Prospect KETANOV 30 mg/ml soluţie injectabilă
Producator: S.C. Terapia S.A.
Clasa ATC: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene; derivaţi ai acidului acetic
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2924/2010/01 Anexa 2
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
KETANOV 30 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de soluţie injectabilă conţine ketorolac trometamol 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut: etanol 96% 103 mg per ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie.
pH-ul 7,1 – 7,7.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ketanov 30 mg/ ml este indicat în tratamentul pe termen scurt al durerilor postoperatorii de intensitate
moderată până la severă.
Tratamentul trebuie început numai în spital. Durata maximă a tratamentului este de 2 zile.
4.2 Doze şi mod de administrare
Ketanov 30mg/ml se administrează intramuscular.
Timpul de instalare al efectului analgezic după administrarea intramusculară este de aproximativ 30
minute, efectul analgezic maxim apare în decurs de 1-2 ore. Durata medie a efectului analgezic este, în
general, 4-6 ore.
Dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de severitatea durerii şi răspunsul pacientului.
Administrarea continuă intramusculară a dozelor zilnice multiple de ketorolac trometamol nu trebuie
să depăşească 2 zile deoarece reacţiile adverse se pot intensifica dacă se administrează o perioadă mai
lungă. Există experienţă limitată privind administrarea pe o perioadă îndelungată deoarece la
majoritatea pacienţilor s-a făcut trecerea la administrare orală sau nu a fost necesară medicaţia
analgezică după acest timp.
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Adulţi
Doza recomandată este de 30 mg ketorolac trometamol, la 4 – 6 ore. Dacă este necesar, în perioada
post-operatorie imediată, Ketanov 30 mg/ml poate fi administrat la intervale de 2 ore. Se recomandă
administrarea dozei minime eficace. Nu trebuie depăşită doza zilnică maximă de 90 mg ketorolac
trometamol (3 fiole Ketanov 30 mg/ml) pentru adulţi şi de 60 mg ketorolac trometamol (2 fiole
Ketanov 30 mg/ml) pentru vârstnici, pentru pacienţii cu insuficienţă renală şi cu greutatea mai mică de
50 kg. Durata maximă a tratamentului este de 2 zile.
La pacienţii cu greutate sub 50 kg dozele trebuie reduse.
Dacă sunt necesare analgezice opioide (de exemplu morfina, petidina), acestea se pot administra
concomitent; pentru un efect analgezic optim se recomandă administrarea în perioada precoce
postoperator când durerea este mai severă. Ketanov 30 mg/ml nu interferă cu legarea de proteinele
plasmatice a opioidelor şi nu determină intensificarea deprimării respiratorii sau a sedării indusă de
opioide. Când opioidele sunt utilizate în asociere cu Ketanov 30 mg/ml administrat intramuscular,
doza zilnică de opioide trebuie să fie mai mică decât în mod obişnuit. Totuşi, reacţiile adverse ale
opioidelor trebuie luate în considerare, în special în ziua intervenţiei chirurgicale.
La pacienţii care au utilizat ketorolac trometamol pe cale intramusculară şi la care s-a făcut trecerea la
administrarea orală, doza zilnică totală a ambelor forme farmaceutice nu trebuie să depăşească 90 mg
ketorolac trometamol (60 mg la vârstnici, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la pacienţii cu greutatea
mai mică de 50 kg), iar doza administrată oral nu trebuie să depaşească 40 mg ketorolac trometamol în
ziua în care s-a făcut trecerea de la administrarea intramusculară la administrarea orală. Se recomandă
trecerea la administrarea orală cât mai curând posibil.
Vârstnici
Vârstnicii prezintă un risc crescut de reacţii adverse severe. Dacă administrarea antiinflamatoarelor
este considerată necesară, trebuie administrată doza minimă eficace pentru cea mai scurtă perioadă
posibilă. Pacienţii trebuie monitorizaţi periodic pentru sângerare gastro-intestinală în timpul
tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene.
Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 60 mg ketorolac trometamol (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii nu a fost stabilită. De aceea, Ketanov 30 mg/ml este
contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Ketanov 30 mg/ml este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă. La
pacienţii cu insuficienţă renală mai puţin severă doza trebuie redusă şi nu trebuie să depăşească 60 mg
ketorolac trometamol/zi intramuscular (vezi pct. 4.3).
Doza zilnică totală este de 60 mg ketorolac trometamol (2 fiole Ketanov 30 mg/ml).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la ketorolac trometamol, la alte antiinflamatoare nesteroidiene sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate demonstrată anterior la alte AINS şi la pacienţi la care acidul acetilsalicilic
sau alţi inhibitori ai sintezei de prostaglandine induc reacţii alergice de exemplu astm bronşic,
rinite, angiodem sau urticarie (reacţii anafilactice severe au fost observate la aceşti pacienţi).
Hemoragie gastro-intestinală sau perforaţie activă sau în antecedente, legată de terapie
anterioară cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
Ulcer peptic recurent/hemoragie (două sau mai multe episoade distincte de ulceraţie sau
hemoragie dovedită) activ sau în antecedente.
Ketorolac este contraindicat ca analgezic profilactic înainte de intervenţia chirurgicală,
datorită inhibării agregării plachetare şi este contraindicat intraoperator, din cauza riscului
crescut de sângerare.
Ketorolac inhibă funcţia trombocitelor şi, prin urmare, este contraindicat la pacienţii cu
hemoragii cerebrovasculare suspectate sau confirmate, la pacienţii care au avut operaţii cu un
risc ridicat de hemoragie sau hemostază incompletă şi la cei cu risc crescut de sângerare cum
sunt cei cu diateză hemoragică inclusiv cu tulburări de coagulare.
Ketorolac este contraindicat la pacienţi cu sindrom parţial sau complet de polipi nazali,
angioedem sau bronhospasm.
Ketorolac este contraindicat la pacienţii care primesc acid acetilsalicilic sau alte AINS
(inclusiv cu inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2), probenecid sau săruri de litiu.
Combinaţia de ketorolac şi oxpentifilină este contraindicată.
Tratament concomitent cu anticoagulante, inclusiv warfarină sau doze mici de heparină
(2500 – 5000 u în 12 ore).
Ketorolac este de asemenea contraindicat în:
- tulburări ale hematopoiezei de etiologie necunoscută;
- insuficienţă cardiacă severă;
- insuficienţă hepatocelulară severă;
- insuficienţă renală moderată sau severă (creatinina serică > 160 μmol/l) sau la
pacienţii cu risc de insuficienţă renală din cauza depleţiei de volum sau a deshidratării;
- copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani;
- în timpul sarcinii, travaliului, naşterii sau alăptării (vezi pct. 4.6).
Ketorolac soluţie injectabilă este contraindicat pentru administrare neuraxială (epidurală sau
intratecală), datorită conţinutului de alcool.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Dovezile epidemiologice sugerează că ketorolacul poate fi asociat cu un risc ridicat de toxicitate
severă gastro-intestinală, comparativ cu alte AINS, în special atunci când este utilizat în afara
indicaţiilor autorizate şi/sau pentru perioade lungi de timp (vezi, de asemenea, pct. 4.1, 4.2 şi
4.3).
Medicul trebuie să ţină cont de faptul că la unii pacienţi ameliorarea durerii nu apare după 30 minute
de la administrarea intramusculară.
Utilizarea de ketorolac concomitent cu AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi de ciclooxigenaza-2
trebuie evitată.
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile cardiovasculare şi gastro-
intestinale, prezentate mai jos).
Ulceraţii gastro-intestinale, hemoragii şi perforaţii
Sângerarea, ulceraţia sau perforaţia gastro-intestinală, care pot fi letale, au fost raportate la toate
antiinflamatoarele nesteroidiene, inclusiv la ketorolac, în orice moment al tratamentului, cu sau fără
simptome prodromale sau antecedente de evenimente gastro-intestinale severe.
Vârstnicii prezintă o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse, la AINS, în special sângerări gastro-
intestinale şi perforaţii care pot fi fatale (vezi pct. 4.2). Pacienţii debilitaţi par să tolereze mai puţin
bine ulceraţiile sau sângerările decât ceilalţi. Majoritatea evenimentelor letale gastro-intestinale
asociate cu administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroide (AINS) au avut loc la
persoanele în vârstă şi/sau pacienţi debilitaţi.
Riscul de hemoragie gastro-intestinală, ulceraţie sau perforaţie creşte odată cu creşterea dozei de
AINS, inclusiv la ketorolac i.v, la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu
hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3) şi la pacienţii vârstnici. Riscul apariţiei unui episod de
sângerare clinic semnificativă este dependent de doză. Aceşti pacienţi ar trebui să înceapă tratamentul
cu cea mai mică doză disponibilă. Trebuie luată în considerare asocierea cu medicamente protectoare
gastro-intestinale (de exemplu misoprostol sau inhibitori de pompă de protoni) la aceşti pacienţi, şi de
asemenea, pentru pacienţii cărora li se administrează doze mici de acid acetilsalicilic sau alte
medicamente care pot creşte riscul de reacţii adverse gastro-intestinale (vezi mai jos şi pct. 4.5). Acest
risc de sângerare sau perforaţie gastro-intestinală legat de vârstă este comun tuturor AINS. Comparativ
cu populaţia tânără, vârstnicii au un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit şi un clearance scăzut al
ketorolac. Este recomandat un interval de dozare mai larg (vezi pct. 4.2).
AINS trebuie administrate cu precauţie pacienţilor cu boală inflamatorie a colonului (colită ulcerativă,
boală Crohn) deoarece aceste boli pot fi exacerbate (vezi pct. 4.8).
Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special cei vârstnici, trebuie să raporteze
orice simptome abdominale neobişnuite (în special sângerare gastro-intestinală) mai ales în etapele
iniţiale ale tratamentului. Când apare sângerare sau ulceraţie gastro-intestinală la pacienţii cărora li se
administrează ketorolac trometamol, tratamentul trebuie întrerupt.
Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care pot
creşte riscul de ulceraţie sau sângerare, cum ar fi corticosteroizi orali, inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare cum ar fi acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).
Este contraindicată administrarea la pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante cum ar fi warfarina
(vezi pct. 4.3).
Ca şi la alte AINS incidenţa şi severitatea complicaţiilor gastro-intestinale poate creşte cu creşterea
dozei şi a duratei de tratament cu ketorolac intravenos. Riscul de hemoragie gastro-intestinală clinic
gravă este dependentă de doză. Acest lucru este valabil mai ales la pacienţii vârstnici care primesc o
doză medie zilnică mai mare de 60 mg/zi de ketorolac intravenos.
Prezenţa antecedentelor de ulcer peptic creşte posibilitatea de a dezvolta complicaţii grave gastro-
intestinale în timpul tratamentului cu ketorolac.
Efecte hematologice
Utilizarea ketorolac la pacienţii cu tulburări de coagulare trebuie să se facă cu foarte mare precauție,
iar pacienții trebuie monitorizați cu atenție. Deşi studiile nu indică o interacţiune semnificativă între
ketorolac și warfarină sau heparină, utilizarea concomitentă a ketorolacului cu tratamentul care
afectează hemostaza, inclusiv cu doze terapeutice de tratament anticoagulant, de exemplu, warfarină,
heparină în doze mici profilactic (2500-5000 unități la 12 ore) și dextran, poate fi asociată cu un risc
crescut de sângerare. Administrarea de ketorolac la astfel de pacienți trebuie să se facă cu prudență
extremă, iar acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție.
Ketorolacul trometamol inhibă agregarea plachetară şi prelungeşte timpul de sângerare. La pacienţii cu
parametrii de sângerare normală, a crescut timpul de sângerare, dar nu peste valoarea limitelor
normale de 2-11 minute. Spre deosebire de efectele prelungite ale acidului acetilsalicilic, funcţia
plachetară revine la normal în decurs în decurs de 24-48 ore după întreruperea tratamentului cu
ketorolac.
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate hemoragii ale rănilor post-operatorii în
asociere cu utilizarea perioperatorie a ketorolac trometamol administrat intramuscular sau intravenos.
Din această cauză ketorolac nu trebuie administrat pacienţilor care au suferit intervenţii chirurgicale
cu un risc crescut de hemoragie sau hemostază incompletă. Se recomandă prudenţă în cazul în care
hemostaza este critică, de exemplu, în rezecţie de prostată, amigdalectomie sau intervenţii chirurgicale
cosmetice. Hematomul şi alte semne de hemoragie sau epistaxis au fost raportate la administrarea
preoperatorie a ketorolacului trometamol soluţie injectabilă, în experienţa de după punerea pe piaţă.
Medicii trebuie să fie conștienți de riscul potențial de sângerare atunci când hemostaza este critică în
cazuri cum ar fi, dar fără a se limita la, rezecţie de prostată, amigdalectomie sau intervenții
chirurgicale cosmetice. Medicii trebuie avertizaţi despre similaritatea farmacologică a ketorolac cu alte
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene care inhibă ciclooxigenaza şi despre riscul de sângerare,
mai ales la vârstnici.
Reacţii cutanate
Reacţii cutanate grave, unele dintre ele fatale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-
Johnson, şi necroliza toxică epidermică, au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea AINS
(vezi pct. 4.8).
Pacienţii par să prezinte un risc crescut pentru aceste reacţii la începutul tratamentului: apariţia acestor
reacţii apar în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament. Tratamentul trebuie întrerupt la prima
apariţie a erupţiei cutanate, a leziunilor mucoaselor sau la oricare alt semn de hipersensibilitate.
Lupus eritematos diseminat şi boală mixtă de ţesut conjunctiv
La pacienţii cu lupus eritematos sistemic şi boală mixtă de ţesut conjunctiv poate exista un risc crescut
de meningită aseptică (vezi pct. 4.8).
Retenţia de sodiu/de lichide în afecţiuni cardiovasculare şi edeme periferice
Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă
cardiacă pentru că au fost raportate retenţia de lichide şi edem în asociere cu terapia cu AINS.
Retenţia de lichide, hipertensiunea arterială şi edemele periferice au fost observate la unii pacienţi
care au luat antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv ketorolac trometamol şi, de aceea, ketorolac
trometamol trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu decompensare cardiacă, hipertensiune
arterială sau condiţii similare.
Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare
Monitorizarea adecvată este necesară în cazul pacienţilor cu antecedente de hipertensiune arterială
şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până la moderată deoarece retenţia de lichide şi edemele
au fost raportate în asociere cu tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează faptul că utilizarea de coxibi şi a unor
antiinflamatoare nesteroidiene (mai ales în doze mari) poate fi asociată cu un risc uşor crescut de
evenimente trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Deşi
tratamentul cu ketorolac nu a demonstrat creşterea incidenţei evenimentelor trombotice, cum ar fi
infarctul miocardic, nu există date suficiente pentru a exclude un astfel de risc pentru ketorolac
trometamol.
Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă
ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu
ketorolac trometamol numai după evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de
iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii care prezintă factori de risc în ceea ce priveşte
apariţia unor evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet
zaharat, fumat).
Insuficienţă cardiovasculară, renală şi hepatică
Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor care prezintă condiţii ce pot determina scăderea volumului
sanguin şi/sau a fluxului sanguin renal, în care prostaglandinele renale au un rol de susţinere în
menţinerea perfuziei renale. La aceşti pacienţi, administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene poate
determina o scădere a formării prostaglandinelor renale dependentă de doză şi pot precipita
insuficienţa renală. Pacienţii cu cel mai mare risc pentru această reacţie sunt cei care prezintă depleţie
volemică determinată de pierderea de sânge sau deshidratare severă, pacienţii cu insuficienţă renală,
insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, vârstnicii şi cei cărora li se administrează diuretice. La aceşti
pacienţi trebuie monitorizată funcţia renală. Întreruperea tratamentului cu antiinflamatoare
nesteroidiene este de obicei urmată de revenirea la starea dinaintea începerii tratamentului. Înlocuirea
inadecvată a fluidelor/sângelui în timpul intervenţiilor chirurgicale, care determină hipovolemie, poate
determina disfuncţie renală care poate fi exacerbată la administrare de ketorolac trometamol. De aceea,
depleţia volemică trebuie corectată şi se recomandă monitorizarea atentă a ureei şi creatininei serice şi
a volumului de urină până în momentul în care pacientul este normovolemic. La pacienţii dializaţi
renal, clearance-ul ketorolacului a fost scăzut până la aproximativ jumătate din rata normală şi timpul
de înjumătăţire crescut de trei ori (vezi pct 4.3).
Efecte renale
Ca şi la alte AINS, ketorolac trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală sau
antecedente de boală de rinichi, deoarece este un inhibitor puternic al sintezei de prostaglandine.
Administrarea trebuie făcută cu precauţie datorită toxicităţii renale observate la administrarea de alte
AINS şi de ketorolac, la pacienţii cu alte condiţii care conduc la o reducere a volumului de sânge
şi/sau a fluxului sanguin renal unde prostaglandinele renale au un rol de susţinere în menţinerea
perfuziei renale.
La aceşti pacienţi, administrarea de alte AINS şi de ketorolac poate provoca o reducere dependentă de
doză, în formarea de prostaglandine renale şi pot precipita decompensarea sau insuficienţa renală.
Pacienţii cu cel mai mare risc pentru aceste reacţii sunt cei cu hipovolemie cu insuficienţă renală,
insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, pacienţii care iau diuretice şi persoanele în vârstă.
Întreruperea tratamentului cu ketorolac sau cu alte AINS, este urmată de obicei de revenirea la starea
dinaintea începerii tratamentului.
Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, creşterea uremiei, a creatininemiei şi
a kaliemiei au fost raportate în cazul administrării de ketorolac trometamol şi pot apărea după
administrarea unei doze.
Pacienţii cu insuficienţă renală
Deoarece ketorolacul trometamol şi metaboliţii lui se excretă în principal prin rinichi, pacienţilor cu
insuficienţă renală moderată până la severă (creatinină serică > 160 micromoli/l) nu trebuie să li se
administreze Ketanov 30 mg/ml. Pacienţilor cu insuficienţă renală mai puţin severă trebuie să li se
administreze o doză mai mică de ketorolac (maxim 60 mg/zi intramuscular sau intravenos) şi trebuie
să li se monitorizeze funcţia renală.
Utilizarea la pacienţii cu funcţie hepatică afectată
Pacienţii cu funcţie hepatică afectată din cauza cirozei nu prezintă modificări importante clinic ale
clearance-ului ketorolacului sau ale timpului de înjumătăţire.
Poate apărea creşterea la limită a unuia sau a mai multor teste ale funcţiei hepatice. Aceste anomalii
pot fi tranzitorii, pot rămâne neschimbate sau pot progresa odată cu continuarea tratamentului. În
studiile clinice controlate au apărut creşteri semnificative (mai mari de trei ori decât normalul) ale
glutamat piruvat transaminazei (GPT/ALAT) serice sau ale glutamat oxaloacetat transaminazei
(GOT/ASAT) serice la mai puţin de 1% din pacienţi. Dacă apar semne şi simptome clinice de afectare
hepatică, sau dacă apar manifestări sistemice, tratamentul cu ketorolac trometamol trebuie întrerupt.
Ketanov 30 mg/ml nu este un anestezic şi nu posedă proprietăţi sedative sau anxiolitice; de aceea, nu
este recomandat ca medicaţie preoperatorie pentru suportul anesteziei când acest efecte sunt necesare.
Reacţii anafilactice (anafilactoide)
Reacţii anafilactice (anafilactoide) (inclusiv, dar nu limitat la anafilaxie, bronhospasm, înroşirea feţei,
erupţii cutanate, hipotensiune arterială, edem laringian si angioedem) pot să apară la pacienţii cu sau
fără antecedente de hipersensibilitate la acid acetilsalicilic, alte antiinflamatoare nesteroidiene sau
ketorolac trometamol intravenos. Acestea pot apărea, de asemenea, şi la persoanele cu antecedente de
angioedem, reactivitate bronchospastică (de exemplu, astm) şi polipi nazali. Reacţiile anafilactoide,
cum ar fi anafilaxia, pot avea o evoluţie letală. Prin urmare, ketorolac trometamol trebuie utilizat cu
precauţie la pacienţii cu antecedente de astm bronşic şi la pacienţii cu sindrom complet sau parţial de
polipi nazali, angioedem şi bronhospasm.
Efecte asupra fertilităţii
Utilizarea Ketanov 30 mg/ml, ca şi utilizarea medicamentelor care inhibă ciclooxigenaza/sinteza de
prostaglandine poate afecta fertilitatea. De aceea nu este recomandată utilizarea Ketanov 30 mg/ml de
către femeile care vor să rămână gravide. Tratamentul cu Ketanov 30 mg/ml trebuie întrerupt la
femeile care au dificultăţi în a rămâne gravide sau la femeile care efectuează teste de fertilitate.
Retenție de lichide și edem
Retenţia de lichide, hipertensiunea arterială și edemul au fost raportate la utilizarea de ketorolac și,
prin urmare, trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu decompensare cardiacă, hipertensiune arterială
sau condiții similare.
Se recomandă prudenţă atunci când este administrat concomitent probenecid, deoarece au fost
raportate modificări ale farmacocineticii ketorolacului în această combinaţie.
Se recomandă prudenţă atunci când este administrat concomitent metotrexat cu medicamente care
inhibă sinteza de prostaglandine deoarece acestea scad clearance-ului renal al metotrexatului şi, prin
urmare, sporesc toxicitatea sa.
Vârstnici
Vârstnicii prezintă o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse la antiinflamatoarele nesteroidiene, în
special sângerări gastro-intestinale şi perforaţie care poate fi letală (vezi pct. 4.2). Acest risc legat de
vârstă este comun tuturor antiinflamatoarelor nesteroidiene. Comparativ cu adulţii tineri, vârstnicii
prezintă un timp de înjumătăţire crescut şi o scădere a clearance-ului plasmatic al ketorolacului. Nu se
recomandă o doză intramusculară mai mare de 60 mg ketorolac trometamol pe zi.
Copii şi adolescenţi
Ketorolacul nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani.
Abuzul şi dependenţa de medicamente
Ketorolac nu are potenţial de dependenţă. Nu au fost observate simptome de întrerupere după oprirea
bruscă a ketorolac intravenos.
Ketanov conţine etanol. Acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau care alăptează, copii
si grupuri cu risc crescut cum sunt pacienţi cu boli hepatice sau epilepsie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ketorolacul trometamol se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (în medie 99,2%), legarea
fiind independentă de concentraţia plasmatică.
Asocieri contraindicate
Ketanov 30 mg/ml nu trebuie administrat concomitent cu alte antiinflamatoare nesteroidiene inclusiv
inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2 sau la pacienţi cărora li se administrează acid acetilsalicilic din
cauza riscului de reacţii adverse grave (vezi pct. 4.3).
Ketorolac inhibă agregarea plachetară, reduce concentraţiile tromboxanului şi prelungeşte timpul de
sângerare. Spre deosebire de efectele prelungite ale acidului acetilsalicilic, funcţia plachetară revine la
normal după 24-48 de ore de la întreruperea administrării de ketorolac.
Ketanov 30 mg/ml este contraindicat în asociere cu anticoagulante, cum ar fi warfarina deoarece
administrarea concomitentă poate determina o creştere a efectului anticoagulant (vezi pct. 4.3).
Deşi studiile nu indică o interacţiune semnificativă între ketorolac şi warfarină sau heparină, utilizarea
concomitentă a ketorolacului şi a terapiei care afectează hemostaza, incluzând doze terapeutice de
tratament anticoagulant (warfarină), heparină în doze mici profilactice (2500-5000 UI la 12 ore) şi
dextrani poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare.
Inhibarea clearance-ului renal al litiu de către unele medicamente ce inhibă sinteza prostaglandinelor,
a dus la o creştere a concentraţiei plasmatice de litiu. Au fost raportate cazuri de creştere a
concentraţiei plasmatice a litiului în timpul tratamentului cu ketorolac.
Probenecidul nu trebuie administrat concomitent cu ketorolacul din cauza scăderii clearance-ului
plasmatic şi a volumului de distribuţie a ketorolacului, a creşterii concentraţiilor plasmatice ale
ketorolacului şi a timpului plasmatic de înjumătăţire.
Antiinflamatoarele nesteroidiene nu trebuie utilizate 8-12 zile după administrarea de mifepristonă
deoarece antiinflamatoarele nesteroidiene pot scădea efectul mifepristonei.
Când ketorolac se administrează concomitent cu oxpentifilină există o tendinţă crescută la sângerare.
Asocieri care necesită precauţii în utilizare
Similar tuturor antiinflamatoarelor nesteroidiene, se recomandă precauţie la administrarea
concomitentă cu corticosteroizi din cauza riscului crescut de ulceraţie sau sângerare gastro-intestinală
(vezi pct 4.4).
Există un risc crescut de sângerare gastro-intestinală când sunt administrate antiagregante plachetare şi
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei concomitent cu antiinflamatoarele nesteroidiene (vezi pct.
4.4).
Se recomandă precauţie cănd se administrează concomitent cu metotrexat, deoarece unele
medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine scad clearance-ul metotrexatului şi astfel îi pot
creşte toxicitatea.
Ketanov 30 mg/ml nu alterează legarea de proteinele plasmatice a digoxinei. Studiile in vitro indică
faptul că la concentraţii terapeutice de salicilat (300 μg/ml), legarea ketorolacului a fost redusă de la
aproximativ 99,2% la 97,5% reprezentând un potenţial de creştere de două ori a concentraţiilor
plasmatice ale ketorolacului nelegat. Concentraţiile terapeutice de digoxină, warfarină, ibuprofen,
naproxen, piroxicam, paracetamol, fenitoină şi tolbutamidă nu alterează legarea ketorolacului de
proteine.
La subiecţii normovolemici sănătoşi, ketorolac soluţie injectabilă scade răspunsul diuretic la
furosemidă cu aproximativ 20%, de aceea se recomandă precauţie la pacienţii cu decompensare
cardiacă.
Administrarea concomitentă cu diuretice poate determina scăderea efectului diuretic şi creşterea
riscului de nefrotoxicitate al antiinflamatoarelor nesteroidiene.
Similar altor antiinflamatoare nesteroidiene se recomandă prudenţă în cazul administrării
concomitente cu ciclosporină din cauza riscului crescut de nefrotoxicitate.
Există riscul de nefrotoxicitate în cazul administrării antiinflamatoarelor nesteroidiene administrate
concomitent cu tacrolimus.
AINS pot reduce efectul diureticelor şi al antihipertensivelor. Riscul de insuficienţă renală acută, care
este de obicei reversibilă, poate fi crescut la unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu
pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici), atunci când inhibitori ECA şi/sau antagonişti ai
receptorilor de angiotensină II sunt combinaţi cu AINS. Prin urmare, combinaţia trebuie administrată
cu prudenţă, în special la vârstnici. La aceşti pacienţi dozele trebuie ajustate în mod adecvat şi trebuie
luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului concomitent şi
periodic după aceea.
Antiinflamatoarele nesteroidiene pot exacerba insuficienţa cardiacă, scădea FFG (fracţia de filtrare
glomerulară) şi cresc concentraţiile plasmatice ale glicozidelor cardiotonice când sunt administrate
concomitent cu acestea.
S-a dovedit că ketorolacul reduce necesarul de analgezice opioide concomitente atunci când este
administrat pentru ameliorarea durerii postoperatorii.
Administrarea orală de ketorolac după o masă bogată în grăsimi a dus la scăderea şi la întârzierea
atingerii concentraţiei maxime a ketorolacului cu aproximativ o oră. Antiacidele nu afectează gradul
de absorbţie.
Studiile la animale indică faptul că antiinflamatoarele cresc riscul de convulsii asociate cu
antibioticele chinolone. Pacienţii cărora li se administrează antiinflamatoare nesteroidiene şi chinolone
pot prezenta un risc crescut de apariţie a convulsiilor.
Antiinflamatoarele nesteroidiene administrate concomitent cu zidovudină cresc riscul de toxicitate
hematologică. Există dovezi ale unui risc crescut de hemartroze şi hematom la pacienţii HIV pozitivi
hemolitici cărora li se administrează ibuprofen concomitent cu zidovudină.
În studiile efectuate la animale sau om nu s-a evidenţiat inducerea sau inhibarea enzimelor hepatice de
către ketorolac trometamol, enzime capabile să îl metabolizeze pe el sau alte medicamente. De aceea
nu se aşteaptă afectarea de către Ketanov 30 mg/ml a farmacocineticii altor medicamente din cauza
mecanismelor de inducţie sau inhibiţie enzimatică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Având ȋn vedere efectele cunoscute ale AINS asupra sistemului cardiovascular fetal (risc de ȋnchidere
a canalului arterial) ketorolacul este contraindicat în timpul sarcinii, travaliului sau naşterii. Siguranţa
ketorolacului ȋn timpul sarcinii nu a fost stabilită. Nu au existat dovezi de teratogenitate la şobolani
sau iepuri studiaţi la doze materne toxice de ketorolac. Prelungirea perioadei de gestaţie şi/sau naşterea
ȋntârziată au fost observate la şobolan. Anomalii congenitale au fost raportate ȋn asociere cu
administrarea de AINS la om, ȋnsă acestea sunt mici ca frecvenţă şi nu urmează nici un model.
Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrio/fetală.
Datele din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de avort spontan şi de malformaţii
cardiace şi gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la începutul
sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1%, până la
aproximativ 1,5%.
Se consideră că riscul creşte cu doza şi durata tratamentului. La animale, s-a dovedit că administrarea
unui inhibitor al sintezei de prostaglandine a dus la creşterea pierderii embrionului pre- şi
postimplantare şi a mortalităţii embrio-fetale.
În plus, creşterea incidenţei diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare, au fost raportate la
animale care au primit un inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei organogenetice.
În timpul sarcinii toţi inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune fătul la:
- toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune
pulmonară);
- disfuncţie renală, care poate progresa la insuficienţă renală cu oligohidramnios;
şi mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii, la:
- eventuala prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate să apară chiar şi
la doze foarte mici
- inhibarea contracţiilor uterine care duc la travaliu prelungit sau întârziat.
Vezi pct 4.4 cu privire la fertilitatea feminină.
Ketorolac traversează placenta în proporţie de aproximativ 10%.
Travaliu şi naştere
Ketorolacul este contraindicat în travaliu şi naştere, deoarece, prin efectul său de inhibare a sintezei de
prostaglandine poate afecta negativ circulaţia fetală şi poate inhiba contracţiile uterine, crescând astfel
riscul de hemoragie uterină. Poate apărea o tendință la sângerare atât la mamă cât și la copil (vezi şi
pct. 4.3).
Alăptare
Ketorolac şi metaboliţii săi trec ȋn circulaţia fetală şi în laptele matern la animale. Ketorolac a fost
detectat în cantităţi mici în laptele matern şi de aceea este contraindicată administrarea ketorolacului
mamelor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unii pacienti pot prezenta somnolență, amețeli, oboseală, tulburări vizuale, cefalee, vertij, insomnie
sau depresie la utilizarea de ketorolac. Dacă pacienții prezintă acestea, sau alte efecte adverse similare,
nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
După punerea pe piaţă
Următoarele efecte adverse pot să apară la pacienţii ce primesc ketorolac intravenos; frecvenţele
evenimentelor raportate nu sunt cunoscute, deoarece au fost raportate în mod voluntar la o populaţie
de mărime incertă.
Tulburări gastro-intestinale
Cele mai frecvente evenimente adverse observate sunt de natură gastro-intestinală.
- ulcere peptice, ulceraţii, sângerări şi perforaţii gastro-intestinale, uneori fatale, mai ales la
vârstnici (vezi pct. 4.4);
- greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, disconfort abdominal,
melenă, hematemeză, stomatită, stomatită ulcerativă, eructaţii, flatulenţă, esofagită, ulceraţii
gastro-intestinale, rectoragii, pancreatită, xerostomie, senzaţie de plenitudine, exacerbarea
colitei sau bolii Crohn (vezi pct. 4.4);
- gastrita a fost observată mai puţin frecvent.
Infecţii şi infestări
Meningită aseptică (în special la pacienţii cu afecţiuni autoimune existente, cum ar fi lupus eritematos
sistemic, boală mixtă de ţesut conjunctiv), cu simptome cum ar fi rigiditatea gâtului, cefalee, greaţă,
emeză, febră sau dezorientare (vezi pct. 4.4).
Tulburări hematologice şi limfatice
Trombocitopenie
În plus s-au observat purpură, neutropenie, agranulocitoză, anemie feriprivă sau hemolitică.
Tulburări ale sistemului imunitar
Anafilaxie, reacţii anafilactoide, cum este anafilaxia, care pot avea o evoluţie letală, reacţii de
hipersensibilitate cum sunt bronhospasm, bufeuri, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, edem
laringian.
Acestea pot, de asemenea, să apară la persoanele cu angioedem, reactivitate bronhospastică (de
exemplu astm bronşic şi polipi nazali) în antecedente.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie, hiperkaliemie, hiponatriemie.
Tulburări psihice
Tulburări de gândire, depresie, insomnie, anxietate, nervozitate, reacţii psihotice, vise anormale,
halucinaţii, euforie, incapacitate de concentrare, somnolenţă.
S-au observat de asemenea confuzie şi excitabilitate.
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee, ameţeli, convulsii, parestezii, hiperkinezie, disgeuzie.
Tulburări oculare
Tulburări de vedere, vedere înceţoşată, nevrită optică.
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus, surditate, vertij.
Tulburări cardiace
Palpitaţii, bradicardie, insuficienţă cardiacă.
Tulburări vasculare
Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, hematom, bufeuri, paloare, hemoragia plăgii
postoperatorii.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi a anumitor AINS (în
special în doze mari) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice
arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4). Deşi
tratamentul cu ketorolac nu a demonstrat creşterea incidenţei evenimentelor trombotice, cum ar fi
infarctul miocardic, nu există date suficiente pentru a exclude un astfel de risc pentru ketorolac.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Astm, dispnee, edem pulmonar. A fost observat epistaxis.
Tulburări hepatobiliare
Hepatită, icter colestatic, insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Dermatită exfoliativă, erupţie cutanată maculopapulară, prurit, urticarie, purpură, angioedem,
transpiraţii, fotosensibilitate cutanată, reacţii buloase inclusiv sindromul Stevens-Johnson şi necroliza
epidermică toxică (foarte rar), eritem polimorf.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie, tulburări funcţionale
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei urinare, nefrită interstiţială, sindrom nefrotic, retenţie
urinară, oligurie, sindrom hemolitic uremic, durere în flanc (cu sau fără hematurie, cu sau fără
azotemie).
Ca şi în cazul altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor renale pot apărea semne de
insuficienţă renală, cum ar fi, dar nu numai, creşteri ale creatininei şi potasiului, după o singură doză
de ketorolac intravenos.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Infertilitate la femei.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Sete excesivă, astenie, edem, reacţii la locul injectării, febră, dureri în piept.
Au mai fost raportate stare de rău, fatigabilitate şi creştere în greutate.
Investigaţii diagnostice
Timp de sângerare prelungit, creşterea nivelului seric al ureei, creatininei, teste funcţionale hepatice
modificate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Supradoza de ketorolac a fost asociată cu dureri abdominale, greaţă, vărsături, hiperventilatie, ulcer
peptic şi/sau gastrită erozivă, disfuncţie renală care s-au remis după întreruperea administrării.
Poate apare hemoragie gastro-intestinală. Hipertensiune arterială, insuficienţă renală acută, deprimare
respiratorie şi comă pot să apară după ingestia de AINS, dar sunt rare.
Au mai fost raportate cefalee, durere epigastrică, dezorientare, stare de excitaţie, somnolenţă, ameţeli,
tinitus şi sincopă şi cazuri rare de diaree sau de convulsii ocazionale.
Au fost raportate reacţii anafilactoide la ingestia de AINS în doze terapeutice şi pot apărea şi în urma
unei supradoze.
Tratament
Pacienţilor li se administrează tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Nu există
antidoturi specifice. Dializa nu elimină semnificativ ketorolacul din sânge.
Dacă supradozarea este depistată în prima oră poate fi luată în considerare administrarea de cărbune
activ iar la adulţi şi spălătura gastrică. De asemenea, trebuie asigurată o diureză adecvată.
Monitorizarea funcţiei hepatice şi a funcţiei renale trebuie de asemenea efectuate şi pacientul trebuie
ţinut sub observaţie cel puţin 4 ore după ingestie.
Convulsiile repetate sau prelungite trebuie tratate cu diazepam. În funcţie de starea clinică a
pacientului mai pot fi luate şi alte măsuri terapeutice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene; derivaţi ai acidului acetic
şi substanţe înrudite, codul ATC: M01AB05
Ketorolacul trometamol este un analgezic potent din clasa antiinflamatoare nesteroidiene. Nu este un
analgezic opioid şi nu are efecte cunoscute asupra receptorilor opioizi. Mecanismul de acţiune constă
în inhibarea sistemului enzimatic al ciclooxigenazei şi prin urmare a sintezei prostaglandinelor si
prezintă un efect minim antiinflamatoriu la doza analgezică.
Acţionează ca antiinflamator, analgezic, antipiretic şi ca antiagregant plachetar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ketorolacul trometamol se absoarbe rapid şi complet după administrare intramusculară. Concentraţia
plasmatică maximă este atinsă după 45 – 50 minute de la administrarea intramusculară a unei doze de
30 mg ketorolac. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 99%. Nu realizează concentraţii
terapeutice în lichidul cefalorahidian. Se excretă în laptele matern în cantităţi mici. Este metabolizat în
proporţie de 50%. Metaboliţii nu sunt activi biologic. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatic este de
6 ore, mai prelungit la pacienţii vârstnici sau cu insuficienţă renală. Se elimină predominant pe cale
renală atât sub formă de metaboliţi cât şi sub formă neschimbată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Un studiu cu durata de 18 luni efectuat la şoareci cu doze orale de ketorolac trometamol de 2 mg/kg şi
zi (de 0,9 ori expunerea sistemică umană la doza recomandată de 30 mg ketorolac de 4 ori pe zi,
bazată pe aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp) şi un studiu cu durata de 24 luni efectuat
la şobolan cu doze de 5 mg ketorolac trometamol/kg şi zi (de 0,5 aria de sub curba concentraţiei în
funcţie de timp) nu au evidenţiat efecte carcinogene.
Ketorolacul trometamol nu a prezentat efecte mutagene la testul Ames, în sinteza şi repararea
neprogramată a ADN-ului şi în testul de transmitere a mutaţiei. Ketorolacul trometamol nu a
determinat ruptura cromozomială în testul micronucleilor la şoareci. La 1590 μg/ml şi la concentraţii
mai mari, ketorolacul trometamol creşte incidenţa aberaţiilor cromozomiale ale celulelor ovariene la
hamsterul chinezesc.
Afectarea fertilităţii nu apare la masculul sau femela de şobolan la doze orale de 9 mg ketorolac
trometamol/kg (de 0,9 ori aria de sub curb concentraţiei plasmatice în funcţie de timp la om) şi 16 mg
ketorolacul trometamol/kg (de 1,6 ori aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp la
om) de ketorolac trometamol.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu,
Edetat disodic,
Etanol (96%),
Hidroxid de sodiu,
Acid clorhidric 10% sau hidroxid de sodiu 10% pentru reglarea pH-ului,
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Ketanov 30 mg/ml nu trebuie amestecat într-un volum mic (seringă) cu morfină, petidină,
prometazină, hidroxizină deoarece poate să apară precipitarea ketorolacului trometamol.
Este compatibil cu soluţie salină izotonă, glucoză 5%, soluţie Ringer, Ringer-lactat sau soluţie
plasmocitară.
Nu se cunoaşte compatibilitatea Ketanov 30 mg/ml cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 10 fiole din sticlă incoloră a 1 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Terapia S.A.
Str. Fabricii nr.124, Cluj-Napoca, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2924/2010/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei- Noiembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015