Prospect Ketanov 10 mg comprimate filmate
Producator: Terapia SA
Clasa ATC: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi ai acidului
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7211/2014/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketanov 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine ketorolac trometamol 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, ştanţate pe una din
feţe cu „ KVT”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ketanov 10 mg este indicat în tratamentul pe termen scurt al durerilor acute de intensitate moderată
până la severă.
Tratamentul trebuie început numai în spital. Durata maximă a tratamentului este de 5 zile.
4.2 Doze şi mod de administrare
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea
mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct.4.4).
Durata totală a tratamentului (administrare parenterală urmată de administrare orală) nu trebuie să
depăşească 5 zile.
Adulţi
Doza orală recomandată în mod obişnuit este de 10 mg la fiecare 4 sau 6 ore. Nu se recomandă
administrarea unei cantităţi mai mari de 40 mg pe zi.
În cazul în care tratamentul constituie o continuare a tratamentului injectabil:
- pacienţii cu vârsta cuprinsă între 16 – 64 ani, cu greutate corporală de minim 50 kg şi cu funcţie
renală normală – iniţial se administrează 20 mg, urmată de administrarea a câte 10 mg de maxim 4
ori pe zi la interval de 4 până la 6 ore;
- pacienţii care cântăresc mai puţin de 50 kg, vârstnici sau pacienţi cu disfuncţie renală – 10 mg de
maxim 4 ori pe zi la interval de 4 până la 6 ore.
La pacienţii la care s-a administrat ketorolac pe cale parenterală şi s-a trecut la administrare orală,
doza combinată zilnică de ketorolac nu trebuie să depăşească 90 mg la adulţi şi 60 mg la vârstnici,
pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi cu greutatea mai mică de 50 kg.
Vârstnici
Vârstnicii prezintă un risc crescut de reacţii adverse severe. Dacă administrarea antiinflamatoarelor
este considerată necesară, trebuie administrată doza minimă eficace pentru cea mai scurtă perioadă
posibilă. Pacienţii trebuie monitorizaţi periodic pentru sângerare gastro-intestinală în timpul
tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene.
Copii şi adolescenţi
Ketanov este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la ketorolac trometamol, la alte antiinflamatoare nesteroidiene sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Hipersensibilitate demonstrată anterior la alte AINS şi la pacienţi la care acidul
acetilsalicilic sau alţi inhibitori ai sintezei de prostaglandine induc reacţii alergice de
exemplu astm bronşic, rinite, angiodem sau urticarie (reacţii anafilactice severe au fost
observate la aceşti pacienţi).
• Hemoragie gastro-intestinală sau perforaţie activă sau în antecedente, legată de terapie
anterioară cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
• Ulcer peptic recurent/hemoragie (două sau mai multe episoade distincte de ulceraţie sau
hemoragie dovedită) activ sau în antecedente.
• Ketorolac este contraindicat ca analgezic profilactic înainte de intervenţia chirurgicală,
datorită inhibării agregării plachetare şi este contraindicat intraoperator, din cauza riscului
crescut de sângerare.
• Ketorolac inhibă funcţia trombocitelor şi, prin urmare, este contraindicat la pacienţii cu
hemoragii cerebrovasculare suspectate sau confirmate, la pacienţii care au avut operaţii cu
un risc ridicat de hemoragie sau hemostază incompletă şi la cei cu risc crescut de sângerare
cum sunt cei cu diateză hemoragică inclusiv cu tulburări de coagulare.
• Ketorolac este contraindicat la pacienţi cu sindrom parţial sau complet de polipi nazali,
angioedem sau bronhospasm.
• Ketorolac este contraindicat la pacienţii care primesc acid acetilsalicilic sau alte AINS
(inclusiv cu inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2), probenecid sau săruri de litiu.
• Combinaţia de ketorolac şi oxpentifilină este contraindicată.
• Tratament concomitent cu anticoagulante, inclusiv warfarină sau doze mici de heparină
(2500 – 5000 u în 12 ore).
• Ketorolac este de asemenea contraindicat în:
- tulburări ale hematopoiezei de etiologie necunoscută;
- insuficienţă cardiacă severă;
- insuficienţă hepatocelulară severă;
- insuficienţă renală moderată sau severă (creatinina serică > 160 μmol / l) sau la
pacienţii cu risc de insuficienţă renală din cauza depleţiei de volum sau a
deshidratării;
- copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani;
- în timpul sarcinii, travaliului, naşterii sau alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Dovezile epidemiologice sugerează că ketorolacul poate fi asociat cu un risc ridicat de
toxicitate severă gastro-intestinală, comparativ cu alte AINS, în special atunci când este
utilizat în afara indicaţiilor autorizate şi/sau pentru perioade lungi de timp (vezi, de
asemenea, pct. 4.1, 4.2 şi 4.3).
Utilizarea de ketorolac concomitent cu AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2
trebuie evitată.
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea
mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile cardiovasculare şi
gastro-intestinale, prezentate mai jos).
Ulceraţii gastro-intestinale, hemoragii şi perforaţii
Sângerarea, ulceraţia sau perforaţia gastro-intestinală, care pot fi letale, au fost raportate la toate
antiinflamatoarele nesteroidiene, inclusiv ketorolac, în orice moment al tratamentului, cu sau fără
simptome prodromale sau antecedente de evenimente gastro-intestinale severe.
Vârstnicii prezintă o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse, la AINS, în special sângerări gastro-
intestinale şi perforaţii care pot fi fatale (vezi pct. 4.2). Pacienţii debilitaţi par să tolereze mai puţin
bine ulceraţiile sau sângerările decât ceilalţi. Majoritatea evenimentelor letale gastro-intestinale
asociate cu administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroide (AINS) au avut loc la
persoanele în vârstă şi/sau pacienţi debilitaţi.
Riscul de hemoragie gastro-intestinală, ulceraţie sau perforaţie creşte odată cu creşterea dozei de
AINS, inclusiv la ketorolac i.v, la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat
cu hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3) şi la pacienţii vârstnici. Riscul apariţiei unui episod de
sângerare clinic semnificativă este dependent de doză. Aceşti pacienţi trebuie să înceapă
tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă. Trebuie luată în considerare asocierea cu
medicamente protectoare gastro-intestinale (de exemplu misoprostol sau inhibitori de pompă de
protoni) la aceşti pacienţi, şi de asemenea, pentru pacienţii cărora li se administrează doze mici de
acid acetilsalicilic sau alte medicamente care pot creşte riscul de reacţii adverse gastro-intestinale
(vezi mai jos şi pct. 4.5). Acest risc de sângerare sau perforaţie gastro-intestinală legat de vârstă
este comun tuturor AINS. Comparativ cu populaţia tânără, vârstnicii au un timp de înjumătăţire
plasmatică prelungit şi un clearance scăzut al ketorolacului. Este recomandat un interval de dozare
mai larg (vezi pct. 4.2).
AINS trebuie administrate cu precauţie pacienţilor cu boală inflamatorie a colonului (colită
ulcerativă, boală Crohn) deoarece aceste boli pot fi exacerbate (vezi pct. 4.8).
Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special cei vârstnici, trebuie să raporteze
orice simptome abdominale neobişnuite (în special sângerare gastro-intestinală) mai ales în etapele
iniţiale ale tratamentului. Când apare sângerare sau ulceraţie gastro-intestinală la pacienţii cărora li
se administrează ketorolac intravenos, tratamentul trebuie întrerupt.
Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care pot
creşte riscul de ulceraţie sau sângerare, cum ar fi corticosteroizi orali, inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare cum ar fi acidul acetilsalicilic
(vezi pct. 4.5).
Este contraindicată administrarea la pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante cum ar fi
warfarina (vezi pct. 4.3).
Ca şi în cazul altor AINS incidenţa şi severitatea complicaţiilor gastro-intestinale poate creşte cu
creşterea dozei şi a duratei de tratament cu ketorolac. Riscul de hemoragie gastro-intestinală clinic
gravă este dependentă de doză. Acest lucru este valabil mai ales la pacieții vârstnici, care au primit
i.v. o doză medie mai mare de 60 mg/zi ketorolac.
Prezenţa antecedentelor de ulcer peptic creşte posibilitatea de a dezvolta complicaţii grave
gastro-intestinale în timpul tratamentului cu ketorolac.
Efecte hematologice
Utilizarea ketorolac la pacienţii cu tulburări de coagulare trebuie să se facă cu foarte mare
precauție, iar pacienții trebuie monitorizați cu atenție. Deşi studiile nu indică o interacţiune
semnificativă între ketorolac și warfarină sau heparină, utilizarea concomitentă a ketorolacului cu
tratamentul care afectează hemostaza, inclusiv cu doze terapeutice de tratament anticoagulant, de
exemplu, warfarină, heparină în doze mici profilactic (2500-5000 unități la 12 ore) și dextran, poate
fi asociată cu un risc crescut de sângerare. Administrarea de ketorolac la astfel de pacienți trebuie
să se facă cu prudență extremă, iar acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție.
Ketorolac trometamol inhibă agregarea plachetară şi prelungeşte timpul de sângerare. La pacienţii
cu parametrii de sângerare normală, a crescut timpul de sângerare, dar nu peste valoarea limitelor
normale de 2-11 minute. Spre deosebire de efectele prelungite ale acidului acetilsalicilic, funcţia
plachetară revine la normal în decurs de 24-48 ore după întreruperea tratamentului cu ketorolac.
Din experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate hemoragii ale rănilor post-operatorii în
asociere cu utilizarea perioperatorie a ketorolac trometamol administrat intramuscular sau
intravenos. Din această cauză ketorolac nu trebuie administrat pacienţilor care au suferit intervenţii
chirurgicale cu un risc crescut de hemoragie sau hemostază incompletă. Hematomul şi alte semne
de hemoragie sau epistaxis au fost raportate la administrarea preoperatorie a ketorolacului
trometamol soluţie injectabilă, din experienţa de după punerea pe piaţă. Medicii trebuie să fie
conștienți de riscul potențial de sângerare atunci când hemostaza este critică în cazuri cum sunt, dar
fără a se limita la, rezecţie de prostată, amigdalectomie sau intervenții chirurgicale cosmetice.
Medicii trebuie avertizaţi despre similaritatea farmacologică a ketorolac cu alte medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene care inhibă ciclooxigenaza şi despre riscul de sângerare, mai ales la
vârstnici.
Reacţii cutanate
Reacţii cutanate grave, unele dintre ele fatale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-
Johnson, şi necroliza toxică epidermică, au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea AINS
(vezi pct. 4.8).
Pacienţii par să prezinte un risc crescut pentru aceste reacţii la începutul tratamentului: apariţia
acestor reacţii apar în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament. Tratamentul trebuie
întrerupt la prima apariţie a erupţiei cutanate, a leziunilor mucoaselor sau la oricare alt semn de
hipersensibilitate.
Lupus eritematos diseminat şi boală mixtă de ţesut conjunctiv
La pacienţii cu lupus eritematos sistemic şi boală mixtă de ţesut conjunctiv poate exista un risc
crescut de meningită aseptică (vezi pct. 4.8).
Retenţia de sodiu/de lichide în afecţiuni cardiovasculare şi edeme periferice
Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă
cardiacă pentru că au fost raportate retenţia de lichide şi edem în asociere cu terapia cu AINS.
Retenţia de lichide, hipertensiunea arterială şi edemul periferic au fost observate la unii pacienţi
care au luat antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv ketorolac trometamol şi, prin urmare, ketorolac
trometamol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu decompensare cardiacă, hipertensiune
arterială sau condiţii similare.
Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare
La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară
până la moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate, deoarece raportările au
arătat că tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edeme.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi a anumitor AINS (în
special în doze mari) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice
arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Deşi tratamentul cu
ketorolac nu a demonstrat creşterea incidenţei evenimentelor trombotice, cum ar fi infarctul
miocardic, nu există date suficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru ketorolac
trometamol.
Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă
ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu
ketorolac trometamol numai după o evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de
iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factori de risc în ceea ce priveşte apariţia de
boli cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
Insuficienţă cardiovasculară, renală şi hepatică
Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor care prezintă condiţii ce pot determina scăderea
volumului sanguin şi/sau a fluxului sanguin renal, în care prostaglandinele renale au un rol de
susţinere în menţinerea perfuziei renale. La aceşti pacienţi, administrarea de antiinflamatoare
nesteroidiene poate determina o scădere a formării prostaglandinelor renale dependentă de doză şi
pot precipita insuficienţa renală. Pacienţii cu cel mai mare risc pentru această reacţie sunt cei care
prezintă depleţie volemică determinată de pierderea de sânge sau deshidratare severă, pacienţii cu
insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, vârstnicii şi cei cărora li se
administrează diuretice. La aceşti pacienţi trebuie monitorizată funcţia renală. Întreruperea
tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene este de obicei urmată de revenirea la starea
dinaintea începerii tratamentului. Înlocuirea inadecvată a fluidelor/sângelui în timpul intervenţiilor
chirurgicale, care determină hipovolemie, poate determina disfuncţie renală care poate fi
exacerbată la administrare de ketorolac trometamol. De aceea, depleţia volemică trebuie corectată
şi se recomandă monitorizarea atentă a ureei şi creatininei serice şi a volumului de urină până în
momentul în care pacientul este normovolemic. La pacienţii dializaţi renal, clearance-ul
ketorolacului a fost scăzut până la aproximativ jumătate din rata normală şi timpul de înjumătăţire
crescut de trei ori (vezi pct 4.3).
Efecte renale
Ca şi la alte AINS, ketorolac trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală sau
antecedente de boală de rinichi, deoarece este un inhibitor puternic al sintezei de prostaglandine.
Administrarea trebuie făcută cu precauţie datorită toxicităţii renale observate la administrarea de
alte AINS şi de ketorolac, la pacienţii cu alte condiţii care conduc la o reducere a volumului de
sânge şi/sau a fluxului sanguin renal unde prostaglandinele renale au un rol de susţinere în
menţinerea perfuziei renale.
La aceşti pacienţi, administrarea de alte AINS şi de ketorolac poate provoca o reducere dependentă
de doză, în formarea de prostaglandine renale şi pot precipita decompensarea sau insuficienţa
renală. Pacienţii cu cel mai mare risc pentru aceste reacţii sunt cei cu hipovolemie cu insuficienţă
renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, pacienţii care iau diuretice şi persoanele în vârstă.
Întreruperea tratamentului cu ketorolac sau cu alte AINS, este urmată de obicei de revenirea la
starea dinaintea începerii tratamentului.
Ca şi în cazul altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, creşteri ale concentraţiilor
plasmatice de uree, creatinina şi potasiu au fost raportate cu ketorolac trometamol şi pot să apară
după o doză.
Pacienţii cu insuficienţă renală
Deoarece ketorolacul trometamol şi metaboliţii lui se excretă în principal prin rinichi, pacienţilor cu
insuficienţă renală moderată până la severă (creatinină serică > 160 micromoli/l) nu trebuie să li se
administreze Ketanov. Pacienţilor cu insuficienţă renală mai puţin severă trebuie să li se
administreze o doză mai mică de ketorolac (maxim 60 mg/zi intramuscular sau intravenos) şi
trebuie să li se monitorizeze funcţia renală.
Utilizarea la pacienţii cu funcţie hepatică afectată
Pacienţii cu funcţie hepatică afectată din cauza cirozei nu prezintă modificări importante clinic ale
clearance-ului ketorolacului sau ale timpului de înjumătăţire.
Poate apărea creşterea la limită a unuia sau a mai multor teste ale funcţiei hepatice. Aceste anomalii
pot fi tranzitorii, pot rămâne neschimbate sau pot progresa odată cu continuarea tratamentului. În
studiile clinice controlate au apărut creşteri semnificative (mai mari de trei ori decât normalul) ale
glutamat piruvat transaminazei (GPT/ALAT) serice sau ale glutamat oxaloacetat transaminazei
(GOT/ASAT) serice la mai puţin de 1% din pacienţi. Dacă apar semne şi simptome clinice de
afectare hepatică, sau dacă apar manifestări sistemice, tratamentul cu ketorolac trometamol trebuie
întrerupt.
Reacţii anafilactice (anafilactoide)
Reacţii anafilactice (anafilactoide) (inclusiv, dar nu limitat la anafilaxie, bronhospasm, înroşirea
feţei, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, edem laringian si angioedem) pot să apară la pacienţii
cu sau fără antecedente de hipersensibilitate la acid acetilsalicilic, la alte antiinflamatoare
nesteroidiene sau la ketorolac trometamol intravenos. Acestea pot apărea, de asemenea, şi la
persoanele cu antecedente de angioedem, reactivitate bronchospastică (de exemplu, astm) şi polipi
nazali. Reacţiile anafilactoide, cum ar fi anafilaxia, pot avea o evoluţie letală. Prin urmare,
ketorolac trometamol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de astm bronşic şi la
pacienţii cu sindrom complet sau parţial de polipi nazali, angioedem şi bronhospasm.
Efecte asupra fertilităţii
Utilizarea ketorolac intravenos, ca şi utilizarea medicamentelor care inhibă ciclooxigenaza/sinteza
de prostaglandine poate afecta fertilitatea. De aceea nu este recomandată utilizarea ketorolac de
către femeile care vor să rămână gravide. Tratamentul cu ketorolac trebuie întrerupt la femeile care
au dificultăţi în a rămâne gravide sau la femeile care efectuează teste de fertilitate.
Retenție de lichide și edem
Retenţia de lichide, hipertensiunea arterială și edemul au fost raportate la utilizarea de ketorolac și,
prin urmare, trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu decompensare cardiacă, hipertensiune
arterială sau condiții similare.
Se recomandă prudenţă atunci când este administrat concomitent probenecid, deoarece au fost
raportate modificări ale farmacocineticii ketorolacului în această combinaţie.
Se recomandă prudenţă atunci când este administrat concomitent metotrexat cu medicamente care
inhibă sinteza de prostaglandine deoarece acestea scad clearance-ul renal al metotrexatului şi, prin
urmare, sporesc toxicitatea sa.
Vârstnici
Este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor din această grupă de vârstă. Se vor administra doze
mai mici, deoarece excreţia medicamentului este scăzută prin insuficienţa funcţională hepatică
şi/sau renală la această categorie de pacienţi. Este crescut riscul reacţiilor toxice gastro-intestinale.
Copii şi adolescenţi
Ketorolac comprimate nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
16 ani.
Abuzul şi dependenţa de medicamente
Ketorolac nu are potenţial de dependenţă. Nu au fost observate simptome de întrerupere după
oprirea bruscă a ketorolacului intravenos.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ketorolacul trometamol se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (în medie 99,2%),
legarea fiind independentă de concentraţia plasmatică.
Asocieri contraindicate
Ketorolacul trometamol nu trebuie administrat concomitent cu alte antiinflamatoare nesteroidiene
inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2 sau la pacienţi cărora li se administrează acid
acetilsalicilic din cauza riscului de reacţii adverse grave (vezi pct. 4.3).
Ketorolac inhibă agregarea plachetară, reduce concentraţiile tromboxanului şi prelungeşte timpul
de sângerare. Spre deosebire de efectele prelungite ale acidului acetilsalicilic, funcţia plachetară
revine la normal după 24-48 de ore de la întreruperea administrării de ketorolac.
Ketorolac trometamol este contraindicat în asociere cu anticoagulante, cum este warfarina deoarece
administrarea concomitentă poate determina o creştere a efectului anticoagulant (vezi pct. 4.3).
Deşi studiile nu indică o interacţiune semnificativă între ketorolac şi warfarină sau heparină,
utilizarea concomitentă a ketorolac şi a terapiei care afectează hemostaza, incluzând doze
terapeutice de tratament anticoagulant (warfarină), heparină în doze mici profilactice (2500 – 5000
unităţi la 12 ore) şi dextrani poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare.
Inhibarea clearance-ului renal al litiului de către unele medicamente ce inhibă sinteza
prostaglandinelor, a dus la o creştere a concentraţiei plasmatice de litiu. Au fost raportate cazuri de
creştere a concentraţiilor plasmatice de litiu în timpul tratamentului cu ketorolac.
Probenecidul nu trebuie administrat concomitent cu ketorolac din cauza scăderii clearance-ului
plasmatic şi a volumului de distribuţie a ketorolac, a creşterii concentraţiilor plasmatice ale
ketorolac şi a timpului plasmatic de înjumătăţire.
Antiinflamatoarele nesteroidiene nu trebuie utilizate 8-12 zile după administrarea de mifepristonă
deoarece antiinflamatoarele nesteroidiene pot scădea efectul mifepristonei.
Când ketorolac este administrat împreună cu oxpentifilina, există o tendință crescută la sângerare.
Asocieri care necesită precauţii în utilizare
Similar tuturor antiinflamatoarelor nesteroidiene, se recomandă precauţie la administrarea
concomitentă cu corticosteroizi din cauza riscului crescut de ulceraţie sau sângerare gastro-
intestinală (vezi pct 4.4).
Există un risc crescut de sângerare gastro-intestinală când sunt administrate antiagregante
plachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei concomitent cu antiinflamatoarele
nesteroidiene.
Se recomandă precauţie când se administrează concomitent cu metotrexat, deoarece unele
medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine scad clearance-ul metotrexatului şi astfel îi pot
creşte toxicitatea.
Ketorolac trometamol nu modifică legarea de proteinele plasmatice ale digoxinei. Studiile in vitro
indică faptul că la concentraţii terapeutice de salicilat (300 µg / ml), legarea ketorolacului a fost
redusă de la aproximativ 99,2 – 97,5%, reprezentând un potenţial de creştere de două ori a
concentraţiilor plasmatice ale ketorolacului nelegat. Concentraţiile terapeutice de digoxină,
warfarină, ibuprofen, naproxen, piroxicam, paracetamol, fenitoină şi tolbutamidă nu alterează
legarea ketorolacului de proteine.
La subiecţii normovolemici sănătoşi, ketorolac soluţie injectabilă scade răspunsul diuretic la
furosemidă cu aproximativ 20%, de aceea se recomandă precauţie la pacienţii cu decompensare
cardiacă.
Administrarea concomitentă cu diuretice poate determina scăderea efectului diuretic şi creşterea
riscului de nefrotoxicitate al antiinflamatoarelor nesteroidiene.
Similar altor antiinflamatoare nesteroidiene se recomandă prudenţă în cazul administrării
concomitente cu ciclosporină din cauza riscului crescut de nefrotoxicitate.
Există riscul de nefrotoxicitate în cazul administrării antiinflamatoarelor nesteroidiene administrate
concomitent cu tacrolimus.
AINS pot reduce efectul diureticelor şi al antihipertensivelor. Riscul de insuficienţă renală acută,
care este de obicei reversibilă, poate fi crescut la unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de
exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici), atunci când inhibitori ai ECA şi/sau
antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II sunt combinaţi cu AINS. Prin urmare, combinaţia
trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. La aceşti pacienţi dozele trebuie ajustate în
mod adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea
tratamentului concomitent şi periodic după aceea.
Antiinflamatoarele nesteroidiene pot exacerba insuficienţa cardiacă, scădea FFR (fracţia de filtrare
glomerulară) şi cresc concentraţiile plasmatice ale glicozidelor cardiotonice când sunt administrate
concomitent cu acestea.
S-a dovedit că ketorolac reduce nevoia de analgezice opioide concomitente atunci când este
administrat pentru ameliorarea durerii postoperatorii.
Administrarea orală a comprimatelor de ketorolac după o masă bogată în grăsimi a dus la scăderea
şi la întârzierea atingerii concentraţiei maxime a ketorolacului cu aproximativ o oră. Antiacidele nu
afectează gradul de absorbţie.
Studiile la animale indică faptul că antiinflamatoarele cresc riscul de convulsii asociate cu
antibioticele chinolone. Pacienţii cărora li se administrează antiinflamatoare nesteroidiene şi
chinolone pot prezenta un risc crescut de apariţie a convulsiilor.
Antiinflamatoarele nesteroidiene administrate concomitent cu zidovudină cresc riscul de toxicitate
hematologică. Există dovezi ale unui risc crescut de hemartroze şi hematom la pacienţii HIV
pozitivi hemolitici cărora li se administrează ibuprofen concomitent cu zidovudină.
În studiile efectuate la animale sau om nu s-a evidenţiat inducerea sau inhibarea enzimelor hepatice
de către ketorolac trometamol, enzime capabile să îl metabolizeze pe el sau alte medicamente. De
aceea nu se aşteaptă afectarea de către ketorolac a farmacocineticii altor medicamente din cauza
mecanismelor de inducţie sau inhibiţie enzimatică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Având în vedere efectele cunoscute ale AINS asupra sistemului cardiovascular fetal (risc de
închidere a canalului arterial) ketorolac este contraindicat în timpul sarcinii, travaliului sau naşterii.
Siguranța ketorolacului în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Nu au existat dovezi de teratogenitate
la șobolani sau iepuri studiaţi la doze materne toxice de ketorolac. Prelungirea perioadei de gestaţie
şi/sau naşterea întârziată au fost observate la șobolan. Anomalii congenitale au fost raportate în
asociere cu administrarea de AINS la om, însă acestea sunt mici ca frecvență și nu urmează nici un
model.
Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta negativ desfășurarea sarcinii și dezvoltarea
embrio-fetală. Datele din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de avort spontan şi de
malformaţii cardiace şi gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la
începutul sarcinii. Riscul absolut de malformații cardio-vasculare crește de la sub 1% la
aproximativ 1,5%.
Se consideră că riscul creşte o dată cu doza și durata tratamentului.
Administrarea la animale de medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor este asociată cu
pierderea embrionului pre- și postimplantare precum și cu letalitate embrio-fetală.
Mai mult, administrarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine la animale, în timpul perioadei
organogenetice, crește incidența malformațiilor, inclusiv a celor cardiovasculare.
În timpul sarcinii, toţi inhibitorii sintezei prostaglandinelor pot expune fătul la:
- toxicitate cardio-pulmonară (închiderea prematură a ductului arterial cu hipertensiune
pulmonară);
- disfuncție renală, care poate evolua către insuficiență renală cu oligohidramnios;
mama și copilul, la sfârșitul sarcinii, la:
- posibilă prelungire a timpului de sângerare, efect antiagregant care poate apare chiar și la
doze foarte mici;
- inhibiția contracțiilor uterine cu prelungirea travaliului și întârzierea nașterii.
Pentru efecte asupra fertilității la femei vezi și pct. 4.4.
Ketorolac traversează placenta în proporție de aproximativ 10%.
Travaliu și naștere
Ketorolac este contraindicat în timpul nașterii și travaliului, deoarece, datorită inhibării sintezei de
prostaglandine, poate influența negativ circulația fetală și poate inhiba contracțiile uterine și
consecutiv poate crește riscul de hemoragie uterină.
Tendința de creștere a riscului de sângerare este prezentă atât la mamă cât și la copil (vezi și pct.
4.3).
Alăptarea
Ketorolac și metaboliții acestuia trec în circulația fetală și în laptele matern la animale. Ketorolac a
fost identificat în laptele matern uman în concentrații minime, prin urmare este contraindicat în
timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unii pacienți pot prezenta amețeli, somnolență, oboseală, tulburări vizuale, cefalee, vertij, insomnie
sau depresie pe durata tratamentului cu Ketanov. Dacă pacienții prezintă acestea, sau alte efecte
adverse similare, nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
După punerea pe piaţă
Următoarele efecte adverse pot să apară la pacienţii ce primesc ketorolac intravenos; frecvenţele
evenimentelor raportate nu sunt cunoscute, deoarece au fost raportate în mod voluntar la o
populaţie de mărime incertă.
Tulburări gastro-intestinale
Cele mai frecvente evenimente adverse observate sunt de natură gastro-intestinală.
- ulcere peptice, ulceraţii, sângerări şi perforaţii gastro-intestinale, uneori fatale, mai ales la
vârstnici (vezi pct. 4.4);
- greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, disconfort abdominal,
melenă, hematemeză, stomatită, stomatită ulcerativă, eructaţii, flatulenţă, esofagită,
ulceraţii gastro-intestinale, rectoragii, pancreatită, xerostomie, senzaţie de plenitudine,
exacerbarea colitei sau bolii Crohn (vezi pct. 4.4);
- gastrita a fost observată mai puţin frecvent.
Infecţii şi infestări
Meningită aseptică (în special la pacienţii cu afecţiuni autoimune existente, cum ar fi lupus
eritematos sistemic, boală mixtă de ţesut conjunctiv), cu simptome cum ar fi rigiditatea gâtului,
cefalee, greaţă, emeză, febră sau dezorientare (vezi pct. 4.4).
Tulburări hematologice şi limfatice
Trombocitopenie.
Au mai fost observate purpură, neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică şi anemie hemolitică.
Tulburări ale sistemului imunitar
Anafilaxie, reacţii anafilactoide, cum este anafilaxia, care pot avea o evoluţie letală, reacţii de
hipersensibilitate cum sunt bronhospasm, eritem facial, erupţii cutanate, hipotensiune arterială,
edem laringian.
Acestea pot, de asemenea, să apară la persoanele cu angioedem, reactivitate bronhospastică (de
exemplu astm bronşic şi polipi nazali) în antecedente.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie, hiperkaliemie, hiponatriemie.
Tulburări psihice
Tulburări de gândire, depresie, insomnie, anxietate, nervozitate, reacţii psihotice, vise anormale,
halucinaţii, euforie, confuzie, incapacitate de concentrare, somnolenţă.
Au fost observate confuzie şi excitabilitate.
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee, ameţeli, convulsii, parestezii, hiperkinezie, disgeuzie.
Tulburări oculare
Vedere anormală, tulburări de vedere, nevrită optică.
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus, surditate, vertij.
Tulburări cardiace
Palpitaţii, bradicardie, insuficienţă cardiacă.
Tulburări vasculare
Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, hematom, bufeuri, paloare, hemoragia plăgii
postoperatorii.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi a anumitor AINS (în
special în doze mari) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice
arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Deşi tratamentul cu
ketorolac nu a demonstrat creşterea incidenţei evenimentelor trombotice, cum este infarctul
miocardic, nu există date suficiente pentru a exclude un astfel de risc pentru ketorolac.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Astm, dispnee, edem pulmonar.
A fost observat epistaxis.
Tulburări hepatobiliare
Hepatită, icter colestatic, insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Dermatită exfoliativă, erupţie cutanată maculo-papulară, prurit, urticarie, purpură, angioedem,
transpirații, dermatite buloase (sindrom Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică – foarte
rare).
Au mai fost observate eritem polimorf și fotosensibilitate cutanată.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie, tulburări funcționale.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei urinare, nefrită interstiţială, sindrom nefrotic, retenţie
urinară, oligurie, sindrom hemolitic uremic, durere în flanc (cu sau fără hematurie, cu sau fără
azotemie).
Ca şi în cazul altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor renale pot apărea semne de
insuficienţă renală, cum sunt, dar nu numai, creşteri ale creatininei şi potasiului, după o singură
doză de ketorolac intravenos.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Infertilitate la femei.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Sete excesivă, astenie, edem, reacţii la locul injectării şi durere, febră, dureri în piept.
Au mai fost raportate stare de rău, fatigabilitate și creștere în greutate.
Investigaţii diagnostice
Timp de sângerare prelungit, creșterea nivelului seric al ureei, creatininei, teste funcționale hepatice
modificate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Supradoza de ketorolac a fost asociată cu dureri abdominale, greaţă, vărsături, hiperventilaţie, ulcer
peptic şi/sau gastrită erozivă care s-au remis după întreruperea administrării.
Poate apare hemoragie gastro-intestinală. Hipertensiune arterială, insuficienţă renală acută,
deprimare respiratorie şi comă pot să apară după ingestia de AINS, dar sunt rare.
Au mai fost raportate cefalee, durere epigastrică, dezorientare, stare de excitaţie, somnolenţă,
ameţeli, tinitus şi sincopă.
Au fost observate cazuri rare de diaree şi convulsii ocazionale.
Au fost raportate reacţii anafilactoide la ingestia de AINS în doze terapeutice şi pot apărea şi în
urma unei supradoze.
Tratament
Pacienţilor li se administrează tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Nu există
antidoturi specifice. Dializa nu elimină semnificativ ketorolacul din sânge.
Dacă supradozarea este depistată în prima oră poate fi luată în considerare administrarea de
cărbune activ. Alternativ, la adulţi, lavajul gastric trebuie să fie luat în considerare în termen de o
oră de la ingestia unei supradoze ce poate pune via a în pericol.
De asemenea, trebuie asigurată o diureză adecvațtă. Monitorizarea funcţiei hepatice şi a funcţiei
renale trebuie de asemenea efectuate şi pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 4 ore după
ingestia unor cantită i potenţial toxice.
Convulsiile repetate sau prelungite trebuie tratate cu diazepam intravenos. În funcţie de starea
clinică a pacientului țmai pot fi luate şi alte măsuri terapeutice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi ai acidului
acetic şi substanţe înrudite, codul ATC: M01AB15
Ketorolac trometamol este un analgezic puternic din clasa antiinflamatoarelor nesteroidiene. Nu
este un analgezic opioid şi nu are efecte cunoscute asupra receptorilor opioizi. Mecanismul de
acţiune constă în inhibarea sistemului enzimatic al ciclooxigenazei şi prin urmare a sintezei
prostaglandinelor şi prezintă un efect minim antiinflamatoriu la doza analgezică.
Substanţa acţionează ca antiinflamator, analgezic, antipiretic şi ca antiagregant plachetar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ketorolacul este rapid şi complet absorbit atunci când este administrat pe cale orală. După
administrarea orală a 10 mg ketorolac, concentraţie plasmatică maximă (Cmax) de 0,87 mg/l este
atinsă în aproximativ 45 minute. Administrarea medicamentului în timpul meselor cu mâncare greu
digerabilă şi consistentă va determina scăderea dar nu dispariţia fenomenului de absorbţie.
Absorbţia nu este afectată de administrarea concomitentă de antiacide.
Ketorolac este legat de proteinele plasmatice în proporţie de maxim 99 %. Ketorolac trece foarte
greu din sânge în encefal. Cantităţi mici de substanţă se pot găsi în laptele matern. Mai puţin de 50
% din doza administrată este metabolizată. Metaboliţii importanţi sunt glucuronid conjugat şi para-
hidroxi ketorolac, metaboliţi care sunt farmacologic inactivi. Aproape 90 % din doza administrată
este eliminată nemetabolizată în urină, iar restul în materii fecale. Timpul de înjumătăţire
plasmatică este de 4 – 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică creşte la pacienţii cu disfuncţie
renală precum şi la vârstnici.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Un studiu cu durata de 18 luni efectuat la şoareci cu doze orale de ketorolac trometamol de 2 mg/kg
şi zi (de 0,9 ori expunerea sistemică umană la doza recomandată de 30 mg ketorolac administrat
intramuscular sau intravenos de 4 ori pe zi, bazată pe aria de sub curba concentraţiei în funcţie de
timp) şi un studiu cu durata de 24 luni efectuat la şobolan cu doze de 5 mg ketorolac trometamol/kg
şi zi (de 0,5 ori aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp) nu au evidenţiat efecte
carcinogene.
Ketorolacul trometamol nu a prezentat efecte mutagene la testul Ames, în sinteza şi repararea
neprogramată a ADN-ului şi în testul de transmitere a mutaţiei. Ketorolacul trometamol nu a
determinat ruptura cromozomială în testul in vivo a micronucleilor la şoareci. La doze de 1590
mcg/ml şi la concentraţii mai mari, ketorolacul trometamol creşte incidenţa aberaţiilor
cromozomiale ale celulelor ovariene la hamsterul chinezesc.
Afectarea fertilităţii nu apare la masculul sau femela de şobolan la doze orale de 9 mg ketorolac
trometamol/kg (de 0,9 ori aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp la om) şi de
16 mg ketorolacul trometamol/kg (de 1,6 ori aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp la om).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină (PH 112)
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 5mPa·s
Macrogol 400
Talc
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere PVC-PVdC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 2 blistere OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7211/2014/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014