Prospect Karbis 4 mg comprimate
Producator: KRKA, d. d.,
Clasa ATC: antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA06.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10244/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2
NR. 10245/2017/01-02-03-04-05-06-07-08
NR. 10246/2017/01-02-03-04-05-06-07-08
NR. 10247/2017/01-02-03-04-05-06-07-08
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Karbis 4 mg comprimate
Karbis 8 mg comprimate
Karbis 16 mg comprimate
Karbis 32 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 4 mg.
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg.
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg.
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
comprimate 4 mg comprimate 8 mg comprimate16 mg comprimate 32 mg
Lactoză 88,73 mg 84,93 mg 77,33 mg 154,66 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Karbis 4 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă, cu margini teşite, având o linie
mediană pe una dintre feţe.
Karbis 8 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz deschis, cu margini teşite, având o linie
mediană pe una dintre feţe.
Karbis 16 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz deschis, cu margini teşite, având o
linie mediană pe una dintre feţe.
Karbis 32 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz deschis, cu margini teşite, având o
linie mediană pe una dintre feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Karbis este indicat pentru:
- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulţi.
- Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani până la <18 ani.
- Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi disfuncţie sistolică ventriculară stângă
(fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau ca terapie
adăugată la inhibitorii ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda
administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi
(vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în hipertensiunea arterială
Doza iniţială recomandată şi doza uzuală de întreţinere de Karbis este de 8 mg o dată pe zi. Cea mai mare
parte a efectului antihipertensiv este obţinută în cursul primelor 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului.
La unii pacienţi la care tensiunea arterială nu este suficient controlată, doza poate fi crescută la 16 mg o
dată pe zi şi până la maxim 32 mg o dată pe zi.
Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul terapeutic (valoarea tensiunii arteriale).
De asemenea, Karbis poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3,
4.4, 4.5 şi 5.1). S-a observat că asocierea unui diuretic tiazidic cum este hidroclorotiazida determină un
efect antihipertensiv aditiv efectului Karbis.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale recomandate la vârstnici.
Pacienţi cu hipovolemie
Poate fi luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg la pacienţii care prezintă risc de
apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza
iniţială recomandată de 4 mg. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul terapeutic. Experienţa
privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Cl <15
creatinină
ml/min) este limitată (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată se recomandă o doză iniţială de 4 mg,
administrată o dată pe zi. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic. Karbis este
contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţii de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră, comparativ
cu pacienţii care aparţin altei rase. Ca urmare, poate fi mai frecvent necesară creşterea treptată a dozei de
Karbis şi administrarea concomitentă a altor tratamente pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii de
rasă neagră, decât la pacienţii de altă rasă (vezi pct. 5.1).
Copii și adolescenți
Copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani până la <18 ani
Doza zilnică de inițiere recomandată este de 4 mg o dată pe zi.
- La pacienții cu greutate corporală <50 kg: la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat, doza poate fi crescută până la maxim 8 mg o dată pe zi.
- La pacienții cu greutate corporală ≥50 kg: la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat, doza poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi și apoi la 16 mg o dată pe zi, dacă este nevoie
(vezi pct. 5.1).
Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii și adolescenți.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obținută în 4 săptămâni.
La copiii și adolescenții cu o posibilă hipovolemie (de exemplu, pacienții tratați cu diuretice și, în
particular cei cu disfuncție renală), tratamentul cu Karbis trebuie inițiat sub monitorizare medicală atentă
și trebuie luată în considerare administrarea unei doze inițiale mai mici (vezi pct. 4.4).
Karbis nu a fost studiat la copiii și adolescenții cu rată de filtrare glomerulară sub 30 ml/min/1,73m2 (vezi
pct. 4.4).
Copii și adolescenți de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai mic la pacienții de rasă neagră, comparativ cu pacienții
de altă rasă (vezi pct. 5.1).
Copii cu vârsta sub 1 an până la <6 ani
- La copiii cu vârsta sub 1 an până la <6 ani nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea
medicamentului.
- Datele disponibile până în prezent sunt descrise la pct. 5.1, însă nu se pot face recomandări cu
privire la doze.
Karbis este contraindicat la copiii cu vârsta sub 1 an (vezi pct 4.3).
Doze în insuficienţa cardiacă
Doza iniţială recomandată de Karbis este 4 mg, administrată o dată pe zi. Creşterea treptată a acestei doze
până la doza ţintă de 32 mg, o dată pe zi sau până la doza maximă tolerată se efectuează prin dublarea
dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
trebuie să includă evaluarea funcţiei renale, inclusiv monitorizarea creatininemiei şi potasemiei.
Karbis poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţă cardiacă, inclusiv inhibitori ai
ECA, beta-blocante, diuretice şi digitalice sau cu o combinaţie a acestor medicamente. Karbis poate fi
administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în
ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi.
Combinaţia dintre un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseşte potasiul şi Karbis nu este
recomandată şi trebuie avută în vedere numai după evaluarea atentă a posibilelor beneficii şi riscuri (vezi
pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie, insuficienţă renală
sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Mod de administrare
Administrare orală.
Karbis trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este modificată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la candesartan sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
- Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3).
- Administrarea concomitentă a Karbis cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente inhibitoare ale sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii
susceptibili trataţi cu Karbis, pot apărea modificări ale funcţiei renale.
În cazul în care Karbis este utilizat la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, se recomandă
monitorizarea periodică a potasemiei şi creatininemiei. Experienţa privind utilizarea la pacienţii cu
insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Cl <15 ml/min) este limitată. La aceşti
creatininei
pacienţi dozele de Karbis trebuie crescute treptat cu precauţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii
arteriale.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluarea periodică a funcţiei renale, în
special la pacienţii cu vârsta de 75 ani sau peste şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Pe parcursul creşterii
treptate a dozei de Karbis, se recomandă monitorizarea potasemiei şi creatininemiei. Studiile clinice
privind insuficienţa cardiacă nu au inclus pacienţi având creatininemia >265 micromol/l (>3 mg/dl).
Utilizarea la copii și adolescenți, inclusiv la pacienții cu disfuncție renală
Karbis nu a fost studiat la copii și adolescenți cu rată de filtrare glomerulară sub 30 ml/min/1,73m2 (vezi
pct. 4.2).
Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiunea arterială, hiperpotasemie şi funcţie renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Karbis este utilizat concomitent cu un
inhibitor al ECA. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, un
antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi candesartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să
aibă loc numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei
renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul şedinţelor de dializă, tensiunea arterială poate fi influenţată în mod special de blocarea
receptorului AT , ca urmare a scăderii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. Ca urmare, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, dozele de Karbis trebuie
crescute treptat şi cu atenţie, iar tensiunea arterială trebuie monitorizată.
Stenoza arterei renale
Alte medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, incluzând antagonişti ai
receptorilor angiotensinei (ARAII), pot creşte uremia şi creatininemia la pacienţii cu stenoză de arteră
renală bilaterală sau stenoză de arteră pe rinichi unic.
Transplant renal
Nu există experienţă referitoare la administrarea Karbis la pacienţii cărora li s-a efectuat recent transplant
renal.
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu Karbis, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate să apară hipotensiune
arterială. Hipotensiunea arterială poate, de asemenea, să apară la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie,
cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice. Iniţierea tratamentului trebuie făcută cu precauţie şi
trebuie avută în vedere corectarea hipovolemiei.
La copii și adolescenți cu o posibilă hipovolemie (de exemplu, pacienții tratați cu diuretice și, în
particular cei cu disfuncție renală), tratamentul cu Karbis trebuie inițiat sub monitorizare medicală atentă
și trebuie luată în considerare administrarea unei doze inițiale mai mici (vezi pct. 4.2).
Anestezie şi intervenţii chirurgicale
În timpul anesteziei şi al intervenţiilor chirurgicale, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II poate să apară hipotensiune arterială, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină.
În cazuri foarte rare, hipotensiunea arterială poate fi severă, putând fi necesară administrarea intravenoasă
de lichide şi/sau a medicamentelor vasopresoare.
Stenoză aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă atenţie specială la pacienţii cu stenoză aortică şi mitrală
semnificativă hemodinamic sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor prezenta, în general, răspuns terapeutic la administrarea de
medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Ca urmare, utilizarea Karbis nu este recomandată.
Hiperkaliemie
Pe baza experienţei acumulate în cazul utilizării altor medicamente care afectează sistemul renină-
angiotensină-aldosteron, utilizarea concomitentă a candesartanului cu diuretice care economisesc potasiul,
suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot
creşte potasemia (de exemplu heparină), poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului la
pacienţii hipertensivi. Este necesară monitorizarea potasemiei.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Karbis, poate să apară hiperkaliemia. Se recomandă
monitorizarea periodică a potasemiei. Administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA cu un diuretic
care economiseşte potasiul, (de exemplu spironolactonă) şi Karbis nu este recomandată şi trebuie luată în
considerare numai după evaluarea atentă a beneficiilor şi riscurilor potenţiale.
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. În
afara cazului în care tratamentul cu ARA II este considerat esenţial, pacientele care intenţionează să
rămână gravide trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă stabilită
în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat şi,
dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
La pacientele după menarhă, posibilitatea existenței sarcinii trebuie evaluată în mod regulat. Pentru
prevenirea riscului de expunere în timpul sarcinii, trebuie prezentate informații și/sau întreprinse acțiuni
adecvatei (vezi pct 4.3 și 4.6).
Atenţionări generale
La pacienţii al căror tonus vascular şi a căror funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau o
afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
influenţează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, cu
insuficienţă renală acută. Posibilitatea de apariţie a unor efecte similare nu poate fi exclusă în cazul
utilizării antagoniştilor receptorilor angiotensinei II. Similar oricărui medicament antihipertensiv,
scăderea marcată a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cerebro-vasculară
ischemică poate determina apariţia infarctului miocardic sau accidentului vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi hipotensive,
dacă sunt prescrise ca antihipertensive sau pentru alte indicaţii.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele investigate în cadrul studiilor clinice de farmacocinetică includ hidroclorotiazida,
warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică asocierea etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida,
nifedipină şi enalapril. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu aceste
medicamente.
Utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul, suplimentelor care conţin potasiu,
substituenţilor de sare care conţin potasiu sau a altor medicamente care pot determina creşterea
potasemiei (de exemplu heparină) poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului.
Potasemia trebuie monitorizată (vezi pct. 4.4).
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale
litemiei şi toxicitate consecutivă. Un efect similar poate să apară în cazul utilizării ARAII . Utilizarea
concomitentă de candesartan şi litiu nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este necesară, se
recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
În cazul în care ARAII sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (cum sunt
inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3g/zi) şi AINS neselective), poate să apară scăderea
efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate determina creşterea riscului de
deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi creşterea
potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Administrarea concomitentă impune
precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi adecvat şi trebuie luată in considerare
monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi, ulterior, periodic.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Copii și adolescenți
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Utilizarea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice referitoare la riscul apariţiei unor efecte teratogene ca urmare a expunerii la
inhibitorii ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente. Cu toate acestea, o uşoară creştere a
riscului nu poate fi exclusă. În afara cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată
esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv
alternativ, care prezintă siguranţă stabilită în administrarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o
sarcină, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament
alternativ.
Tratamentul cu ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină determină fetotoxicitate la om (scădere
a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă
renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARA II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karbis în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea
Karbis şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative, care prezintă
siguranţă stabilită în sarcină, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost studiate efectele candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Totuşi, trebuie avut în vedere faptul că, ocazional, în timpul tratamentului cu Karbis, pot să apară
ameţeli şi stare de oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa generală a
evenimentelor adverse nu a evidenţiat o relaţie între apariţia acestora şi dozele administrate sau vârsta
pacienţilor. Întreruperea tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse apărute a fost similară pentru
candesartan cilexetil (3,1%) şi placebo (3,2%) .
În analiza centralizată a datelor din studiile efectuate la pacienții hipertensivi, reacțiile adverse la
candesartan cilexetil au fost definite pe baza incidenţei evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu
cel puţin 1% mai mare faţă de incidența observată în cazul administrării de placebo.
Conform acestei definiţii, cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost amețeli/vertij, cefalee și
infecţii respiratorii.
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi din perioada de după punerea pe piaţă a
medicamentului.
Următoarele frecvenţe sunt utilizate pentru clasificarea reacţiilor adverse:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 și <1>
- Mai puţin frecvente (1/1000 și <1>
- Rare (1/10000 și <1>
- Foarte rare (<1>
- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice și Foarte rare Tuse
mediastinale
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepato-biliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, disfuncţie
hepatică sau hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
subcutanat tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale Foarte rare Dureri la nivelul spatelui,
ţesutului conjunctiv artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Insuficienţă renală, inclusiv
insuficienţă renală la pacienţii
cu factori de risc (vezi pct. 4.4).
Investigaţii de laborator
În general, nu au existat influenţe importante din punct de vedere clinic ale candesartan cilexetil asupra
rezultatelor testelor de laborator uzuale. Similar altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-
aldosteron, s-au observat mici scăderi ale hemoglobinemiei. În general, nu este necesară monitorizarea
analizelor de laborator uzuale la pacienţii care utilizează candesartan cilexetil. Cu toate acestea, la
pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi creatininemiei.
Copii și adolescenți
Siguranța candesartanului cilexetil a fost monitorizată la 255 copii și adolescenți hipertensivi cu vârsta de
6 ani până la <18 ani, într-un studiu clinic de eficacitate clinică, cu o durată de 4 săptămâni și într-un
studiu deschis cu durata de 1 an (vezi pct. 5.1). Aproape la nivelul tuturor sistemelor și organelor,
frecvențele reacțiilor adverse la copii și adolescenți sunt în categoria RA frecvente/mai puțin frecvente. În
timp ce tipul și severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor de la adulți (vezi tabelul de mai sus),
frecvența tuturor evenimentelor adverse este mai mare la copii și adolescenți, în special în ceea ce
privește:
- cefaleea, amețelile și infecția tractului respirator superior sunt “foarte frecvente” (adică ≥1/10) la
copii și adolescenți și frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10) la adulți.
- tusea este “foarte frecventă” (adică > 1/10) la copii și adolescenți și ”foarte rară” (<1>
adulți.
- erupția cutanată tranzitorie este “frecventă” (adică ≥1/100 până la <1>
“foarte rară” (<1>
- hiperkaliemia, hiponatremia și tulburări ale funcției hepatice sunt ”mai puțin frecvente” (≥ 1/1,000
până la < 1/100) la copii și adolescenți și ”foarte rare” (< 1/10000) la adulți.
- artimiile sinusale, rinofaringita, hipertermia sunt “frecvente” (adică ≥1/100 până la <1>
durerea orofaringiană este “foarte frecventă” (adică ≥1/10) la copii și adolescenți, însă niciunul
dintre aceste simptome nu au fost observate la adulți.Totuși, acestea sunt temporare și sunt
manifestări obișnuite ale bolilor copilăriei.
Profilul general de siguranță al candesartanului cilexetil la copii și adolescenți nu diferă semnificativ de
profilul de siguranță la adulți.
Tratamentul insuficienţei cardiace
Evenimentele adverse observate în cazul administrării de candesartan cilexetil la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă au fost în concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu statusul clinic al
pacienţilor. În cadrul programului clinic CHARM, comparând administrarea candesartanului cilexetil în
doze de până la 32 mg (n=3803) cu placebo (n=3796), 21% de pacienţi din grupul tratat cu candesartan
cilexetil şi 16,1% din grupul la care s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul ca urmare a
evenimentelor adverse. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost hiperpotasemie, hipotensiune
arterială şi insuficienţă renală. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 de
ani, pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienții care utilizau concomitent alte medicamente care
influențează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în special, un inhibitor ECA şi / sau spironolactonă.
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi din perioada de după punerea pe piaţă a
medicamentului:
Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hiperkaliemie,
Foarte rare hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepato-biliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, disfuncţie
hepatică sau hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
subcutanat tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale Foarte rare Dureri la nivelul spatelui,
ţesutului conjunctiv artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Insuficienţă renală, inclusiv
insuficienţă renală la pacienţii
cu factori de risc (vezi pct. 4.4).
Investigaţii de laborator
Hiperkaliemia şi insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Krabis.
Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de creatinină şi potasiu (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza profilului farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului sunt cel mai probabil
hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale unor cazuri de supradozaj
(cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil) recuperarea pacienţilor s-a realizat fără evenimente
deosebite.
Abordare terapeutică
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi trebuie
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism, cu picioarele ridicate. Dacă această
măsură nu este suficientă, trebuie crescută volemia prin administrarea de perfuzii, de exemplu, soluţie
salină izotonă.
Dacă aceste măsuri terapeutice nu sunt suficiente, se pot administra simpatomimetice.
Candesartan cilexetil nu poate fi eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA06.
Mecanism de acțiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron implicat
în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor afecţiuni cardiovasculare. De
asemenea, angiotensina II este implicată în patogeneza remodelării organelor ţintă. Principalele efecte
fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea sintezei de aldosteron, reglarea
echilibrului hidro-electrolitic şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor
de tip 1 (AT ).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat pentru administrare orală. Este rapid transformat în
metabolitul său activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului, în timpul absorbţiei de la nivelul
tractului gastro-intestinal. Candesartanul este un antagonist al ARA II, selectiv pentru receptorii AT de
care se leagă puternic şi disociază cu dificultate. Nu prezintă activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează
bradikinina. Nu prezintă efecte asupra ECA şi nu potenţează activitatea bradikininei sau a substanţei P. În
studiile clinice controlate care au comparat candesartanul şi inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai
mică la pacienţii în tratament cu candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă de şi nu inhibă alţi
receptori hormonali sau canale ionice cunoscute a avea rol important pentru reglarea activităţii aparatului
cardiovascular. Blocarea receptorilor angiotensinei II (AT ) determină într-o manieră dependentă de doză
creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de renină, angiotensină I şi angiotensinei II şi scăderea
concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Eficacitate și siguranță clinică
Hipertensiune arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere pe termen lung a tensiunii
arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei sistemice
periferice, neînsoţită de tahicardie reflexă. Nu există date privind apariţia hipotensiunii arteriale grave sau
marcate după administrarea primei doze de candesartan sau a unui efect de rebound ca urmare a
întreruperii tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, efectul antihipertensiv apare, în general, în
decurs de 2 ore de la administrare. În timpul tratamentului continuu, scăderea tensiunii arteriale,
indiferent de doza administrată, se obţine în general în decurs de patru săptămâni şi efectul se menţine pe
parcursul tratamentului de lungă durată. În urma unei meta-analize, s-a constatat că efectul adiţional
mediu obţinut în urma creşterii dozei de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi, este scăzut. Luând în considerare
variabilitatea interindividuală, la unii pacienţii se aşteaptă un efect peste medie. Administrarea
candesartanului cilexetil o dată pe zi determină scăderea lentă şi eficace a tensiunii arteriale pe durata a 24
de ore, cu mici diferenţe între efectul maxim şi cel minim obţinute în funcţie de doza administrată.
Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii
randomizate, dublu-orb, care au inclus 1268 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la
moderată. Scăderea tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mmHg în cazul
administrării de candesartan cilexetil în doză de 32 mg o dată pe zi şi de 10/8,7 mmHg în cazul
administrării a 100 mg losartan potasic o dată pe zi (diferenţe în scăderea tensiunii arteriale de 3,1/1,8
mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost infecţiile respiratorii
(6,6% pentru candesartan, 8,9% pentru losartan), cefaleea (5,8% pentru candesartan, 5,6% pentru
losartan) şi ameţelile (4,4% pentru candesartan, 1,9% pentru losartan).
Atunci când candesartan cilexetil este administrat în asociere cu hidroclorotiazidă, efectul antihipertensiv
se cumulează. Creşterea efectului antihipertensiv este observată de asemenea şi la utilizarea
candesartanului cilexetil în asociere cu amlodipină sau felodipină.
Efectul antihipertensiv al medicamentelor care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron este mai
puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră (care sunt, de obicei, populaţie cu concentraţie scăzută de
renină) comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Este şi cazul candesartanului cilexetil. Într-un studiu
clinic experimental deschis, care a inclus 5156 pacienţi cu hipertensiune arterială diastolică, pe durata
tratamentului cu candesartan cilexetil, reducerea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră a fost
semnificativ mai mică, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase (14,4/10,3 mmHg, comparativ cu
19/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Candesartanul cilexetil creşte fluxul sanguin renal şi fie nu influenţează, fie creşte viteza de filtrare
glomerulară, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un studiu clinic
cu durata de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi microalbuminurie,
administrarea candesartanului cilexetil a scăzut albuminuria (raportul albumină/creatinină, în medie 30%,
IÎ 95%: 15-42%). Până în prezent nu există date referitoare la efectul candesartanului cilexetil asupra
evoluţiei nefropatiei diabetice.
Efectele administrării candesartanului cilexetil în doze de 8-16 mg (doza medie 12 mg) zilnic, o dată pe
zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate în studiul clinic SCOPE (Study on
Cognition and Prognosis in the Elderly), care a inclus 4937 pacienţi vârstnici cu hipertensiune arterială
ușoară până la moderată (cu vârsta între 70 şi 89 de ani; 80% dintre pacienţi având vârsta de 80 ani sau
peste), care au fost monitorizaţi, în medie, timp de 3,7 ani. Pacienţilor li s-au administrat candesartan
cilexetil sau placebo, concomitent cu alte tratamente antihipertensive, utilizate la nevoie. Tensiunea
arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul de tratament cu candesartan cilexetil şi de
la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu au existat diferenţe semnificative statistic în ceea ce
priveşte criteriul final principal de evaluare, evenimentele cardio-vasculare (mortalitatea de cauză cardio-
vasculară, accidente vasculare cerebrale non-letale şi infarct miocardic non-letal). În grupul de tratament
cu candesartan cilexetil au fost raportate 26,7 evenimente/1000 pacienţi-ani, comparativ cu 30 de
evenimente/1000 pacienţi-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95%: 0,75 până la 1,06, p=0,19).
Copii și adolescenți – hipertensiune arterială
Efectele antihipertensive ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între
1 și <6 ani și copii și adolescenți hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 la <17 ani în două studii
multicentrice, dublu-orb, randomizate, cu durata de 4 săptămâni, pentru stabilirea intervalului de doze
terapeutice.
La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani, 93 de pacienți, dintre care 74% cu boli renale, au fost
distribuiți randomizat pentru a li se administra oral o doză de candesartan cilexetil sub formă de suspensie
de 0,05 mg, 0,20 mg sau 0,40 mg / kg greutate corporală, o dată pe zi. Principala metodă de analiză a fost
graficul modificării valorilor tensiunii arteriale sistolice (TAS) în funcție de doză. TAS și tensiunea
arterială diastolică (TAD) au scăzut cu 6,0 / 5,2 – 12,0 / 11,1 mm Hg față de valoarea inițială după
administrarea celor trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, deoarece nu a existat un grup de
control, cu administrare de placebo, amploarea reală a efectului asupra valorilor tensiunii arteriale rămâne
incertă, fapt ce face dificilă evaluarea concludentă a raportului beneficiu/risc la această grupă de vârstă .
La copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și <17 ani, 240 de pacienți au fost randomizați pentru a li
se administra fie placebo fie doze mici, medii sau mari de candesartan cilexetil în raport de 1: 2: 2: 2. La
copiii și adolescenții cu greutate corporală <50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2 mg, 8 mg
sau 16 mg, administrate o dată pe zi. La copiii și adolescenții cu greutate corporală > 50 kg, dozele de
candesartan cilexetil au fost de 4 mg, 16 mg sau 32 mg, administrate o data pe zi. Dozele combinate de
candesartan au redus SiSBP cu 10,2 mmHg (p <0,0001) și SiDBP (p = 0,0029) cu 6,6 mmHg, comparativ
cu valorile bazale. In grupul placebo, au fost, de asemenea, o reducere cu 3,7 mmHg a valorilor SiSBP (p
= 0,0074) și de 1,80 mmHg a valorilor SiDBP (p = 0,0992), comparativ cu valorile inițiale. În pofida
efectului placebo extins, efectul tuturor dozelor individuale de candesartan (și al tuturor dozele
combinate) a fost semnificativ superior, comparativ cu placebo. Efectul maxim de reducere a tensiunii
arteriale la copiii și adolescenții cu greutatea corporală sub și peste 50 kg a fost atins la dozele de 8 mg și,
respectiv, 16 mg și efectul de platou după aceste doze. Dintre pacienții înscriși în studiu, 47% au fost
pacienți de rasă neagră și 29% au fost de sex feminin; vârsta medie +/- SD a fost de 12,9 +/- 2,6 ani.
La copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 6 și <17 ani de rasă neagră a existat tendința unui efect
mai mic asupra tensiunii arteriale, comparativ cu pacienții de altă rasă.
Insuficienţă cardiacă
Programul CHARM (Candesartan in Heart Failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity)
a arătat că administrarea candesartan cilexetil scade mortalitatea, durata spitalizării în cazul insuficienţei
cardiace şi ameliorează simptomele pacienţilor cu disfuncţie sistolică a ventricului stâng.
Acest program de studiu controlat placebo, dublu-orb, care a inclus pacienţii cu insuficienţă cardiacă
cronică (ICC), clasă funcţională II până la IV NYHA a cuprins trei studii separate: CHARM-Alternative
(n=2028) care a inclus pacienţi cu FEVS ≤40% netrataţi cu un inhibitor al ECA din cauza intoleranţei (în
principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n=2548) care a inclus pacienţi cu FEVS ≤40 % trataţi
cu un inhibitor al ECA şi CHARM-Preserved (n=3023) care a inclus pacienţi cu FEVS >40%. Pacienţii
cu tratament standard pentru ICC au fost randomizaţi în grupul cu administrare de placebo sau grupul de
tratament cu candesartan cilexetil (dozele au fost crescute de la 4 mg sau 8 mg o dată pe zi la 32 mg o
dată pe zi sau la doza maximă tolerată, în medie doza de 24 mg) şi au fost monitorizaţi, în medie timp de
37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care erau în continuare trataţi cu candesartan
cilexetil (reprezentând 89% din pacienţii înrolaţi în studiu) au atins doza ţintă de 32 mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul principal compus de evaluare al mortalităţii de cauză cardio-
vasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a scăzut semnificativ ca urmare a administrării candesartan
cilexetil, comparativ cu placebo (riscul relativ (RR) 0,77, IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta
corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. 33,0% (IÎ 95%: 30,1 până la 36,0) dintre pacienţii
trataţi cu candesartan şi 40,0% (95% IÎ: 37,0 până la 43,1) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo
au atins acest criteriu, cu o diferenţă absolută de 7,0% (IÎ 95%: 11,2 până la 2,8). 14 pacienţi au necesitat
tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul de cauză cardio-vasculară sau spitalizarea pentru
tratamentul insuficienţei cardiace. 36,6% (IÎ 95%: 33,7 până la 39,7) dintre pacienţii trataţi cu candesartan
şi 42,7% (95% IÎ: 39,6 până la 45,8) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo au atins acest criteriu,
cu o diferenţă absolută de 6,0% (IÎ 95%: 10,3 până la 1,8) De asemenea, criteriul final principal mixt de
evaluare al mortalităţii de orice cauză sau prima spitalizare pentru ICC a scăzut semnificativ ca urmare a
tratamentului cu candesartan cilexetil (RR 0,80, IÎ 95%: 0,70-0,92, p=0,001).
Ambele componente ale acestui criteriu final principal compus de evaluare, mortalitatea şi morbiditatea
(spitalizarea pentru ICC) au reprezentat efecte favorabile ale tratamentului cu candesartan cilexetil.
Administrarea candesartanului cilexetil a determinat trecerea dintr-o clasă funcţională NYHA superioară
într-una inferioară (p=0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul final principal de evaluare al mortalităţii de cauză cardio-vasculară
sau prima spitalizare pentru ICC a scăzut semnificativ ca urmare a administrării de candesartan cilexetil,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (RR 0,85, IÎ 95%: 0,75-0,96, p=0,011), ceea ce
corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%. 37,9% (IÎ 95%: 35,2 până la 40,6) dintre pacienţii
trataţi cu candesartan şi 42,3% (IÎ 95%: 39,6 până la 45,1) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo
au atins acest criteriu, cu o diferenţă absolută de 4,4% (IÎ 95%: 8,2 până la 0,6). 23 pacienţi au necesitat
tratament pe durata studiului, pentru a preveni decesul de cauză cardio-vasculară sau spitalizarea pentru
tratamentul insuficienţei cardiace. De asemenea, criteriul final principal mixt de evaluare al mortalităţii de
orice cauză sau primă spitalizare pentru ICC a scăzut semnificativ ca urmare a tratamentului cu
candesartan cilexetil (RR 0,87, IÎ 95%: 0,78-0,98, p=0,021). 42,2% (IÎ 95%: 39,5 până la 45,0) dintre
pacienţii trataţi cu candesartan şi 46,1% (IÎ 95%: 39,5 până la 45,0) dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo au atins acest criteriu, cu o diferenţă absolută de 3,9% (IÎ 95%: 7,8 până la 0,1). Ambele criterii
ale acestui criteriu final principal mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea pentru ICC) au
reprezentat efecte favorabile ale tratamentului cu candesartan cilexetil. Administrarea candesartanului
cilexetil a determinat trecerea dintr-o clasă funcţională NYHA superioară într-una inferioară (p=0,020).
În cadrul studiului CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic a criteriului
final principal mixt de evaluare al mortalităţii cardio-vasculare sau primă spitalizare pentru pentru ICC
(RR 0,89, IÎ 95%: 0,77-1,03, p=0,118).
Analizată separat, mortalitatea de orice cauză nu a fost semnificativă statistic în niciunul din cele trei
studii CHARM. Totuşi, mortalitatea de orice cauză a fost, de asemenea, evaluată în cadrul populaţiei
generale, în studiul CHARM-Alternative şi CHARM-Added (RR 0,88, IÎ 95%: 0,79-0,98, p=0,018) şi în
toate cele trei studii (HR 0,91, IÎ 95%: 0,83-1,00, p=0,055).
Efectele benefice ale candesartan cilexetil în ceea ce priveşte mortalitatea cardio-vasculară şi spitalizarea
pentru ICC apar indiferent de vârstă, sex şi alte medicamente administrate concomitent. Candesartanul
cilexetil a fost, de asemenea, eficace la pacienţii trataţi concomitent atât cu beta-blocante cât şi cu
inhibitori ai ECA şi efectul benefic a fost obţinut indiferent dacă pacienţii au utilizat sau nu doza ţintă de
inhibitori ai ECA recomandată de ghidurile terapeutice.
La pacienţii cu ICC şi disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (fracţie de ejecţie a ventriculului stâng
FEVS <40%), candesartanul scade rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea capilară la nivel pulmonar,
creşte activitatea plasmatică a reninei şi concentraţia plasmatică a angiotensinei II şi scade concentraţiile
plasmatice de aldosteron.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale
de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea
funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea orală, candesartan cilexetil este transformat în substanţa activă, candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului după administrarea unei soluţii orale de candesartan
cilexetil este aproximativ 40%. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan, comparativ
cu aceeaşi doză sub formă de soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Ca urmare,
biodisponibilitatea absolută estimată a comprimatelor este de 14%. Concentraţia maximă plasmatică
(C ) este atinsă în decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de
max
candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat diferenţe
în funcţie de sex, în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic al candesartanului. Aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului nu este influenţată în mod
semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent
de distribuţie al candesartanului este 0,1 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul este eliminat, în principal, în formă nemetabolizată în urină şi bilă şi doar într-o mică
măsură prin metabolizare hepatică. (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu indică vreun efect
asupra CYP2C9 şi CYP3A4. În funcţie de datele in vitro, nu sunt de aşteptat interacţiuni in vivo cu
medicamente a căror metabolizare este dependentă de izoenzimele citocromului P450 CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al candesartanului este aproximativ 9 ore. Nu există acumulare, în urma administrării de doze
repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min şi kg, cu un clearance
renal de aproximativ de 0,19 ml/min şi kg. Eliminarea pe cale urinară a candesartanului se face atât prin
filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. În urma administrării orale a unei doze de
candesartan cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan
şi aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se
regăseşte în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) C şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50% şi,
max
respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, evoluţia valorilor tensiunii arteriale şi
incidenţa evenimentelor adverse după administrarea unei doze de candesartan cilexetil sunt similare la
pacienţii tineri şi vârstnici (vezi şi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, C şi ASC pentru candesartan cresc în
max
timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv, 70%, dar t nu s-a modificat,
1/2
comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu
insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă
renală severă. ASC a candesartanului la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost similară cu
cea pentru pacienţii cu afecţiuni renale severe.
În două studii clinice efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat
o creştere medie de aproximativ 20% a ASC pentru candesartan, într-unul dintre studii, şi de 80% în
celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există date clinice privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii și adolescenți
Proprietățile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă
între 1 an și <6 ani și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 ani până la <17 ani în două studii de
farmacocinetică cu administrare de doză unică.
La copiii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 an și <6 ani, la 10 copii cu greutatea corporală cuprinsă
între 10 kg și <25 kg s-a administrat o doză unică de 0,2 mg/kg greutate corporală sub formă de suspensie
orală. Nu au fost observate relații între C și ASC în raport cu vârsta sau greutatea corporală. Nu au fost
max
colectate date privind clearance-ul; de aceea, posibilitatea corelării dintre clearance și vârsta/greutatea
corporală nu este cunoscută la această grupă de vârstă.
La copiii și adolescenții hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 ani până la <17 ani, la 22 copii și
adolescenți s-a administrat o doză unică de 16 mg, sub formă de comprimat. Nu au fost observate relații
între C și ASC în raport cu vârsta. Totuși, greutatea coporală pare să fie în relație semnificativă cu C
max max
(p=0,012) și ASC (p=0,011). Nu au fost colectate date privind clearance-ul; de aceea, posibilitatea
corelării dintre clearance și vârsta/greutatea corporală nu este cunoscută la această grupă de vârstă.
Copiii și adolescenții cu vârsta > 6 ani au prezentat o concentrație plasmatică similară cu cea observată la
adulți, îm cazul administrării de doze echivalente.
Farmacocinetica candesartanului cilexetil nu a fost studiată la copiii cu vârsta sub 1 an.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s-a evidenţiat toxicitate sistemică peste nivelul aşteptat sau la nivelul organelor ţintă la doze
semnificative clinic. În studiile preclinice de siguranţă, administrarea candesartanului în doze mari a
determinat efecte la nivelul rinichilor şi asupra parametrilor eritrocitari la şoareci, şobolani, câini şi
maimuţe. Candesartanul a determinat scăderea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină,
hematocrit). Candesartanul a determinat efecte la nivelul rinichilor (cum sunt nefrită interstiţială, dilataţie
tubulară, cilindri bazofilici; creştere a uremiei şi creatininemiei), modificări care pot fi consecinţa
efectului hipotensiv, care determină afectarea perfuziei la nivel renal. În plus, candesartanul a determinat
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat că aceste modificări au fost determinate
de acţiunea farmacologică a candesartanului. La om, în cazul administrării candesartanului în doze
terapeutice, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare pare a nu avea vreo relevanţă.
În studiile preclinice la șobolani nou-născuți și pui normotensivi, candesartanul a determinat o reducere a
greutății corporale și greutății inimii. Similar animalelor adulte, aceste efecte sunt considerate ca rezultat
al acțiunii farmacologice a candesartanului. La doza minimă de 10 mg/kg greutate corporală, expunerea la
candesartan a fost de 12 până la 78 de ori mai mare decât cea obținută la copiii cu vârsta cuprinsă între 1
an și <6 ani cărora li s-a administrat candesartan cilexetil în doză de 0,2 mg/kg greutate corporală și de 7-
54 ori mai mare decât cea obținută la la copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 6 ani și <17 ani
cărora li s-a administrat candesartan cilexetil în doză de 16 mg. Deoarece în aceste studii nu a fost
identificate valori ale dozelor fără reacții adverse observabile, nivelul de siguranță pentru efectele asupra
greutății inimii, precum și relevanța clinică a acestei constatări nu este cunoscută.
În cazul administrării în perioada de gestație avansată s-a observat toxicitate fetală (vezi pct. 4.6).
Datele provenite din testele de mutagenitate efectuate in vitro şi in vivo au indicat faptul că în cazul
administrării de doze terapeutice, candesartanul nu prezintă activitate mutagenă sau clastogenă. Nu au
fost evidenţiate efecte carcinogene.
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joaca un rol critic în dezvoltarea renală în timpul perioadei
intrauterine. S-a dovedit că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duce la dezvoltarea
anormală a rinichilor la puii de șoareci foarte tineri. Administrarea medicamentelor care acționează direct
asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate modifica dezvoltarea renală normală. Prin urmare,
la copiii cu vârsta mai mică de 1 an nu trebuie administrat Karbis (vezi pct 4.3).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Macrogol 8000
Hidroxipropilceluloză
Carmeloză calcică
Stearat de magneziu
<8mg>
<16mg>
<32mg>
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Macrogol 8000
Hidroxipropilceluloză
Carmeloză calcică
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită precauţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al
Mărimi de ambalaj: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d. d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10244/2017/01-08
10245/2017/01-08
10246/2017/01-08
10247/2017/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2010
Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017