Kivizidiale 40 de micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie

Prospect Kivizidiale 40 de micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie

Producator: Bausch + Lomb Ireland Limited

Clasa ATC: preparate oftalmologice, antiglaucomatoase şi miotice, codul ATC: S01ED51.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15063/2023/01-02 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kivizidiale 40 de micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie conţine travoprost 40 micrograme şi timolol 5 mg (sub formă de maleat de timolol).

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare ml de soluţie conţine hidroxistearat de macrogolglicerol 40 2 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Picături oftalmice, soluţie (picături oftalmice).

Soluţie limpede, incoloră, apoasă, practic fără particule.

pH: 5,5-7,5

Osmolalitate: 290 mOsm/kg ± 10% (261-319 mOsm/kg)

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Kivizidiale este indicat pentru reducerea presiunii intraoculare (PIO) la pacienţii adulţi cu glaucom cu unghi

deschis sau hipertensiune oculară care nu răspund suficient de bine la tratamentul cu beta-blocante sau

analogi de prostaglandină cu administrare topică (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Utilizarea la adulţi, inclusiv la pacienţii vârstnici

Doza recomandată este o picătură de Kivizidiale administrată în sacul conjunctival al ochiului afectat/

ochilor afectaţi o dată pe zi, dimineaţa sau seara. Doza trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi.

Dacă se omite administrarea unei doze, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză, conform schemei

de tratament. Doza zilnică nu trebuie să depăşească o picătură în ochiul afectat/ochii afectaţi.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică şi renală

Nu au fost efectuate studii cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție sau

timolol 5 mg/ml picături oftalmice la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală.

Travoprost a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă şi la pacienţi cu

insuficienţă renală uşoară până la severă (clearance-ul creatininei la limita inferioară de 14 ml/min). Nu a

fost necesară ajustarea dozei la aceşti pacienţi.

Este puţin probabil să fie necesară ajustarea dozei de Kivizidiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau

renală (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție la copii şi

adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare oftalmică.

Kivizidiale picături oftalmice, soluție, este o soluție sterilă care nu conține conservant.

Pacienții trebuie sfătuiți să se spele pe mâini înainte de utilizare și să evite contactul dintre vârful flaconului

și ochi sau zonele alăturate, deoarece acest lucru ar putea afecta ochiul.

De asemenea, pacienții trebuie informați că soluțiile oftalmice, dacă sunt manipulate în mod

necorespunzător, pot fi contaminate de bacterii comune, despre care se cunoaște că determină apariția

infecțiilor oculare. Afectarea severă a ochiului și pierderea ulterioară a vederii pot rezulta în urma utilizării

soluțiilor contaminate.

Pentru a preveni contaminarea vârfului picurător şi a soluţiei, se va evita atingerea acestuia de pleoape,

suprafeţe învecinate sau alte suprafeţe.

La aplicarea unei ocluzii nazolacrimale sau la închiderea uşoară a pleoapelor timp de 2 minute,

absorbţia sistemică este redusă. Ca urmare, poate rezulta o reducere a reacţiilor adverse sistemice şi o

creştere a activităţii topice (vezi pct. 4.4).

Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare oftalmică topică, celelalte medicamente

trebuie administrate la interval de cel puţin 5 minute (vezi pct. 4.5).

Când se trece de la administrarea unui alt medicament oftalmic antiglaucomatos la Kivizidiale, administrarea

celuilalt medicament trebuie întreruptă, iar tratamentul cu Kivizidiale trebuie iniţiat din ziua următoare.

Pacienţii trebuie instruiţi să îndepărteze lentilele de contact înainte de administrarea Kivizidiale şi să aştepte

15 minute după instilarea Kivizidiale, înainte de reaplicarea acestora (vezi pct. 4.4).

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Hipersensibilitate la alte medicamente beta-blocante.
• Afecţiuni reactive ale tractului respirator, incluzând astm bronşic sau astm bronşic în antecedente,

boală pulmonară obstructivă cronică severă.

• Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, inclusiv bloc sino-atrial, bloc atrioventricular de gradul

II sau III necontrolat printr-un pacemaker. Insuficienţă cardiacă manifestă sau şoc cardiogen.

• Rinită alergică severă şi distrofii ale corneei.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efecte sistemice

Similar altor medicamente oftalmice cu administrare topică, travoprost şi timolol sunt absorbite sistemic. Din

cauza componentei beta-adrenergice, timolol, se pot produce aceleaşi tipuri de reacţii adverse

cardiovasculare, pulmonare sau alte reacţii adverse sistemice care se observă şi la administrarea sistemică a

medicamentelor blocante beta-adrenergice. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice după administrarea

oftalmică topică este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru informații privind reducerea

absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Tulburări cardiace

În cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiovasculare (de exemplu boli coronariene, angină Prinzmetal şi

insuficienţă cardiacă) şi hipotensiune arterială, tratamentul cu medicamente beta-blocante trebuie evaluat cu

atenţie şi trebuie luată în considerare o schemă terapeutică cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni

cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru a se observa semnele agravării acestor afecţiuni existente,

precum şi semnele de apariţie a unei reacţii adverse.

Din cauza efectului negativ asupra timpului de conducere cardiacă, medicamentele beta-blocantele trebuie

administrate cu prudenţă la pacienţii cu bloc cardiac de gradul I.

Tulburări vasculare

Pacienţii cu tulburări sau afecţiuni circulatorii periferice severe (de exemplu, forme grave ale bolii Raynaud

sau ale sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu prudenţă.

Tulburări respiratorii

În urma administrării oftalmice a unor medicamente beta-blocante la pacienţii care aveau astm bronşic, au

fost raportate reacţii adverse respiratorii, incluzând deces din cauza bronhospasmului.

Kivizidiale trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), uşoară

sau moderată şi numai atunci când beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.

Hipoglicemie/diabet zaharat

Medicamentele beta-blocante trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii care prezintă episoade

hipoglicemice spontane sau la cei cu diabet zaharat dezechilibrat, deoarece medicamentele beta-blocante pot

masca semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.

Slăbiciune musculară

S-a observat că medicamentele blocante beta-adrenergice potenţează slăbiciunea musculară manifestată prin

anumite simptome miastenice (de exemplu diplopie, ptoză şi slăbiciune musculară generalizată).

Afecţiuni corneene

Medicamentele beta-blocante oftalmice pot induce xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni corneene trebuie trataţi

cu prudenţă.

Dezlipirea de coroidă

După administrarea tratamentului supresiv sub formă de soluţie apoasă (de exemplu timolol, acetazolamidă)

în urma procedurilor chirurgicale filtrante, au fost raportate cazuri de dezlipire de coroidă.

Alţi agenţi beta-blocanţi

Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi potenţate atunci

când timololul este administrat pacienţilor ce se află deja sub tratament cu un medicament beta-blocant

sistemic.

Răspunsul acestor pacienţi la tratament trebuie atent monitorizat. Nu este recomandată utilizarea a două

medicamente beta-blocante adrenergice cu administrare topică (vezi pct. 4.5).

Anestezia din timpul procedurilor chirurgicale

Preparatele oftalmologice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale agoniştilor beta-adrenergici, cum

este, de exemplu, adrenalina. Medicul anestezist trebuie să fie informat atunci când pacientul se află sub

tratament cu timolol.

Hipertiroidie

Medicaentele beta-blocante pot masca semnele hipertiroidiei.

Contactul cu pielea

Prostaglandinele şi analogii de prostaglandină sunt substanţe active biologic şi pot fi absorbite prin piele.

Gravidele sau femeile care intenţionează să rămână gravide trebuie să ia măsurile necesare pentru a evita

expunerea directă la conţinutul flaconului. În cazul contactului accidental cu o mare parte din conţinutul

flaconului, întreaga zonă expusă trebuie imediat spălată bine.

Reacţii anafilactice

În timpul tratamentului cu medicamente beta-blocante, pacienţii cu istoric de atopie sau istoric de reacţii

anafilactice severe la o varietate de alergeni, pot să fie mai reactivi la contactul repetat cu aceşti alergeni sau

să nu prezinte nici un răspuns la dozele obişnuite de adrenalină utilizate pentru tratarea reacţiilor anafilactice.

Tratamente concomitente

Timololul poate interacţiona cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea a două prostaglandine cu aplicare locală.

Efecte oculare

Travoprost poate modifica treptat culoarea ochilor prin creşterea numărului de melanozomi (granule de

pigment) din melanocite. Înainte de instituirea tratamentului, pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii

unei schimbări permanente a culorii ochiului. Tratamentul unilateral poate duce la heterocromie permanentă.

Nu se cunosc deocamdată efectele pe termen lung asupra melanocitelor şi orice alte consecinţe care derivă

din acestea. Modificarea culorii irisului se instalează lent şi poate să nu fie vizibilă timp de luni sau chiar ani.

Modificarea culorii ochilor a fost observată cu precădere la pacienţi cu iris având mai multe culori, de

exemplu: albastru-căprui, cenuşiu-căprui, galben-căprui şi verde-căprui; cu toate acestea, fenomenul a fost

observat şi la pacienţi cu ochi căprui. În mod caracteristic, pigmentaţia brună din jurul pupilei se distribuie

concentric spre periferia ochilor afectaţi, dar întregul iris sau o parte a acestuia poate deveni brun mai închis.

După întreruperea definitivă a tratamentului, nu s-a observat accentuarea suplimentară a pigmentării în brun

a irisului.

În studii clinice controlate, s-a raportat închiderea la culoare a pielii din jurul orbitei şi/sau pleoapelor,

asociată cu administrarea de travoprost.

Au fost observate modificări în jurul orbitei şi la nivelul pleoapelor, inclusiv adâncirea şanţului palpebral la

utilizarea de analogi de prostaglandină.

Genele aferente ochiului tratat/ochilor trataţi cu travoprost se pot modifica treptat; aceste modificări au fost

observate la aproximativ jumătate din pacienţii incluşi în studiile clinice şi au fost reprezentate de: creştere a

lungimii, grosimii, pigmentării şi/sau a numărului genelor. Nu se cunoaşte în acest moment mecanismul prin

care apar aceste modificări şi nici consecinţele acestora pe termen lung.

În studiile fectuate la maimuţe, s-a dovedit că travoprost produce lărgirea uşoară a fantei palpebrale. Totuşi,

acest efect nu a fost observat în studiile clinice şi este considerat un fenomen dependent de specie.

Nu există experienţă cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție

administrat la pacienţii cu afecţiuni oculare inflamatorii, nici la cei cu glaucom neovascular, glaucom cu

unghi închis, cu unghi îngust sau glaucom congenital; experienţa administrării este limitată în caz de boală

oculară de origine tiroidiană, glaucom cu unghi deschis la pacienţi cu pseudoafachie şi glaucom pigmentar

sau pseudoexfoliativ.

În timpul tratamentului cu analogi de prostaglandină F s-a raportat edem macular. Se recomandă prudenţă

2

în utilizarea Kivizidiale la pacienţi cu afachie, pacienţi cu pseudoafachie cu ruptură de capsulă posterioară

sau cu implant de lentilă la nivelul camerei anterioare, sau la pacienţi care prezintă factori de risc cunoscuţi

că predispun la edem macular cistoid.

Kivizidiale poate fi utilizat cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori de risc cunoscuţi că predispun la

irită/uveită şi la cei cu inflamaţie intraoculară activă.

Pacienţii trebuie instruiţi să îndepărteze lentilele de contact înainte de administrarea Kivizidiale şi să aştepte

15 minute după instilarea dozei, înainte de reaplicarea lentilelor de contact (vezi pct. 4.2).

Excipienţi

Kivizidiale conţine hidroxistearat de macrogolglicerol 40 care poate provoca iritaţie cutanată.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu travoprost sau timolol.

Există posibilitatea apariţiei de efecte aditive care conduc la hipotensiune arterială şi/sau bradicardie marcată

atunci când picăturile oftalmice cu medicamente beta-blocante sunt administrate concomitent cu

medicamente blocante ale canalelor de calciu, medicamente beta-blocante, medicamente antiaritmice

(inclusiv amiodarona), glicozide digitalice, parasimpatomimetice sau guanetidină, administrate oral.

Reacţia hipertensivă la întreruperea bruscă a tratamentului cu clonidină poate fi potenţată de administrarea de

medicamente beta-blocante.

Potenţarea beta-blocadei sistemice (de exemplu scăderea frecvenţei cardiace, deprimare cardiacă) a fost

raportată în cursul tratamentului asociat cu inhibitori CYP2D6 (de exemplu chinidină, fluoxetină, paroxetină)

şi timolol.

A fost raportată ocazional apariţia midriazei, ca rezultat al utilizării concomitente a medicamentelor beta-

blocante oftalmice şi a adrenalinei (epinefrină).

Medicamente beta-blocante pot accentua efectul hipoglicemiant al medicamentelor antidiabetice.

Medicamentele beta-blocante pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei cu potenţial fertil/contracepţia

Kivizidiale nu trebuie utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă/cu potențial fertil decât după ce au fost luate

măsuri contraceptive corespunzătoare (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Travoprost are efecte farmacologice dăunătoare în timpul sarcinii şi/sau asupra fătului/nou-născutului.

Nu există date sau există puţine date referitoare la utilizarea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml

picături oftalmice, soluție sau a componentelor individuale ale acestuia la femeile gravide. Timololul nu

trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar.

Studiile epidemiologice nu au demonstrat apariţia unor malformaţii, dar au indicat un risc de încetinire a

creşterii intrauterine la administrarea orală a medicamentelor beta-blocante. În plus, au fost observate la nou-

născuţi semne şi simptome ale beta-blocadei (de exemplu, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare

respiratorie şi hipoglicemie), atunci când au fost administrate medicamente beta-blocante până la momentul

naşterii. Dacă se administrează Kivizidiale până la naştere, nou-născutul trebuie atent monitorizat în primele

zile de viaţă.

Kivizidiale nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Pentru

informații privind reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă travoprostul administrat sub formă de picături oftalmice se excretă în laptele matern.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că travoprost şi metaboliţii săi pot fi excretaţi în lapte. Timololul este

eliminat în laptele matern şi are potenţial de a cauza reacţii adverse grave pentru sugar. Cu toate acestea, la

dozele terapeutice de timolol conținute în picăturile oftalmice, este puţin probabil ca în laptele matern să fie

prezentă o cantitate suficientă pentru a produce simptomele beta-blocadei la sugar. Pentru informații privind

reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Nu se recomandă utilizarea Kivizidiale de către femeile care alăptează.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice,

soluție asupra fertilităţii la om. Studiile la animale au evidenţiat faptul că, la doze de până la 75 ori doza

maximă recomandată la om pentru administrare oculară, nu există efecte ale travoprost asupra fertilităţii, iar

pentru timolol nu au fost observate efecte relevante la aceste valori de doze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Kivizidiale nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de

a folosi utilaje.

Similar altor picături oftalmice, acestea pot provoca înceţoşarea tranzitorie a vederii sau alte tulburări ale

vederii. Dacă după instilare apare înceţoşarea vederii, pacientul trebuie să aştepte până când vederea revine

la normal, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumat al profilului de siguranţă

În studiile clinice care au inclus 2170 de pacienţi trataţi cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml

picături oftalmice, soluție, cea mai frecvent raportată reacţie adversă asociată tratamentului a fost hiperemia

oculară (12,0%).

Rezumat tabelar al reacţiilor adverse

Reacţiile adverse enumerate în tabelul de mai jos au fost observate în studiile clinice sau în experienţa după

punerea pe piaţă. Ele sunt prezentate clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi conform următoarei convenţii

privind frecvenţa: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1>

1/100), rare (≥1/10000 și 1/1000), foarte rare (1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi

estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în

ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare pe Frecvenţă Reacţii adverse

aparate, sisteme şi

organe

Tulburări ale Mai puţin frecvente Hipersensibilitate

sistemului imunitar

Tulburări psihice Rare Nervozitate

Cu frecvenţă necunoscută Depresie, halucinaţie*.

Tulburări ale Mai puţin frecvente Ameţeli, cefalee

sistemului nervos Cu frecvenţă necunoscută Accident vascular cerebral, sincopă, parestezii

Tulburări oculare Foarte frecvente Hiperemie oculară

Frecvente Keratită punctiformă, durere oculară, tulburări

de vedere, vedere înceţoşată, xeroftalmie,

prurit ocular, disconfort ocular, iritaţie la

nivelul ochilor

Mai puţin frecvente Keratită, irită, conjunctivită, inflamaţie la

nivelul camerei anterioare, blefarită,

fotofobie, reducere a acuităţii vizuale,

astenopie, edem ocular, epiforă, eritem

palpebral, creştere a genelor, alergii oculare,

edem conjunctival, edem palpebral

Rare Eroziune corneană, meibomianită, hemoragie

conjunctivală, cruste pe marginea pleoapelor,

trichiază, distichiază

Cu frecvenţă necunoscută Edem macular, ptoză palpebrală, adâncire a

șanțului palpebral, hiperpigmentare a irisului,

afecţiuni corneene

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Bradicardie

Rare Aritmie, tulburări de ritm

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă cardiacă, tahicardie, durere

toracică, palpitaţii

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială

Cu frecvenţă necunoscută Edem periferic

Tulburări respiratorii, Mai puţin frecvente Dispnee, secreţii rinofaringiene

toracice şi Rare Disfonie, bronhospasm, tuse, iritaţie

mediastinale faringiană, durere orofaringiană, disconfort

nazal

Cu frecvenţă necunoscută Astm bronşic

Tulburări gastro- Cu frecvenţă necunoscută Disgeuzie

intestinale

Tulburări Rare Creştere a valorilor concentraţiei plasmatice

hepatobiliare de alanin-aminotransferază şi

aspartat-aminotransferază

Afecţiuni cutanate şi Mai puţin frecvente Dermatită de contact, hipertricoză,

ale ţesutului hiperpigmentare cutanată (periocular)

subcutanat Rare Urticarie, modificări de culoare a pielii,

alopecie

Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie

Tulburări musculo- Rare Durere la nivelul extremităţilor

scheletice şi ale

ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale Rare Cromaturie

căilor urinare

Tulburări generale şi Rare Sete, fatigabilitate

la nivelul locului de

administrare

*reacții adverse observate la administrarea de timolol

Reacţii adverse suplimentare care au fost observate în cazul administrării uneia dintre substanţele active şi

care este posibil să apară în cazul administrării Kivizidiale:

Travoprost

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Termen preferat MedDRA

Tulburări ale sistemului imunitar Alergie sezonieră

Tulburări psihice Anxietate, insomnie

Tulburări oculare Uveită, foliculi conjunctivali, secreție oculară,

edem periorbital, prurit palpebral, ectropion,

cataractă, iridociclită, herpes simplex oftalmic,

inflamație oculară, fotopsie, eczemă palpebrală,

vedere cu halouri, hipoestezie oculară,

pigmentare a camerei anterioare, midriază,

hiperpigmentare a genelor, îngroșare a genelor,

defect de câmp vizual

Tulburări acustice şi vestibulare Vertij, tinitus

Tulburări vasculare Tensiune arterială diastolică scăzută, tensiune

arterială sistolică crescută

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Agravare a astmului bronșic, rinită alergică,

epistaxis, tulburare respiratorie, congestie nazală,

senzație de uscăciune la nivelul nasului

Tulburări gastro-intestinale Reactivare a ulcerului gastro-duodenal, tulburare

gastro-intestinală, diaree, constipație, xerostomie,

durere abdominală, greață, vărsături

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Descuamare cutanată, textură anormală a părului,

dermatită alergică, modificare a culorii părului,

madaroză, prurit, creștere anormală a părului,

eritem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului Durere musculo-scheletică, artralgie

conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor urinare Disurie, incontinență urinară

Tulburări generale şi la nivelul locului de Astenie

administrare

Investigații diagnostice Valori crescute ale concentrațiilor plasmatice ale

antigenului specific prostatic

Timolol

Ca şi alte medicamente oftalmice cu aplicare topică, timololul este absorbit în circulaţia sistemică. Acest fapt

poate provoca reacţii adverse nedorite, similare cu cele ce apar la administrarea sistemică a medicamentelor

beta-blocante. Reacţiile adverse menţionate includ reacţii adverse observate pentru clasa medicamentelor

beta-blocantelor oftalmice. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse sistemice după administrarea topică

oftalmică este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru informații privind reducerea

absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Termen preferat MedDRA

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice sistemice, incluzând angioedem,

urticarie, erupţii cutanate tranzitorii localizate şi

generalizate, prurit, anafilaxie

Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie

Tulburări psihice Insomnie, coşmaruri, pierderi de memorie

Tulburări ale sistemului nervos Ischemie cerebrală, exacerbare a semnelor şi

simptomelor de miastenia gravis

Tulburări oculare Semne şi simptome de iritaţie oculară (de

exemplu senzaţie de arsură, înţepături,

mâncărime, lăcrimare, roşeaţă), dezlipire de

coroidă în urma chirurgiei filtrante (vezi pct. 4.4),

scădere a sensibilităţii corneene, diplopie

Tulburări cardiace Edem, insuficienţă cardiacă congestivă, bloc

atrioventricular, stop cardiac

Tulburări vasculare Fenomen Raynaud, mâini şi picioare reci.

Tulburări gastro-intestinale Greaţă, dispepsie, diaree, xerostomie, durere

abdominală, vărsături

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie psoriaziformă sau

exacerbare a psoriazisului

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului Mialgie

conjunctiv

Tulburări ale aparatului genital şi sânilor Disfuncţie sexuală, scădere a libidoului

Tulburări generale şi la nivelul locului de Astenie

administrare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478-RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Supradozajul în urma administrării topice a Kivizidiale este puţin probabil să apară sau să fie asociat cu

toxicitate.

În caz de ingerare accidentală, printre simptomele supradozajului sistemic cu medicamente beta-blocante se

numără bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi insuficienţă cardiacă.

În caz de supradozaj cu Kivizidiale, se impune un tratament simptomatic şi de susţinere. Timololul nu se

dializează rapid.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate oftalmologice, antiglaucomatoase şi miotice, codul ATC: S01ED51.

Mecanism de acţiune

Kivizidiale conţine două substanţe active: travoprost şi maleat de timolol. Aceste două componente scad

presiunea intraoculară prin mecanisme complementare de acţiune, iar efectul asociat conduce la o reducere

suplimentară a presiunii intraoculare, în comparaţie cu oricare dintre compuşi administrat singur.

Travoprost, un analog de prostaglandină F , este un agonist deplin, cu selectivitate şi afinitate mare pentru

2

receptorul prostaglandinic FP; scade presiunea intraoculară prin creşterea fluxului de umoare apoasă prin

reţeaua trabeculară şi căile uveosclerale. La om, scăderea PIO începe la aproximativ 2 ore de la administrare,

iar efectul maxim este atins după 12 ore. Scăderea semnificativă a presiunii intraoculare poate fi menţinută

pe perioade mai lungi de 24 de ore după administrarea unei doze unice.

Timololul este un medicament beta-blocant neselectiv care nu are o acţiune simpatomimetică intrinsecă, de

deprimare miocardică directă sau de stabilizare a membranei celulare. Studiile de tonografie şi

fluorofotometrie la om sugerează că acţiunea sa predominantă este legată de reducerea formării umorii

apoase şi de o uşoară creştere a facilitării fluxului.

Alte efecte farmacologice

Travoprost a crescut în mod semnificativ fluxul sanguin la nivelul papilei optice la iepuri, după administrarea

oftalmică locală a produsului timp de 7 zile (1,4 micrograme, o dată pe zi).

Efecte farmacodinamice

Efecte clinice

Într-un studiu clinic controlat, cu durata de 12 luni, la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau

hipertensiune oculară şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial de 25-27 mmHg, reducerea medie a PIO

sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție administrat o

dată pe zi dimineaţa a fost de 8 până la 10 mmHg. Non-inferioritatea travoprost/timolol 40 micrograme/ml +

5 mg/ml picături oftalmice, soluție comparat cu latanoprost 50 micrograme/ml + timolol 5 mg/ml cu privire

la valoarea medie a reducerii PIO a fost demonstrată în toate momentele evaluate la toate vizitele.

Într-un studiu clinic controlat, cu durata de trei luni, la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau

hipertensiune oculară şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial de 27-30 mmHg, reducerea medie a PIO

sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție administrat o

dată pe zi dimineaţa a fost de 9 până la 12 mmHg, respectiv cu până la 2 mmHg mai mare decât la travoprost

40 micrograme/ml administrat o dată pe zi seara, şi cu 2-3 mmHg mai mare decât la timolol 5 mg/ml

administrat de două ori pe zi. O scădere statistic superioară a valorii medii a PIO înregistrate dimineaţa (8:00

AM, 24 de ore după ultima doză de travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice,

soluție) a fost observată la toate vizitele de pe parcursul studiului în comparaţie cu travoprost în monoterapie.

În două studii clinice controlate, cu durata de trei luni, la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau

hipertensiune oculară şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial de 23-26 mmHg, valoarea medie a

reducerii PIO sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție,

administrat o dată pe zi dimineaţa, a fost de 7 până la 9 mmHg. Valoarea medie a reducerii PIO nu a fost

inferioară, deşi la un număr mai redus de cazuri, celei obţinute prin tratament concomitent cu travoprost

40 micrograme/ml administrat o dată pe zi seara şi timolol 5 mg/ml administrat o dată pe zi dimineaţa.

Într-un studiu clinic controlat, cu durata de 6 săptămâni, la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau

hipertensiune oculară şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial de 24-26 mm Hg, valoarea medie a

reducerii PIO sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție

(conţinând conservantul polyquaternium-1) administrat o dată pe zi dimineaţa a fost de 8 mm Hg,

echivalentă cu valoarea obţinută în urma administrării travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml

picături oftalmice, soluție (conţinând conservantul clorură de benzalconiu).

Criteriile de includere au fost comune pentru toate aceste studii, cu excepţia criteriului valorii PIO la iniţerea

studiului şi răspunsul la tratamentele anterioare pentru PIO. Dezvoltarea clinică cu travoprost/timolol 40

micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție a implicat atât pacienţi care nu mai fuseseră expuşi la

tratament, cât şi pacienţi aflaţi în tratament. Răspunsul insuficient la monoterapie nu a fost un criteriu de

includere.

Datele existente sugerează că administrarea medicamentului seara poate avea unele avantaje în ceea ce

priveşte reducerea în medie a PIO. La prescrierea administrării dimineaţa sau seara se va lua în considerare

confortul pacientului şi probabilitatea complianţei sale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Travoprostul şi timololul sunt absorbite prin cornee. Travoprost este un promedicament care suferă rapid

hidroliza esterică în cornee şi se transformă în acid liber activ. După administrarea travoprost/timolol 40

micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție, o dată pe zi la subiecţi sănătoşi (N=22) timp de 5 zile,

travoprostul acid liber nu a putut fi cuantificat în probele plasmatice de la majoritatea subiecţilor (94,4%) şi,

în general, nu a fost detectabil la o oră după administrarea dozei. Când s-au putut măsura ( 0,01 ng/ml,

limita de detecţie cantitativă), concentraţiile au variat între 0,01 şi 0,03 ng/ml. C medie de timolol la starea

max

de echilibru a fost de 1,34 ng/ml, iar T a fost de aproximativ 0,69 ore după administrarea

max

travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție o dată pe zi.

Distribuţie

Travoprostul acid liber poate fi măsurat în umoarea apoasă în primele câteva ore la animale şi în plasma

umană doar în decursul primei ore de la administrarea oftalmică a travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5

mg/ml picături oftalmice, soluție. Timololul poate fi măsurat în umoarea apoasă la om după administrarea

oculară de timolol şi în plasmă timp de până la 12 ore după administrarea oftalmică a travoprost/timolol 40

micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție.

Metabolizare

Metabolizarea este calea principală de eliminare atât pentru travoprost, cât şi pentru acidul liber activ. Căile

metabolice sistemice sunt similare cu cele ale prostaglandinei endogene F care se caracterizează prin

2

reducerea dublei legături 13-14, oxidarea grupării hidroxil din poziţia 15 şi scindări ale părţii superioare a

catenei prin -oxidare.

Timololul este metabolizat pe două căi. Una din căi eliberează un lanţ lateral de etanolamină pe inelul de

tiadiazol, iar cealaltă produce un lanţ lateral etanolic pe azotul morfolinic şi un al doilea lanţ lateral similar

cu un grup carbonil adiacent la azot. După administrarea oftalmică de travoprost/timolol 40 micrograme/ml +

5 mg/ml picături oftalmice, soluție, timpul de înjumătăţire plasmatică pentru timolol este de 4 ore.

Eliminare

Travoprostul acid liber şi metaboliţii săi sunt eliminaţi, în principal, pe cale renală. Mai puţin de 2% dintr-o

doză de travoprost administrată oftalmic a fost recuperată în urină sub formă de acid liber. Timololul şi

metaboliţii săi sunt eliminaţi, în principal, pe cale renală. Aproximativ 20% dintr-o doză de timolol este

excretată nemodificată în urină, iar restul este eliminat în urină sub formă de metaboliţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La maimuţe, s-a evidenţiat faptul că administrarea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături

oftalmice, soluție de două ori pe zi induce lărgirea fantei palpebrale şi creşte pigmentarea irisului, similar cu

efectul observat la administrarea oftalmică a prostanoidelor.

Pe celule corneene umane de cultură şi în urma administrării topice oculare la iepuri, travoprost/timolol 40

micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție conţinând conservantul poliquaternium-1 a indus o

toxicitate minimă la nivelul suprafeţei oculare, comparativ cu picăturile oftalmice conţinând conservantul

clorură de benzalconiu.

Travoprost

Administrarea oftalmică a travoprostului la maimuţe, la concentraţii de până la 0,012% în ochiul drept, de

două ori pe zi timp de un an, nu a avut ca rezultat toxicitate sistemică.

Au fost efectuate studii privind efectele toxice ale travoprost asupra funcţiei de reproducere la şobolani,

şoareci şi iepuri, utilizând administrarea sistemică. Datele obţinute sunt legate de acţiunea agonistă la nivelul

receptorului FP din uter, constatându-se moartea timpurie a embrionului, pierderea embrionului

post-implantare și feto-toxicitate. La femelele de şobolan gestante, administrarea sistemică de travoprost în

perioada organogenezei, la doze de 200 de ori mai mari decât doza terapeutică, a dus la creşterea incidenţei

malformaţiilor. S-au constatat nivele mici de radioactivitate în lichidul amniotic şi ţesuturile fetale după

administrarea de travoprost marcat cu 3H la femelele de şobolan gestante . Studiile asupra funcţiei de

reproducere şi dezvoltării au evidenţiat un efect puternic asupra pierderii fetusului, cu o frecvenţă mai mare

la şobolani şi şoareci (concentraţie plasmatică 180 pg/ml, respectiv, 30 pg/ml) la expuneri de 1,2-6 ori mai

mari decât expunerea terapeutică (până la 25 pg/ml).

Timolol

Datele non-clinice nu au evidenţiat un risc special la om la administrarea de timolol, pe baza studiilor

convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicității după doze repetate, genotoxicității și

potenţialului carcinogen. Studiile privind efectele toxice ale timololului asupra funcţiei de reproducere au

evidenţiat întârzierea osificării fetale la şobolani, fără efecte adverse asupra dezvoltării postnatale (de

7000 ori doza clinică) şi creşterea reabsorbţiei fetale la iepuri (de 14000 ori doza clinică).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hidroxistearat de macrogolglicerol (valoare nominală: 40)

Clorură de sodiu

Propilenglicol

Acid boric

Manitol (E421)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Kivizidiale picături oftalmice, soluție nu trebuie utilizat mai mult de 28 zile de la prima deschidere a

flaconului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un recipient alb multidoză de 5 ml (PP), cu pompă (PP, PEÎD, PEJD) și cilindru de presiune cu

capac (PEÎD) conținând 2,5 ml de soluție oftalmică.

Medicamentul este disponibil în următoarele mărimi de ambalaj:

Cutii conținând 1 sau 3 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bausch + Lomb Ireland Limited

3013 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, D24 PPT3

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15063/2023/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Aprilie 2018

Reînnoirea autorizației: Iulie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2023