foarte mari. Un studiu suplimentar la maimuţe gestante tratate cu doze de aproximativ 2,5 până la
5 ori din doza zilnică maximă nu a relevat riscuri pentru produsul de concepţie.
Un test de letalitate dominantă la şoareci în urma administrării unei doze de 1000 mg/kg/zi
(aproximativ 70 de ori doza clinică zilnică maximă la om) a avut rezultate clar negative pentru orice
activitate mutagenă, şi, în cadrul unui studiu de segment I la şobolani trataţi cu până la 500 mg/kg/zi
(aproximativ 35 de ori doza clinică zilnică maximă la om) timp de 80 de zile, nu a fost identificată
nicio dovadă privind deprecierea funcţională a fertilităţii masculine ca urmare a acestei expuneri pe
termen lung la aceste doze foarte mari de claritromicină.
Mutagenitate
S-au efectuat studii pentru evaluarea potenţialului mutagen al claritromicinei utilizând sisteme de
testare atât fără activare cât şi cu activare în microzomi hepatici de şobolan (testul Ames). Rezultatele
acestor studii nu au furnizat nicio dovadă privind potenţialul mutagen la concentraţii ale
medicamentului de 25 μg/placă Petri sau mai puţin. La o concentraţie de 50 mg, medicamentul a fost
toxic pentru toate tulpinile testate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Klabax 250 mg
Klabax 500 mg
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Povidonă
Stearat de magneziu
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Acid stearic
Film:
Opadry 20H 52875 (galben) conţine:
Hipromeloză
Propilenglicol
Vanilină
Dioxid de titan (E171)
Hidroxipropilceluloză
Talc
Galben de chinolină lac (E104)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Klabax 250 mg
Klabax 500 mg
Cutie cu un blister din PVC-PVdC/Al a 14 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Klabax 250 mg: 6463/2014/01
Klabax 500 mg: 6464/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2018