Prospect Izoniazidă Atb 300 mg comprimate
Producator: Antibiotice S.A.
Clasa ATC: antimicobacteriacee, medicamente pentru tratamentul tuberculozei,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8968/2016/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Izoniazidă Atb 300 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine izoniazidă 300 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate de culoare albă până la alb-gălbuie, rotunde, plate, având marcată pe o faţă o linie
mediană (nu are rol de divizare în două părţi egale).
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
-Tratamentul tuberculozei active pulmonare sau extrapulmonare în asociere cu alte tuberculostatice;
-Tratamentul primoinfecţiei tuberculoase simptomatice;
-Excepţional, în tratamentul infecţiilor micobacteriene atipice sensibile (sensibilitate determinată prin
concentraţia minimă inhibitorie). Acest tratament se bazează pe o asociere de antibiotice active;
-Profilaxia tuberculozei.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Regimul terapeutic în tratamentul tuberculozei este standardizat (conform programului Naţional de
Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei-2015).
Adulţi: 5 – 10 mg /kg/zi în regimul continuu şi 10 – 15 mg/kg/zi în regimul intermitent.
Doza maximă zilnică admisă de izoniazidă este de 300 mg în regimul 7/7 şi 900 mg în regimul 3/7.
Copii: 5 – 10 mg/kg/zi, fără a depăşi 300 mg/zi.
La copiii peste 25 kg se recomandă administrarea dozelor recomandate la adulţi.
Nu trebuie administrată la copii cu vârsta sub 6 ani, din cauza formei farmaceutice, decât după
sfărâmarea şi dizolvarea comprimatului în apă; pentru creşterea complianţei, în apă se poate adăuga un
îndulcitor.
Vârstnici: nu este recomandată reducerea dozelor la vârstnici.
În caz de insuficienţă hepatică cronică se vor reduce dozele la 100-200 mg/zi.
În caz de insuficienţă renală severă, nu se vor depăşi 300 mg/zi. Se va ţine cont de clearance-ul de
creatinină:
Clearance de creatinină Doze Frecvenţa
ml/min
10-50 300 mg La fiecare 24 de ore
<10 200 mg La fiecare 24 de ore
În cazul insuficienţei renale severe, la pacienţii dializaţi, izoniazida se va administra la sfârşitul
şedinţei de hemodializă. (vezi şi cap. 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Tratamentul cu Izoniazidă Atb trebuie urmat întreaga perioadă recomandată de medic. Nu se va
întrerupe tratamentul prematur datorită riscului de apariţie a rezistenţei, precum şi a reactivării bolii.
Mod de administrare
Izoniazida Atb se va administra oral, într-o singură priză, dimineaţa, cu 30 de minute înainte de masă.
În general, în cazurile noi de tuberculoză pulmonară sau extra-pulmonară, tratamentul cuprinde o fază
iniţială care durează două luni cu administrarea zilnică a izoniazidei alături de rifampicină, etambutol,
pirazinamidă. Această fază este urmată de o fază de continuare în care izoniazida se administrează
timp de 4 luni, 3 zile pe săptămână, alături de rifampicină.
Izoniazida Atb este utilizată şi în chimioprofilaxie. Chimioprofilaxia constă în monoterapie cu
izoniazidă, administrată zilnic (7/7) 10 mg/kg/zi sau 200 mg/m2 suprafaţă corporală la copii, 5
mg/Kg/zi, la adulţi, (maxim 300 mg/zi) timp de cel puţin 6 luni.
4.3. Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Din cauza efectului hepatotoxic al izoniazidei (în special în cursul primelor trei luni de tratament, şi
mai ales în asociere cu rifampicina şi pirazinamida), se recomandă monitorizarea regulată a funcţiilor
hepatice (teste de citoliză), săptămânal în prima lună, apoi lunar în lunile următoare de tratament. O
creştere moderată a valorilor enzimelor hepatice (< 3 x limita superioară a intervalului de normalitate
– LSN) nu necesită întreruperea tratamentului. În cazul constatării creşterii valorilor transaminazelor
hepatice de 5 x LSN, se va întrerupe tratamentul tuberculostatic, până la normalizarea valorilor
acestora, după care se reia tratamentul antituberculos. Atitudinea va fi individualizată în funcţie de
fiecare pacient. Se recomandă administrarea tratamentului sub directa observaţie medicală, pe toata
durata acestuia.
Hepatita severă, uneori letală poate apărea, chiar după mai multe luni de tratament. Riscul dezvoltării
hepatitei creşte la pacienţii peste 35 de ani şi în cazul: consumului cronic de alcool, preexistenţei unei
boli hepatice cronice, utilizării de droguri cu administrare intravenoasă şi apartenenţei, în cazul sexului
feminin, la rasa neagră sau hispanică. De aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele
prodromale ale hepatitei, cum sunt fatigabilitate, slăbiciune, stare generală de rău, anorexie, greaţă sau
vărsături. Dacă apar aceste simptome sau se constată semne sugestive de afectare hepatică, tratamentul
cu izoniazidă trebuie întrerupt.
Pacienţii cu diabet zaharat trebuie monitorizaţi cu atenţie deoarece izoniazida poate modifica nivelul
glucozei serice.
Din cauza riscului de apariţie a neuropatiei periferice se recomandă examinare neurologică regulată şi
administrarea cu prudenţă, în special la pacienţii alcoolici, malnutriţi, diabetici sau cu insuficienţă
renală. Izoniazida este metabolizată prin acetilare, cale metabolică variabilă în funcţie de pachetul
genetic. „Acetilatorii lenţi” pot fi mai susceptibili la apariţia neuropatiei periferice indusă de
izoniazidă. Totuşi, ajustarea dozelor nu este necesară în cea mai mare parte a cazurilor.
În timpul tratamentului cu izoniazidă, se recomandă prudenţă la pacienţi vârstnici, malnutriţi, copii
alăptaţi la sân, copii cu dietă carenţială proteică, pacienţi cu afecţiuni care predispun la neuropatii, care
pot necesita suplimentarea tratamentului cu vitamina B6.
La pacienţii care primesc concomitent stavudină, există un risc crescut de neuropatie periferică.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică: La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu este necesară
reducerea dozelor. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară (RFG) < 10
ml/min) şi status de acetilatori lenţi necesită o reducere a dozei cu 100 mg, în vederea menţinerii unui
nivel plasmatic de 1mcg/ml. În cazul pacienţilor cu afecţiuni hepatice non-tuberculoase potenţialele
riscuri ale administrării izoniazidei trebuie evaluate comparativ cu beneficiile aşteptate de la
tratamentul tuberculozei.
O atenţie deosebită trebuie acordată, de asemenea, pacienţilor alcoolici cu hepatită preexistentă. Au
fost raportate convulsii şi reacţii psihotice la aceşti pacienţi, în special în cazul acelora care au mai
prezentat astfel de semne. Acest tip de manifestări se remit rapid la întreruperea administrării
medicamentului. Prin urmare, administrarea izoniazidei trebuie evaluată cu atenţie la pacienţii cu boli
convulsive şi la cei cu psihoze maniacale şi hipomaniacale.
Pacienţii cu hipersensibilitate la etionamidă, pirazinamidă, niacină (acid nicotinic) sau alte
medicamente înrudite pot fi hipersensibili la acest medicament.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocierea izoniazidei cu pirazinamidă determină creşterea hepatotoxicităţii. Este necesară
monitorizarea clinică şi biologică a funcţiei hepatice. În cazul apariţiei hepatitei se va întrerupe
administrarea de izoniazidă. Creşterea efectului hepatotoxic poate fi determinată şi de medicamentele
cu rol de inductori enzimatici (de exemplu rifampicina, barbituricele), acetaminofen, paracetamol.
Nu se recomandă administrarea de izoniazidă împreună cu carbamazepină şi valproat (creşterea
concentraţiei plasmatice a acestora cu semne de supradozaj în urma inhibării metabolismului lor
hepatic) sau disulfiram (tulburări de comportament şi de coordonare). Izoniazida creşte efectul
fenitoinei şi de asemenea inhibă metabolismul primidonei.
Izoniazida scade metabolismul hepatic al benzodiazepinelor, cu creşterea concentraţiei lor plasmatice.
Pacienţii vor trebui monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele de toxicitate, iar dozele de benzodiazepină
ar trebui ajustate corespunzător.
Utilizarea concomitentă a izoniazidei cu alte medicamente neurotoxice se va evita din cauza sumării
neurotoxicităţii.
Sărurile şi hidroxidul de aluminiu scad absorbţia digestivă a izoniazidei. Administrarea acestora se va
face la distanţă de izoniazidă (mai mult de 2 ore, dacă este posibil).
Anestezicele volatile halogenate favorizează efectul hepatotoxic al izoniazidei, datorită formării în
cantităţi mari a metaboliţilor toxici de izoniazidă. În cazul unor intervenţii chirurgicale programate,
întrerupeţi cu prudenţă tratamentul cu izoniazidă cu o săptămână înaintea intervenţiei şi nu îl reluaţi
decât după 15 zile.
Glucocorticoizii scad concentraţia plasmatică a izoniazidei. Mecanismul invocat este creşterea
metabolismului hepatic al izoniazidei şi scăderea metabolismului glucocorticoizilor.
Izoniazida determină scăderea concentraţia plasmatice a ketoconazolului. Administrarea celor două
antibiotice trebuie să se facă distanţat, la cel puţin 12 ore. Eventual, se va supraveghea concentraţia
serică de ketoconazol şi se vor ajusta dozele.
Asocierea de izoniazidă cu stavudin creşte riscul apariţiei neuropatiei periferice prin cumularea
reacţiilor adverse.
Pe un teren predispozant, în cursul asocierii de izoniazidă cu etionamidă, pot să apară accese
maniacale, delir acut sau depresie. (vezi şi cap. 4.8.Reacţii adverse). Administrarea concomitentă de
etionamidă şi izoniazidă a crescut concentraţia serică a izoniazidei atât la acetilatorii rapizi cât şi la cei
lenţi. Dacă administrarea concomitentă este extrem de necesară se va administra suplimentar
piridoxină şi reacţiile adverse ale izoniazidei trebuie monitorizate (nevrită periferică, hepatotoxicitate,
encefalopatie).
Utilizarea concomitentă a izoniazidei şi a anticoagulantelor de tipul warfarină poate inhiba
metabolismul anticoagulantelor, determinând creşterea concentraţiei lor plasmatice, cu risc crescut de
hemoragie. În aceste condiţii este necesară monitorizarea INR.
Consumul de alcool în timpul tratamentului cu izoniazidă creşte riscul afectării hepatice.
Deoarece izoniazida are o oarecare activitate inhibitorie a monoaminooxidazei, pot să apară
interacţiuni cu alimente care conţin tiramină (brânză, vin roşu, etc.) De asemenea poate fi inhibată
diaminooxidaza, determinând astfel un răspuns exagerat (de exemplu, cefalee, hiperhidroză, palpitaţii,
eritem facial tranzitor, hipotensiune arterială) la alimente conţinând histamină (de exemplu ton, peşti
tropicali).
Pacienţii cărora li se administrează izoniazidă trebuie să evite alimentele care conţin tiramină şi
histamină.
Izoniazida poate determina un răspuns fals pozitiv la dozarea glucozei urinare prin testele cu sulfat de
cupru; se vor efectua teste enzimatice la pacienţii care iau izoniazidă.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii clinice controlate privind administrarea izoniazidei în timpul sarcinii.
În timpul sarcinii, la femeile cu tuberculoză, se administrează medicamentele antituberculoase
esenţiale (deci şi izoniazidă), exceptând streptomicină. Gravidei i se va administra 10-20 mg
piridoxină pe zi. Instituirea tratamentului antituberculos nu reprezintă o indicaţie pentru avortul
terapeutic.
Alăptarea
Izoniazida se excretă în laptele matern. Nu au fost raportate reacţii adverse la copiii a căror mame au
fost sub tratament cu izoniazidă. Administrarea de izoniazidă în timpul alăptării se va face după
evaluarea raportului risc/beneficiu.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Izoniazida are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Izoniazida poate determina apariţia reacţiilor neurologice, astfel încât acest medicament se va utiliza
cu prudenţă dacă aceste reacţii pot fi asociate cu un risc.
4.8. Reacţii adverse
Terminologia de mai jos este folosită pentru a clasifica incidenţa reacţiilor adverse:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1>
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1>
Rare (≥1/10000 şi <1>
Foarte rare (<1>
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Cele mai frecvente reacţii adverse apar mai ales în cazul administrării de doze mari sau la acetilatorii
lenţi – care acumulează doze mari intraplasmatic – şi constau în tulburări ale sistemului nervos şi
tulburări hepatobiliare.
Tulburări hematologice şi limfatice:
-cu frecvenţă necunoscută: poate să apară agranulocitoză, anemie (aplastică, hemolitică,
sideroblastică), trombocitopenie, leucopenie;
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
-cu frecvenţă necunoscută: hiperglicemie, acidoză metabolică, deficit de piridoxină, pelagră (deficit de
niacină);
Tulburări psihice:
-mai puţin frecvente: tulburări de memorie, psihoză toxică
-cu frecvenţă necunoscută: confuzie, dezorientare, halucinaţii.
Tulburări ale sistemului nervos:
-foarte frecvente: neuropatia periferică, de obicei precedată de parestezia picioarelor şi mâinilor.
Frecvenţa de apariţie este dependentă de doză şi de predispoziţia pacientului (malnutriţie, alcoolism,
diabet). Administrarea concomitentă de piridoxină reduce substanţial acest risc (vezi pct. 4.4.)
-mai puţin frecvente: convulsii, encefalopatie cronică
-cu frecvenţă necunoscută: ameţeală, cefalee, tremurături, vertij, hiperreflexie.
Tulburări oculare:
-cu frecvenţă necunoscută: vedere înceţoşată, scăderea acuităţii vizuale, nevrită şi atrofie optică;
Tulburări cardiace:
-cu frecvenţă necunoscută: palpitaţii, tahicardie;
Tulburări vasculare:
-cu frecvenţă necunoscută: hipertensiune arterială, vasculită;
Tulburări gastro-intestinale:
-cu frecvenţă necunoscută: anorexie, greaţă, vărsături, dureri epigastrice, constipaţie, flatulenţă, gură
uscată, iritaţii gastrice, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare:
-cu frecvenţă necunoscută: a fost observată creşterea tranzitorie a transaminazelor (creştere moderată
în 10-20% din cazuri),
-mai puţin frecvente: hepatită acută (cu sau fără icter), unele cazuri chiar severe.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
-rare: necroliză epidermică toxică, eozinofilie şi simptome sistemice,
-cu frecvenţă necunoscută: eritem multiform, erupţii cutanate (morbiliforme, maculopapulare, pruritice
sau exfoliative), purpură;
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
-cu frecvenţă necunoscută: mialgii, artralgii, limfadenopatie, sindrom reumatoid, algodistrofie
(sindrom umăr-mână), sindrom lupic;
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
-cu frecvenţă necunoscută: retenţie urinară, nefrotoxicitate, inclusiv nefrită interstiţială.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
-cu frecvenţă necunoscută: ginecomastie;
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
-cu frecvenţă necunoscută: febră.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
Doza maximă letală este 200 mg/kg.
Simptome:
Absorbţia unor doze masive duce la apariţia de: greaţă, vărsături, vertij, tulburări vizuale, halucinaţii,
în intervalul a ½ oră -3 ore. Se poate instala şi comă convulsivă, cu anoxie care poate fi letală.
În caz de supradozaj se poate instala acidoză metabolică, cetonurie şi hiperglicemie.
Tratament:
Tratamentul supradozajului cu izoniazidă necesită internare într-un centru specializat: corectarea
acidozei, reanimare cardio-respiratorie, administrare de anticonvulsivante şi de doze mari de
piridoxină. Acidoza metabolică poate necesita administrare de perfuzii cu soluţie de bicarbonat de
sodiu. În cazurile severe, pacienţii pot fi hemodializaţi.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicobacteriacee, medicamente pentru tratamentul tuberculozei,
hidrazide, codul ATC: J04AC01.
Izoniazida este hidrazida acidului izonicotinic având o structură similară piridoxinei (vitamina B6) şi o
acţiune micobactericidă selectivă şi intensă, pe bacili intra şi extracelulari aflaţi în diviziune.
Acţionează prin inhibarea sintezei unor acizi graşi cu lanţ lung (acizi micolici), precursori ai acidului
izonicotinic, componenta esenţială a peretelui micobacteriilor. Izoniazida este un promedicament,
fiind activată de KattG, o peroxidază micobacteriană. Datorită frecvenţei mari de apariţie a bacililor
rezistenţi în condiţiile tratamentului unic cu izoniazidă, aceasta se administrează în scheme
polichimioterapice.
Izoniazida nu prezintă o acţiune antibacteriană semnificativă împotriva microorganismelor, cu
excepţia micobacteriilor.
Prevalenţa rezistenţei bacteriene dobândite poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp pentru
anumite specii.
Specii sensibile: Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG,
Mycobacterium tuberculosis.
Specii moderat sensibile: Mycobacterium kansasii.
Specii rezistente: micobacterii atipice, cu excepţia Mycobacterium kansasii.
Mecanismul de instalare a rezistenţei:
Atât rezistenţa naturală, cât şi rezistenţa dobândită a M. tuberculosis la izoniazidă a fost demonstrată
in vitro şi in vivo. In vivo, rezistenţa la izoniazidă se dezvoltă treptat. Mecanismul se pare că are
legătură cu insuficienta penetrare a medicamentului sau cu rezistenţa bacteriană în sine. Rezistenţa la
speciile iniţial sensibile se dezvoltă rapid dacă izoniazida este administrată singură în cadrul
tratamentului tuberculozei. Totuşi, se pare că dezvoltarea rezistenţei nu este o problemă majoră în
cazul terapiei de prevenţie.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea orală, nivelul maxim al concentraţiei izoniazidei este atins în 1-2 ore. După 3 ore,
nivelul seric eficace este între 1-2 μg/ml.
Distribuţie:
Izoniazida se distribuie bine în ţesuturi, organe, salivă, spută, fecale, la nivel intestinal, la nivel
cerebro-spinal, peritoneal şi pleural.
Izoniazida se leagă în proporţii reduse de proteinele plasmatice, iar pasajul în laptele matern a fost
demonstrat de concentraţiile echivalente cu concentraţiile plasmatice materne, ceea ce corespunde unei
ingestii cotidiene de către sugar de 5 mg de izoniazidă (corespunzător unei jumătăţi din doza
terapeutică a copilului).
Metabolizare:
Izoniazida este metabolizată în special prin acetilare în acetilizoniazidă. Procesul de acetilare al
izoniazidei prezintă determinism genetic (există acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi). Timpul de
înjumătăţire poate varia, în aceste condiţii, între 1-6 ore. Determinarea vitezei acetilării permite
administrarea fiecărui pacient a celei mai mici doze active: această doză este de 3 mg/kg pentru
acetilatorii lenţi şi de 6 mg/kg pentru acetilatorii rapizi.
Izoniazida se leagă în proporţie de 4-30 % de proteinele plasmatice.
Acetilizoniazida este hidrolizată şi apoi parţial transformată într-un metabolit instabil. Acest metabolit
este responsabil de hepatotoxicitatea izoniazidei.
Eliminarea:
Eliminarea se face sub formă activă în proporţie de 10-30 % (acetilare rapidă sau lentă) în urină, iar
sub formă metabolizată prin bilă.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi:
Timpul de injumătăţire plasmatic al izoniazidei poate fi prelungit la pacienţii cu insuficienţă hepatică
sau în cazul celor cu insuficienţă renală severă.
5.3. Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că izoniazida determină apariţia tumorilor pulmonare la un număr de specii de şoareci.
Totuşi izoniazida nu are potenţial carcinogen sau tumorigen la oameni.
Studii realizate pe şobolani şi iepuri au arătat că izoniazida poate fi embriocidă. Izoniazida nu este
teratogenică la şoareci, şobolani sau iepuri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 150 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice S.A.
Str. Valea Lupului nr.1,
707410 Iaşi,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8968/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016