Prospect Kandoset 8 mg/5 mg comprimate
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ Nr 15108/2023/01-22 Anexa 2
15109/2023/01-22
12900/2020/01-22
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Kandoset 8 mg/5 mg comprimate
Kandoset 16 mg/5 mg comprimate
Kandoset 16 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Kandoset 8 mg/5 mg
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de
amlodipină).
Kandoset 16 mg/5 mg
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de
amlodipină).
Kandoset 16 mg/10 mg
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de
amlodipină).
Excipienți cu efect cunoscut:
8 mg/5 mg 16 mg/5 mg 16 mg/10 mg
Lactoză 84,90 mg 76,89 mg 77,30 mg
Sodiu 0,32 mg 0,44 mg 0,32 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Kandoset 8 mg/5 mg
Comprimate rotunde, biconvexe, cu două straturi. Una dintre fețele comprimatului este de culoare
galben deschis, cu posibile pete mai deschise la culoare și inscripționată cu 8-5; cealaltă față a
comprimatului este de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 8 mm și grosimea de
3,7 mm–4,7 mm.
Kandoset 16 mg/5 mg
Comprimate rotunde, ușor biconvexe, cu două straturi. Una dintre fețele comprimatului este de culoare
roz pal, cu posibile pete mai deschise sau mai închise la culoare și inscripționată cu 16-5; cealaltă față
a comprimatului este de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 9 mm și grosimea de
4 mm–5 mm.
Kandoset 16 mg/10 mg
Comprimate rotunde, biconvexe, cu două straturi. Una dintre fețele comprimatului este de culoare roz
deschis, cu posibile pete mai deschise la culoare și puncte mai închise la culoare și inscripționată cu
16-10; cealaltă față a comprimatului este de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 8 mm și
grosimea de 3,7 mm–4,7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Kandoset este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială esenţială a
căror tensiune arterială este controlată adecvat cu amlodipină şi candesartan administrate concomitent
în aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Kandoset este de un comprimat pe zi.
Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru terapia inițială.
Înainte de trecerea la Kandoset, pacienții trebuie controlați cu doze stabile din fiecare medicament în
parte în administrare concomitentă. Doza de Kandoset trebuie să fie aceeași cu dozele
componentelor individuale ale combinației la momentul efectuării schimbării.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții vârstnici, dar se recomandă prudenţă când este
necesară creșterea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Experiența clinică este limitată la administrarea candesartanului la pacienții cu insuficiență renală foarte
severă sau în stadiu final (Cl < 15 ml/min) (vezi pct. 4.4).
creatinină
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată.
Amlodipina și candesartanul cilexetil nu sunt dializabile.
Insuficienţă hepatică
Kandoset este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3,
4.4 şi 5.2).
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară
până la moderată, prin urmare Kandoset trebuie administrat cu precauție.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Kandoset la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă
stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
Kandoset poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, derivaţi de dihidropiridine sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
- Trimestrul doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
- Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3).
- Hipotensiune arterială severă.
- Şoc, care include şocul cardiogen.
- Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad înalt).
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut.
- Administrarea concomitentă a Kandoset cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Candesartan
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei
II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a
funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei
renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili trataţi cu candesartan.
Când se utilizează candesartan la pacienţi hipertensivi cu insuficienţă renală este recomandată
monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Există o experienţă
limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal (Cl < 15 ml/min). La
creatinină
aceşti pacienţi doza de candesartan trebuie crescută cu precauţie, monitorizându-se îndeaproape
tensiunea arterială.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale,
în special la pacienţii vârstnici cu vârsta de 75 ani sau peste şi la pacienţii cu afectare a funcţiei renale.
În timpul creşterii dozei de candesartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale
potasiului şi creatininei. Studiile clinice în insuficienţă cardiacă nu includ pacienţii cu creatinină serică
> 265 μmol/l (> 3 mg/dl).
Tratament concomitent cu un inhibitor ECA în insuficiență cardiacă
Riscul reacțiilor adverse, în special hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scăderea funcției renale
(inclusiv insuficiența renală acută), poate crește atunci când candesartanul cilexetil este utilizat în asociere
cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.8). De asemenea, nu se recomandă o combinație triplă a unui inhibitor
ECA cu un antagonist al receptorilor mineralocorticoizi și candesartan cilexetil. Utilizarea acestor
combinații trebuie efectuată sub supravegherea unui medic specialist și este necesară monitorizarea
frecventă a funcției renale, electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocarea receptorului AT , ca
urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca
urmare, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de candesartan cilexetil trebuie crescută
treptat cu atenţie, cu monitorizarea strictă a tensiunii arteriale.
Stenoza arterei renale
Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorului de angiotensină II (ARAII), pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de uree şi
creatinină la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoza arterei renale pe rinichi unic
funcţional.
Transplant renal
Nu există experienţă referitoare la administrarea de candesartan la pacienţii la care s-a efectuat recent
un transplant renal.
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu candesartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate apărea hipotensiunea
arterială. De asemenea, hipotensiunea arterială poate să apară la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie
intravasculară, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice. Este necesară prudenţă
la iniţierea tratamentului şi trebuie încercată corectarea hipovolemiei.
La copii cu posibilă depleție a volumului circulator (de exemplu, pacienții tratați cu diuretice, în
special cei cu funcție renală afectată), tratamentul cu candesartan trebuie inițiat sub supraveghere
medicală strictă și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică (vezi pct. 4.2).
Anestezie şi intervenţie chirurgicală
Poate apărea hipotensiunea arterială în timpul anesteziei şi a intervenţiei chirurgicale la pacienţii trataţi
cu antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar,
hipotensiunea arterială poate fi atât de severă astfel încât poate impune utilizarea de lichide intravenoase
şi/sau medicamente vasopresoare.
Stenoză de valvă aortică şi stenoză de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii cu stenoză de
valvă aortică sau stenoză de valvă mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau cu
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin urmare, utilizarea de
candesartan nu este recomandată la această categorie de pacienţi.
Hiperkalemie
Utilizarea concomitentă de candesartan cilexetil şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente care
conţin potasiu, înlocuitori de sare cu potasiu sau alte medicamente care pot determina creşterea
potasemiei (de exemplu, heparină), poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu la
pacienţii hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuată
corespunzător.
La pacienţi cu insuficienţă cardiacă trataţi cu candesartan poate apărea hiperkaliemia. Se recomandă
monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un
diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactonă) şi candesartan nu este recomandată şi
trebuie luată în considerată numai după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri.
Atenţionări generale
La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală
renală preexistentă, care include stenoza arterei renale), tratamentul cu alte medicamente, care
influenţează acest sistem, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau rareori, cu
insuficienţă renală acută. Posibilitatea unor efecte similare nu poate fi exclusă în cazul administrării de
ARAII. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţi cu
cardiopatie ischemică sau boală cerebro-vasculară ischemică poate precipita un infarct miocardic sau
accidentul vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi de
reducere a tensiunii arteriale, indiferent că sunt prescrise ca antihipertensive sau pentru alte indicaţii
terapeutice.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate
la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul
sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă
este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Amlodipină
Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în timpul crizei hipertensive nu au fost stabilite.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Un studiu de lungă durată, placebo-
controlat, care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III şi IV) a arătat o
incidenţă crescută a cazurilor de edem pulmonar în grupul pacienţilor trataţi cu amlodipină, comparativ
cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1).
Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi
mortalitatea.
Insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai
mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite încă recomandări cu privire la doze. Ca
urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doza cea mai mică din intervalul de doze
terapeutice şi se recomandă precauţie, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozei. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea
atentă.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici, se recomandă precauţie în cazul creşterii dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă renală
La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doze uzuale. Modificările concentraţiilor
plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este
dializabilă.
Kandoset conține lactoză și sodiu
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu
conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni legate de candesartan
Substanţele active care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ
hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel),
glibenclamida, nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni semnificative
farmacocinetic cu aceste medicamente.
Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, de suplimente conţinând potasiu, de
substituenţi de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparină) poate determina
creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu. În consecinţă, trebuie realizată monitorizarea strictă a
potasemiei (vezi pct. 4.4).
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii litiului. Un efect similar poate să apară în cazul
utilizării ARAII. Utilizarea concomitentă a candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această
utilizare concomitentă se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor
plasmatice de litiu.
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (de
exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective), poate
apărea diminuarea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut
de deteriorare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a potasemiei,
mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Această asociere trebuie administrată cu
precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare
monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului concomitent şi periodic după aceea.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse,
cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă renală
acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct.
4.3, 4.4 şi 5.1).
Interacţiuni legate de amlodipină
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de
protează, antifungice de tip azol, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau
diltiazem) poate duce la creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină cu risc crescut de
hipotensiune arterială. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai
pronunţată la vârstnici. Se recomandă monitorizare clinică atentă a pacienţilor şi poate fi necesară
ajustarea dozei.
Claritromicina
Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții
tratați cu claritromicină și amlodipină. Se recomandă supravegherea atentă a pacienților când
amlodipina este administrată concomitent cu claritromicina.
Inductori ai CYP3A4
La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a
amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în
considerare ajustarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă, în special în cazul
unor inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare – Hypericum perforatum).
Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la anumiţi pacienţi, ducând la creşterea efectelor de scădere a
tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, au fost
observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperkaliemie. Din cauza
riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor
de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă şi în abordarea
terapeutică a hipertermiei maligne.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectul hipotensor al amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii arteriale ale altor
medicamente cu efecte antihipertensive.
Tacrolimus
Există un risc ridicat de creștere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus la administrarea concomitentă
cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat
cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor sanguine de tacrolimus și ajustarea dozei de
tacrolimus, atunci când este necesar.
Inhibitorii țintei mecaniciste a rapamicinei (mTOR)
Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus şi everolimus sunt substraturi ale CYP3A.
Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. La administrarea concomitentă cu inhibitori mTOR,
amlodipina poate creşte expunerea inhibitorilor mTOR.
Ciclosporină
Nu s-au efectuat studii de interacțiune medicamentoasă cu ciclosporină și amlodipină la voluntari
sănătoși sau alte grupe de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care s-a observat o
concentrație minimă variabilă (în medie 0% – 40%) a ciclosporinei. Trebuie luate în considerare
monitorizarea nivelurilor de ciclosporină la pacienții cu transplant renal aflați în tratament cu
amlodipină și reducerea dozei de ciclosporină în funcție de necesități.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a dus la
creşterea cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu simvastatina în monoterapie. Trebuie
limitată doza zilnică de simvastatină la 20 mg la pacienţii în tratament cu amlodipină.
În studiile clinice de interacțiune, amlodipina nu a influențat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei
sau warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Kandoset nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină, deoarece nu sunt disponibile date
şi nu a fost stabilit profilul de siguranţă nici pentru amlodipină și nici pentru candesartan.
Kandoset este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Candesartan
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate
fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat
utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. Cu excepţia
cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică
o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină exprimă
toxicitate fetală (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) la om (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Amlodipină
Siguranţa utilizării amlodipinei la femeile gravide nu a fost stabilită.
În studiile efectuate la animale a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere în cazul
utilizării de doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai dacă nu există alternativă terapeutică mai sigură şi
boala în sine prezintă risc mai mare pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Administrarea Kandoset nu este recomandată în timpul alăptării, fiind de preferat tratamente alternative
cu un profil de siguranţă mai bine stabilit, în special în timpul alăptării nou-născuţilor sau prematurilor.
Nu sunt disponibile informaţii cu privire la administrarea candesartanului în timpul alăptării.
Amlodipina se excretă în laptele uman. Din doza maternă, cantitatea primită de către sugari a fost
estimată la un interval intercvartile de 3 – 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra
sugarilor nu este cunoscut.
Fertilitatea
Amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate reacţii adverse
asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).
Candesartan
În studiile efectuate la animale, candesartan cilexetil nu a avut niciun efect advers asupra fertilităţii la
şobolani (vezi pct 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Kandoset are o influenţă ușoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Dacă pacienţii care utilizează Kandoset prezintă ameţeli, cefalee, oboseală sau greaţă,
capacitatea de a reacţiona poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul
tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Combinația în doză fixă
Nu s-au efectuat studii clinice. Reacțiile adverse observate pentru fiecare substanță activă sunt descrise
mai jos.
Reacțiile adverse raportate anterior la componentele individuale (candesartan sau amlodipină) pot fi
potențiale reacții adverse și pentru Kandoset, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice sau în
perioada de după punerea pe piață.
Rezumat al profilului de siguranță
Candesartan
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor
adverse nu a evidenţiat nicio asociere cu doza sau vârsta. Întreruperea tratamentului din cauza
evenimentelor adverse a fost similară pentru candesartan cilexetil (3,1%) şi în cazul administrării
placebo (3,2%).
Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice efectuate la pacienţi hipertensivi, reacţiile
adverse în cazul administrării de candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a
evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa în cazul
administrării placebo. Conform acestei definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost
ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie respiratorie.
Amlodipină
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse pe durata tratamentului sunt somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, edeme maleolare, edem şi fatigabilitate.
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu amlodipină sau
candesartan în monoterapie, cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare
(< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare MedDRA pe Reacţii adverse Frecvență
aparate, sisteme şi organe Amlodipină Candesartan
Infecţii şi infestări Infecție respiratorie – Frecvente
Tulburări hematologice şi Leucocitopenie, trombocitopenie Foarte rare –
limfatice Leucopenie, neutropenie, – Foarte rare
agranulocitoză
Tulburări ale sistemului Reacții alergice Foarte rare –
imunitar
Tulburări metabolice şi de Hiperkaliemie, hiponatremie – Foarte rare
nutriţie Hiperglicemie Foarte rare –
Tulburări psihice Depresie, modificări ale Mai puțin –
dispoziției (inclusiv anxietate), frecvente
insomnie
Confuzie Rare –
Tulburări ale sistemului Amețeli Frecvente Frecvente
nervos Vertij – Frecvente
Somnolență Frecvente –
Cefalee (în special la începutul Frecvente Frecvente
tratamentului)
Tremor, disgeuzie, sincopă, Mai puțin –
hipoestezie, parestezie frecvente
Hipertonie, neuropatie periferică Foarte rare –
Tulburări extrapiramidale Cu frecvență
necunoscută
Tulburări oculare Tulburări vizuale (inclusiv Frecvente –
diplopie)
Tulburări acustice şi Tinitus Mai puțin –
vestibulare frecvente
Tulburări cardiace Palpitații Frecvente –
Aritmie cardiacă (inclusiv Mai puțin
bradicardie, tahicardie frecvente
ventriculară și fibrilație atrială)
Infarct miocardic Foarte rare –
Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu Frecvente
Hipotensiune arterială Mai puțin Frecvente
frecvente
Vasculită Foarte rare –
Tulburări respiratorii, Dispnee Frecvente –
toracice şi mediastinale Rinită Mai puțin –
frecvente
Tuse Mai puțin Foarte rare
frecvente
Tulburări gastrointestinale Durere abdominală, dispepsie, Frecvente –
tulburări ale tranzitului intestinal
(inclusiv constipație)
Greață Frecvente Foarte rare
Vărsături, xerostomie Mai puțin –
frecvente
Pancreatită, gastrită, hiperplazie Foarte rare –
gingivală
Diaree Frecvente Cu frecvență
necunoscută
Tulburări hepatobiliare Disfuncție hepatică sau hepatită – Foarte rare
Hepatită, icter Foarte rare –
Creșterea concentrațiilor Foarte rare* Foarte rare
plasmatice ale enzimelor
hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale Erupție cutanată tranzitorie, Mai puțin Foarte rare
ţesutului subcutanat prurit, urticarie frecvente
Alopecie, purpură, decolorare Mai puțin –
cutanată, hiperhidroză, exantem frecvente
Eritem polimorf, dermatită Foarte rare –
exfoliativă, sindrom Stevens-
Johnson, edem Quincke,
fotosensibilitate
Angioedem Foarte rare Foarte rare
Necroliză epidermică toxică Cu frecvență –
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice Edem maleolar, crampe Frecvente –
şi ale ţesutului conjunctiv musculare
Mialgie, artralgie, dorsalgie Mai puțin Foarte rare
frecvente
Tulburări renale şi ale căilor Disfuncție renală, inclusiv – Foarte rare
urinare insuficiență renală la pacienții
susceptibili (vezi pct. 4.4)
Tulburări de micțiune, nicturie, Mai puțin –
polakiurie frecvente
Tulburări ale aparatului Impotență, ginecomastie Mai puțin –
genital şi sânului frecvente
Tulburări generale şi la Edem Foarte frecvente –
nivelul locului de Fatigabilitate, astenie Frecvente –
administrare
Stare generală de rău, durere Mai puțin –
toracică, durere frecvente
Investigații diagnostice Creșterea greutății corporale, Mai puțin –
scăderea greutății corporale frecvente
*corelate în principal cu colestază.
Candesartan
Rezultate ale testelor de laborator
În general, nu au existat influenţe clinice importante ale administrării de candesartan cilexetil asupra
rezultatelor testelor de laborator de rutină. Ca şi pentru alţi inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-
aldosteron s-au observat mici scăderi ale valorii hemoglobinei. În general, nu este necesară
monitorizarea analizelor de laborator de rutină, la pacienţii care utilizează candesartan cilexetil. Cu
toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor
plasmatice de potasiu şi creatinină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Luând în considerare datele farmacologice, principalele manifestări posibile ale unui supradozaj cu
candesartan sunt hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările de cazuri individuale
de supradozaj (de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului s-a desfăşurat fără
evenimente.
Există date limitate privind supradozajul cu amlodipină la om, datele disponibile sugerează că
supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie reflexă.
A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi, probabil, prelungită, care a evoluat spre şoc cu
final letal.
Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar, ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, se
poate manifesta prin debut tardiv (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de
resuscitare precoce (care includ supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și debitul cardiac
pot fi factori precipitanți.
Abordare terapeutică
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului de Kandoset necesită susţinere
cardiovasculară activă, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, ridicarea
extremităţilor şi monitorizarea atentă a volumului fluidelor circulatorii şi a diurezei. Administrarea unui
vasoconstrictor poate fi utilă pentru corectarea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia ca
utilizarea acestuia să nu fie contraindicată. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi
benefică, pentru a antagoniza efectele blocării canalelor de calciu.
În unele cazuri, lavajul gastric poate aduce beneficii.
Administrarea de carbune activat la voluntari sănătoşi imediat sau în primele două ore după ingestia de
amlodipină 10 mg a demonstrat că reduce rata de absorbţie a amlodipinei.
Candesartanul şi amlodipina nu sunt hemodializabile.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină,
blocante ale receptorilor angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09DB07.
Candesartan
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor afecţiuni cardiovasculare.
De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor de organ. Principalele efecte fiziologice
ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea homeostaziei saline şi
lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1).
Candesartan cilexetil este un pro-medicament adecvat pentru administrare orală. Este rapid
transformat în substanţa activă, candesartan, prin hidroliza esterului în timpul absorbţiei din tractul
gastrointestinal. Candesartan este un ARAII, selectiv pentru receptorii AT1, legându-se puternic şi
disociindu-se lent de receptor. Nu prezintă activitate agonistă.
Candesartan nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează
bradikinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau a substanţei P. În
studiile clinice controlate care compară candesartanul cilexetil cu inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost
mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nu
inhibă alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT1) în relaţie cu dozele, rezultă din concentraţiile
plasmatice crescute de renină, concentraţiile angiotensinei I şi angiotensinei II şi din scăderea
concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Hipertensiunea arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere de lungă durată a tensiunii
arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei sistemice
periferice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu de hipotensiune
arterială gravă sau exagerată după administrarea primei doze sau de efect de rebound după
întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine,
în general, în decurs de 2 ore. În timpul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de
reducere a tensiunii arteriale, în cazul administrării oricărei doze, se obţine, în general, în decurs de
patru săptămâni şi se menţine pe parcursul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize,
efectul adiţional mediu al unei creşteri de doză de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi este scăzut. Luând în
considerare variabilitatea inter-individuală, la unii pacienţii se aşteaptă mai mult decât efectul mediu.
Administrarea de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o scădere lentă şi eficientă a tensiunii
arteriale după 24 de ore, cu mici diferenţe între efectul maxim şi minim obţinut pe durata intervalului
dintre administrarea dozelor. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au
fost comparate în două studii randomizate, dublu-oarbe, efectuate la 1 268 pacienţi cu hipertensiune
arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost
13,1/10,5 mmHg în cazul administrării de candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi 10/8,7 mmHg la
administrarea a 100 mg losartan potasic o dată pe zi (diferenţe în scăderea tensiunii arteriale
3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).
Când candesartan cilexetil este utilizat împreună cu hidroclorotiazida, reducerea tensiunii arteriale
este aditivă. Un efect antihipertensiv crescut este de asemenea observat când candesartan cilexetil este
administrat concomitent cu amlodipină sau felodipină.
Medicamentele care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect hipertensiv mai puţin
pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre (de obicei, populaţie cu concentraţie plasmatică scăzută
de renină) decât la pacienţii aparţinând altor rase. Acest lucru este valabil şi în cazul administrării de
candesartan. Într-un studiu clinic experimental deschis efectuat la 5 156 pacienţi cu hipertensiune
arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost
semnificativ mai mică la pacienţii aparţinând rasei negre faţă de cei aparţinând altor rase
(14,4/10,3 mmHg faţă de 19/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).
Candesartanul creşte fluxul sanguin renal şi fie nu influenţează, fie creşte rata de filtrare glomerulară, în
timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un studiu clinic cu durata de 3
luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi microalbuminurie, tratamentul
antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scăzut eliminarea urinară a albuminei (raportul
albumină/creatinină, în medie 30%, IÎ 95% 15-42%). În prezent nu există date referitoare la efectul
administrării de candesartan cilexetil asupra progresului nefropatiei diabetice.
Efectele administrării de candesartan cilexetil la doze de 8-16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi,
asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat
efectuat la 4 937 de pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau
peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, monitorizaţi pe o durată medie de 3,7 ani
(Studiul capacităţii cognitive şi prognosticului la vârstnici). Pacienţilor li s-au administrat candesartan
cilexetil sau placebo împreună cu alte tratamente antihipertensive, utilizate dacă a fost necesar.
Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan
cilexetil şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă
semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, adică evenimentele
cardiovasculare majore (mortalitatea cardiovasculară, accidentele vasculare cerebrale non-letale şi
infarctul miocardic non-letal). În grupul tratat cu candesartan cilexetil au existat 26,7
evenimente/1 000 pacient-ani, faţă de 30 evenimente/1 000 pacient-ani în grupul de control (risc
relativ 0,89, 95% IÎ 0,75-1,06, p=0,19).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Amlodipină
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridine (blocant al
canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu), inhibând influxul transmembranar al
ionilor de calciu la nivelul miocardului şi musculaturii vasculare netede.
Mecanismul acţiunii antihipertensive al amlodipinei este determinat de efectul relaxant direct asupra
musculaturii vasculare netede.
Mecanismul exact prin care amlodipina îşi exercită efectul antianginos nu este pe deplin cunoscut, însă
amlodipina reduce manifestările de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, scade rezistenţa periferică sistemică
(postsarcina) împotriva căreia funcţionează inima. Deoarece frecvența cardiacă rămâne constantă,
această reducere a travaliului cardiac determină scăderea consumului de energie şi a necesarului
de oxigen la nivelul miocardului.
2. Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică, probabil, şi dilatarea arterelor coronare principale
şi a arteriolelor coronare, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în cele ischemice. La pacienţii
cu spasm arterial coronarian (angină pectorală Prinzmetal sau angină variantă), această
vasodilataţie creşte aportul de oxigen la nivelul miocardului.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea zilnică în doză unică determină scăderea
semnificativă clinic a tensiunii arteriale, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, timp de 24 de ore.
Datorită instalării lente a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu este o caracteristică a administrării
de amlodipină.
Amlodipina nu a fost asociată cu nicio reacţie adversă metabolică sau cu modificări ale concentraţiilor
plasmatice ale lipidelor şi, ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi
gută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Candesartan
După administrare pe cale orală, candesartan cilexetil este transformat în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii
orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor care conţin candesartan
comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii.
Biodisponibilitatea absolută estimată a comprimatelor este de 14%. Concentraţia plasmatică maximă
(C ) este atinsă în decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de
max
candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat
diferenţe în funcţie de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba
concentraţiei plasmatice de candesartan în funcţie de timp (ASC) nu este influenţată în mod
semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent
de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de ingestia de alimente.
Amlodipină
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între
64% şi 80%: Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro au arătat că
aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartan
Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi doar într-o mică măsură prin
metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică lipsa efectului
asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat apariţia unor
interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele citocromului P450,
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se
acumulează ca urmare a administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea unei doze orale de candesartan
cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi
aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se
regăseşte în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.
Amlodipină
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă
cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel
hepatic, rezultând metaboliţi inactivi, şi se excretă în urină în proporţie de 10% sub formă nemodificată
şi de 60% sub formă de metaboliţi.
Vârstnici
Candesartan
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) C şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ
max
50%, respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi
apariţia reacţiilor adverse sunt similare după administrarea unei doze de candesartan cilexetil la
pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).
Amlodipină
Timpul necesar pentru realizarea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la
pacienţii tineri şi vârstnici.
Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând o creştere a ASC şi a timpului de injumătăţire
plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
creşterile ASC şi timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost cele preconizate pentru
grupul de vârstă studiat.
Insuficienţa renală
Candesartan
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată C şi ASC pentru candesartan au crescut
max
pe durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50%, respectiv 70%, dar timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu s-a modificat, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală
normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ
50%, respectiv 110%. T½ prin eliminare terminal al candesartanului a fost aproximativ dublat la
pacienţii cu insuficienţă renală severă. ASC pentru candesartan, la pacienţii care efectuează şedinţe de
hemodializă a fost similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Amlodipină
Modificările în concentraţiile plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei
renale. Amlodipina nu este dializabilă.
Insuficienţa hepatică
Candesartan
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în
celălalt studiu (vezi pct. 4.2).
Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Amlodipină
Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au clearance-ul amlodipinei redus, fapt care duce la un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare crescut şi o creştere a ASC cu aproximativ 40-60%.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Candesartan
Nu s-a evidenţiat toxicitate sistemică anormală sau asupra organului ţintă, ca urmare a administrării
dozelor semnificative clinic. În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de candesartan în doze mari
a avut efect asupra rinichilor şi asupra parametrilor hematiilor, la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe.
Administrarea de candesartan a determinat o scădere a parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobină,
hematocrit).
Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrite interstiţiale, dilatare tubulară, tubuli bazofili; concentraţii
plasmatice crescute de uree şi creatinină) au fost provocate de candesartan, fiind considerate efecte
secundare ale efectului hipotensiv ce duce la alterarea perfuziei renale. În plus, candesartanul produce
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat că aceste modificări au fost determinate
de acţiunea farmacologică a candesartanului.
Hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare, ca urmare a administrării dozelor terapeutice de
candesartan la om, este irelevantă.
În ultimul trimestru de sarcină, a fost observată fetotoxicitate (vezi pct. 4.6).
Datele testelor de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo arată că este puţin probabil ca, în utilizarea
clinică, candesartanul să determine efecte mutagene sau clastogene.
Nu există date de carcinogeneză.
Amlodipină
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârziere a datei naşterii, prelungire a travaliului şi scădere a supravieţuirii puilor în cazul administrării
unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în
mg/kg.
Nu au existat efecte asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi timp de 64 de zile şi
femele timp de 14 zile, înainte de împerechere) la doze până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă
recomandată la oameni, de 10 mg, exprimată în mg/m2). Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul
căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de 30 de zile, cu o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei
plasmatice a hormonului foliculostimulant şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a
numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină în dietă timp de doi ani, la concentraţii
calculate să asigure valori ale dozelor de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg/kg pe zi nu s-au evidenţiat dovezi de
carcinogenitate. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă
recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost
apropiată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studii de mutagenitate nu au relevat reacţii legate de medicament la nivelul genelor sau cromozomilor.
*Raportat la un pacient cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină tip 102
Amidon de porumb pregelatinizat
Amidonglicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză tip EF
Macrogol 8000
Carmeloză calcică
Oxid galben de fier (E172) – pentru comprimate de 8 mg/5 mg și 16 mg/10 mg
Oxid roșu de fier (E172) – pentru comprimate de 16 mg/5 mg și 16 mg/10 mg
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 ℃.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mărimea ambalajelor (blister OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 sau 100
comprimate.
Mărimea ambalajelor (blister perforat cu eliberarea unei unități dozate OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 7 x 1,
10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1 sau 100 x 1 comprimat.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15108/2023/01-22
15109/2023/01-22
12900/2020/01-22
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2018
Data primei autorizări: Ianuarie 2020
Data reînnoirii autorizației: Ianurie 2020
Data reînnoirii autorizației: August 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2023