Isoptin RR 240 mg comprimate cu eliberare prelungită

Prospect Isoptin RR 240 mg comprimate cu eliberare prelungită

Producator: VIATRIS HEALTHCARE LIMITED

Clasa ATC: blocante selective ale canalelor de calciu, blocante de calciu cu efecte

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9522/2016/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Isoptin RR 240 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de verapamil 240 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită.

Comprimate filmate, de formă oblongă, de culoare verde deschis, cu linie mediană cu rol de

divizare în doze egale pe ambele fețe și sigla firmei (două triunghiuri) pe una din fețe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul bolii coronariene (afecţiune caracterizată prin aport insuficient de oxigen către

miocard), incluzând:

• angină pectorală cronică stabilă (angină de efort);
• angină pectorală instabilă:
• angină agravată, angină de repaus, angină vasospastică (angina Prinzmetal);
• angină precoce post-infarct la pacienţii fără insuficienţă cardiacă, în cazul în care

beta-blocantele adrenergice sunt contraindicate.

Prevenţia tulburărilor de ritm cardiac cum sunt tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie

atrială/ flutter atrial cu conducere atrio-ventriculară rapidă (cu excepţia sindromului

Wolff-Parkinson-White).

Tratamentul hipertensiunii arteriale.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doza de clorhidrat de verapamil trebuie ajustată individual în funcţie de severitatea afecţiunii.

Experienţa clinică de lungă durată demonstrează că doza medie zilnică pentru toate indicaţiile este

cuprinsă în intervalul de dozaj 240 mg – 360 mg.

Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 480 mg în cazul tratamentului de lungă durată; în

cazul tratamentului de scurtă durată se poate administra o doză mai mare.

Tratamentul cu verapamil nu trebuie întrerupt brusc. Se recomandă scăderea treptată a dozei.

Pentru pacienţii care necesită doze mai mari (de la 240 mg până la 480 mg clorhidrat de verapamil

pe zi), trebuie administrate alte formulări cu concentraţii adecvate ale substanţei active.

Adulţi

Boală coronariană, tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie atrială şi flutter atrial

Doza recomandată este de 240-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 1-2 prize.

Hipertensiune arterială

Doza recomandată este de 240-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 1-2 prize.

Grupe speciale de pacienţi

Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea administrării verapamilului comprimate cu eliberare

prelungită la copii şi adolescenţi.

Insuficienţă renală

Datele disponibile în prezent sunt detaliate la pct. 4.4.

La pacienţii cu insuficienţă renală, clorhidratul de verapamil trebuie administrat cu prudenţă, sub

monitorizare atentă.

Insuficienţă hepatică

În funcţie de severitatea afectării hepatice, metabolizarea clorhidratului de verapamil este

întârziată, ceea ce determină intensificarea efectelor acestuia. De aceea, la acest grup de pacienţi

doza trebuie ajustată şi tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă eficace (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Comprimatele cu eliberare prelungită vor fi înghiţite întregi sau divizate în doze egale, cu lichid,

preferabil în timpul mesei sau imediat după masă. Comprimatele cu eliberare prelungită,

administrate întregi sau divizate în doze egale, nu trebuie supte sau mestecate.

4.3 Contraindicaţii

Verapamilul este contraindicat în:

• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
• şoc cardiogen;
• bloc AV de grad II şi III, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker artificial funcţional;
• boala nodului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker artificial funcţional;
• insuficienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie scăzută sub 35%, şi/sau presiune capilară pulmonară

blocată la mai mult de 20 mm Hg (cu excepţia cazului în care apare secundar la o tahicardie

supraventriculară care cedează la terapia cu verapamil);

• fibrilaţie atrială/ flutter atrial în prezenţa unei căi accesorii (de exemplu, asociate cu sindrom

Wolff-Parkinson-White sau sindrom Lown-Ganong-Levine). Aceşti pacienţi prezintă riscul de a

dezvolta tahiaritmie ventriculară inclusiv fibrilaţie ventriculară la administrare de clorhidrat de

verapamil;

• asocierea cu ivabradină (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infarct miocardic acut

Se recomandă utilizarea cu precauţie a clorhidratului de verapamil la pacienţi cu infarct miocardic

acut complicat cu bradicardie, hipotensiune arterială marcată sau disfuncție ventriculară stângă.

Se recomandă administrarea cu prudenţă în următoarele cazuri:

Bloc cardiac/bloc atrio-ventricular (AV) gradul I/bradicardie/asistolie

Clorhidratul de verapamil afectează activitatea nodulului sinoatrial (SA) și a celui atrio-ventricular

(AV) şi prelungeşte timpul de conducere atrio-ventricular. Se recomandă utilizarea cu precauţie

deoarece dezvoltarea unui bloc AV gradul II sau III (contraindicaţie) sau a unui bloc de ramură

unifascicular, bifascicular sau trifascicular necesită discontinuarea dozelor ulterioare de clorhidrat

de verapamil şi, la nevoie, instituirea unei terapii adecvate.

Clorhidratul de verapamil afectează nodurile AV şi AS şi rareori poate produce bloc AV gradul II

sau III, bradicardie, şi, în cazuri extreme, asistolă. Acest efect este mult mai probabil să apară la

pacienţii cu sindrom de nod sinusal (boală nodală SA), cu frecvenţă mai mare la pacienţii în vârstă.

Atiaritmice, beta-blocante

Potenţarea reciprocă a efectelor cardiovasculare (bloc AV de grad superior, grad mai mare de

scădere a ritmului cardiac, inducerea insuficienţei cardiace şi a hipotensiunii arteriale). Bradicardie

asimptomatică (36 bătăi/minut) cu pacemaker atrial a fost observată la un pacient căruia i s-au

administrat concomitent picături oftalmice cu timolol (un blocant beta-adrenergic) şi clorhidrat de

verapamil.

Digoxin

Dacă verapamil este administrat concomitent cu digoxin, doza de digoxin trebuie redusă. „Vezi

secţiunea „Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune”.

Insuficienţă cardiacă

Insuficienţa cardiacă la pacienţi cu fracţia de ejecţie mai mare de 35%, trebuie compensată înaintea

iniţierii tratamentul cu verapamil şi trebuie tratată adecvat pe perioada tratamentului cu verapamil.

Inhibitorii de HMG-CoA reductază („statine”) – A se vedea secţiunea „Interacțiuni cu alte

medicamente și alte forme de interacțiune”.

Boli care afectează transmiterea neuromusculară

Clorhidratul de verapamil trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii la care transmiterea

neuromusculară este afectată (miastenia gravis, sindrom Lambert-Earton, distrofia musculară

progresivă Duchenne).

Altele

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Deşi s-a demonstrat în studii comparative solide, efectuate la pacienţi în stadii terminale de

insuficienţă renală, că insuficienţa renală nu influenţează farmacocinetica clorhidratului de

verapamil la pacienţi în stadii terminale de insuficienţă renală, mai multe cazuri raportate sugerează

că verapamil trebuie utilizat cu prudenţă, sub monitorizare atentă, la pacienţii cu funcţie renală

alterată.

Clorhidratul de verapamil nu se elimină prin dializă.

Insuficienţă hepatică

Se recomandă utilizarea cu prudenţă la pacienţi cu funcţie hepatică sever alterată (vezi, de

asemenea, secţiunea „Doze şi mod de administrare” în insuficienţa hepatică).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilul este metabolizat prin

intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi

CYP2C18. S-a demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4 şi a

glicoproteinei P (P-gp).

Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea

concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductorii CYP3A4 au

determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii

trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase.

Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor

farmacocinetice:

Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului

Medicamente Posibile efecte ale altor medicamente Comentarii

administrate în asupra verapamilului şi efecte ale

asociere verapamilului asupra altor

medicamente

Alfa blocante

Prazosin Creşte C al prazosinului (cu Efect hipotensiv suplimentar

max

aproximativ 40%) fără efect asupra

timpului de înjumătăţire plasmatică

prin eliminare

Terazosin Creşte ASC (cu aproximativ 24%) şi

C (cu aproximativ 25%)

max

Antiaritmice

Flecainidă Efect minim asupra clearance-ului Vezi pct. 4.4

plasmatic al flecainidei (cu aproximativ

10%); clearance-ul plasmatic al

verapamilului nu este influenţat Hipotensiune arterială.

La pacienţii cu

cardiomiopatie hipertrofică

obstructivă poate să apară

edem pulmonar.

Chinidină Scade clearance-ul chinidinei (cu

aproximativ 35%).

Antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare

Potenţarea efectului hipotensiv

Antiastmatice

Teofilină Scade clearance-ul teofilinei La fumători clearance-ul a

(aproximativ 20%) fost redus într-o proporţie

mai mică (cu aproximativ

11%).

Anticonvulsivante

Carbamazepină Creşte ASC al carbamazepinei (cu Cresc concentraţiile

aproximativ 46%) în cazul pacienţilor plasmatice ale

epileptici, parţial refractari la carbamazepinei; aceasta

tratament. poate să determine apariţia

reacţiilor adverse ale

carbamazepinei, cum sunt:

diplopie, cefalee, ataxie şi

ameţeli

Fenitoină Scade concentraţiile plasmatice ale

verapamil

Antidepresive

Imipramină Creşte ASC a imipraminei (cu Nici un efect asupra

aproximativ 15%) concentraţiilor plasmatice

ale metaboliţilor activi,

desipraminei

Antidiabetice orale

Gliburidă Creşte ASC (cu aproximativ 26%) şi

C (cu aproximativ 28%)

max

Antigutoase

Colchicină Creşte ASC al colchicinei (de Reduceţi doza de colchicină

aproximativ 2 ori) şi C (de (vezi prospectul colchicinei)

max

aproximativ 1,3 ori)

Antibiotice

Eritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor

plasmatice ale verapamilului

Rifampicină Scade ASC (cu aproximativ 97%), C Efectul hipotensiv poate fi

max

(cu aproximativ 94%) şi redus

biodisponibilitatea orală (cu

aproximativ 92%) a verapamilului

Telitromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor

plasmatice ale verapamilului

Claritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor

plasmatice ale verapamilului

Antineoplazice

Doxorubicină Creşte ASC (cu aproximativ 104%) şi La pacienţii cu carcinom

C (cu aproximativ 61%) al pulmonar cu celule mici

max

doxorubicinei după administrarea orală

de verapamil

Barbiturice

Fenobarbital Creşte clearance-ul plasmatic al

verapamilului de aproximativ 5 ori

Benzodiazepine şi alte anxiolitice

Buspironă Creşte ASC şi C al buspironei de

max

aproximativ 3, respectiv 4 ori.

Midazolam Creşte ASC şi C al midazolamului

max

de aproximativ 3 ori, respectiv 2 ori.

Betablocante

Metoprolol La pacienţii cu angină pectorală creşte Vezi pct. 4.4.

ASC şi C al metoprololui, cu

max

aproximativ 32,5%, respectiv 41%

Propranolol La pacienţii cu angină pectorală creşte

ASC şi C al metoprololului, cu

max

aproximativ 65%, respectiv 94%

Antiaritmice, beta- Creşte ASC (cu aproximativ 24%) Accentuarea reciprocă a

blocante efectelor cardiovasculare

(agravarea blocului AV,

accentuarea scăderii

frecvenţei cardiace, apariţia

insuficienţei cardiace,

agravarea hipotensiunii

arteriale

Blocante neuromusculare

Efectele blocantelor neuromusculare

pot fi amplificate.

Glicozide cardiotonice

Digoxină Scade clearance-ul total al digoxinei Se recomandă reducerea

(cu aproximativ 27%) şi clearance-ul dozei de digitoxină. De

extrarenal al digoxinei (cu aproximativ asemenea, vezi pct. 4.4

29%).

La subiecţii sănătoşi: creşte C cu

max

aproximativ 44%, creşte concentraţia la

12 ore ( cu aproximativ 53%), creşte

concentraţia plasmatică la starea de

echilibru cu aproximativ 44%, creşte

ASC a digitoxinei (cu aproximativ

50%).

Blocantele H-histaminergice

Cimetidină Creşterea ASC pentru izomerul R cu Cimetidina reduce

aproximativ 25% şi cu aproximativ clearanceul verapamilului la

40% pentru izomerul S, respectiv administrarea intravenoasă a

scăderea clearance-ului pentru R- verapamilului.

verapamil şi S-verapamil.

Imunomodulatoare/Imunosupresoare

Ciclosporină Creşte ASC a ciclosporinei, creşte

concentraţia plasmatică la starea de

echilibru, C cu aproximativ 45%.

max

Everolimus Everolimus: creşte ASC (de Pot fi necesare determinări

aproximativ 3,5 ori) şi creşte C (de ale concentraţiei şi ajustări

max

aproximativ 2,3 ori) ale dozelor pentru

Verapamil: creşte concentraţia minimă everolimus.

măsurată înainte de administrarea

următoarei doze (de aproximativ 2,3

ori)

Sirolimus Creşte ASC pentru sirolimus (de Pot fi necesare determinări

aproximativ 2,2 ori).Creşte ASC pentru ale concentraţiei şi ajustări

S-verapamil (de aproximativ 1,5 ori). ale dozelor pentru sirolimus.

Tacrolimus Este posibilă creşterea concentraţiilor

plasmatice ale tacrolimus.

Hipolipemiante (inhibitori de HMG-CoA reductază)

Atorvastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor

plasmatice ale atorvastatinei.

Creşte ASC a verapamilului cu

aproximativ 43%.

Lovastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor

plasmatice ale lovastatinei. Creşte ASC

pentru verapamil (cu aproximativ 63%)

şi C (cu aproximativ 32%).

max

Simvastatină Creşterea ASC şi C ale simvastatinei

max

de aproximativ 2,6 ori, respectiv 4,6

ori.

Antagonişti ai serotoninei

Almotriptan Creşterea ASC şi C ale

max

almotriptanului cu aproximativ 20%,

respectiv 24%.

Uricozurice

Sulfinpirazonă Creşte de 3 ori clearance-ul Efectul hipotensor al

verapamilului, scade verapamilului poate fi redus.

biodisponibilitatea cu aproximativ

60%.

Anticoagulante

Dabigatran Atunci când verapamilul cu Se recomandă monitorizarea

administrare orală a fost utilizat în cazul administrării

concomitent cu dabigatranul etexilat verapamilului în asociere cu

(150 mg), un substrat al glicoproteinei dabigatran etexilat și mai

P, valorile C şi ASC pentru ales în cazul apariţiei

max

dabigatran au crescut, dar amploarea sângerărilor, în special la

acestei variaţii diferă în funcţie de pacienții cu insuficiență

momentul administrării şi formularea renală ușoară până la

de verapamil. moderată.

Administrarea concomitentă a 240 mg

verapamil formularea cu eliberare

prelungită cu dabigatran etexilat a avut

rezultat creșterea expunerii la

dabigatran (creșterea C a

max

dabigatranului până la 90% și ASC

până la 70%).

Alte terapii cardiace

Ivabradină Este contraindicată administrarea vezi pct. 4.3

verapamilului în asociere cu

ivabradina, datorită efectului de

reducere suplimentară a frecvenței

cardiace datorat verapamilului.

Stabilizatoare ale dispoziţiei

Litiu Creşte neurotoxicitatea litiului

Altele

Suc de grapefruit Creşterea ASC pentru R-verapamil cu Timpul de înjumătăţire la

aproximativ 49% şi cu aproximativ eliminare şi clearanceul

37% pentru S-verapamil, respectiv renal nu sunt afectate. Prin

creşterea C pentru R-verapamil urmare, sucul de grapefruit

max

(75%) şi pentru S-verapamil (51%). nu trebuie consumat

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin concomitent cu verapamil.

eliminare şi clearance-ul renal nu se

modifică.

Preparate vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum)

Scăderea ASC pentru medicamentul de

referinţă cu aproximativ 78% şi cu

aproximativ 80% pentru medicamentul

de studiu, respectiv scăderea C .

max

Alte interacţiuni medicamentoase şi informaţii suplimentare despre interacţiunile

medicamentoase.

Agenţi antivirali HIV

Datorită potenţialului inhibitor al metabolizării unora dintre medicamentele antiretrovirale utilizate

în infecţia HIV, cum este ritonavirul, concentraţiile plasmatice ale verapamilului pot să crească. Se

recomandă administrarea cu prudenţă sau scăderea dozei de verapamil.

Litiu

La administrarea concomitentă a clorhidratului de verapamil cu litiu a fost raportată sensibilitate

crescută la efectele litiului (neurotoxicitate) fie cu nicio modificare, fie cu o creştere a nivelelor

serice ale litiului. Cu toate acestea, adăugarea în schema de tratament clorhidratului de verapamil la

pacienţii aflaţi în tratament stabil cu litiu, administrat oral, a avut ca rezultat scăderea nivelului

seric al litiului. Pacienţii care primesc concomitent ambele medicamente trebuie monitorizaţi cu

atenţie.

Blocante neuromusculare

Datele clinice şi studiile pe animale sugerează că clorhidratul de verapamil poate potenţa activitatea

blocantelor neuromusculare (curarizante şi depolarizante). Poate fi necesară scăderea dozei de

clorhidrat de verapamil şi/sau doza blocantelor neuromusculare atunci când produsele

medicamentoase sunt administrate concomitent.

Acid acetilsalicilic

Tendinţă crescută la sângerare.

Etanol (alcool etilic)

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcoolului etilic.

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei („Statine”)

Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină,

atorvastatină/lovastatină) la pacienţii cărora li se administrează verapamil trebuie început cu doza

minimă eficace şi crescut treptat. Trebuie luată în considerare o scădere a dozei de statină şi o

reajustare în funcţie de concentraţiile plasmatice ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil

este adăugat pacienţilor cărora li se administrează deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de

exemplu simvastatină, atorvastatină sau lovastatină).

Nu există date clinice directe in vivo de interacţiune cu atorvastatină şi verapamil, cu toate acestea,

există o mare probabilitate ca verapamilul să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale

atorvastatinei şi în aceeaşi măsură ale simvastatinei şi lovastatinei.

Trebuie luate măsuri de precauţie la administrarea concomitentă a atorvastatinei cu verapamil.

Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este

puţin probabilă interacţiunea acestora cu verapamilul.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice adecvate şi bine controlate privind utilizarea verapamilului la

femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte sau toxicitate

asupra funcţiei de reproducere. Deoarece studiile de reproducere la animale nu sunt întotdeauna

predictibile la oameni, acest medicament trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă este absolut

necesar (vezi secţiunea Date de siguranţă preclinice).

Alăptarea

Verapamil traversează bariera feto-placentară şi poate fi detectat în sângele din vena ombilicală la

naştere.

Clorhidratul de verapamilul/metaboliţii se excretă în laptele matern. Date limitate obţinute în urma

administrării pe cale orală la femeile care alăptează, arată că doza transferată la copil este scăzută

(0,1-1% din doza orală administrată mamei) şi că utilizarea verapamilului poate fi compatibilă cu

alăptarea.

Un risc pentru nou-născuţi/sugari nu poate fi exclus. Din cauza potenţialului de apariţie al reacţiilor

adverse la sugari, verapamil trebuie folosit în timpul alăptării doar dacă este esenţial pentru mamă.

Sunt dovezi care indică faptul că verapamilul creşte secreţia de prolactină şi poate determina

creşterea galactoreei în cazuri izolate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

În funcţie de răspunsul individual la tratament, clorhidratul de verapamil poate influenţa

capacitatea de reacţie până la afectarea capacităţii de a conduce vehicule, de a folosi utilaje şi de a

lucra în condiţii riscante.

Această situaţie apare în special la iniţierea tratamentului, la creşterea dozei, în cazul trecerii de la

alt tratament la tratamentul cu verapamil sau în cazul asocierii cu alcool etilic. Verapamilul poate

creşte concentraţia alcoolului etilic în sânge şi poate întârzia eliminarea lui. Prin urmare, efectele

alcoolului etilic pot fi exagerate consumat concomitent cu verapamil.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate au fost clasificate în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de

frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10),

frecvente (≥ 1/100 şi <1>

foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefalee, ameteli, tulburări gastro-intestinale:

greaţă, constipaţie şi dureri abdominale precum şi bradicardie, tahicardie, palpitaţii, hipotensiune

arterială, înroşirea feţei, edeme periferice şi oboseală.

Reacțiile adverse raportate din studiile clinice cu verapamil și din activităţile de supraveghere

după punerea pe piață

Clasificarea pe aparate, Frecvenţa Reacţie adversă

sisteme şi organe

Tulburări metabolice şi de Necunoscută Hiperkaliemie

nutriţie

Tulburări ale sistemului Necunoscută Reacţii de hipersensibilitate

imunitar

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee

nervos Frecvente Ameţeli

Rare Parestezie

Rare Tremor

Necunoscută Tulburări extrapiramidale,

paralizie (tetrapareză) , convulsii

Tulburări metabolice şi de Necunoscută Hiperpotasemie

nutriţie

Tulburări psihice Rare Somnolenţă

Tulburări acustice şi Necunoscută Vertij

vestibulare Rare Tinitus

Tulburări cardiace Frecvente Bradicardie

Mai puţin frecvente Palpitaţii

Mai puţin frecvente Tahicardie

Necunoscută Bloc AV grad I, II, III

Necunoscută Bradicardie sinusală

Necunoscută Stop cardiac

Necunoscută Bloc sinusal

Necunoscută Asistole

Necunoscută Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială

Frecvente Bufeuri

Tulburări respiratorii, Necunoscută Bronhospasm

toracice şi mediastinale Necunoscută Dispnee

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greaţă

Frecvente Constipaţie

Mai puţin frecvente Durere abdominală

Rare Vărsături

Necunoscută Disconfort abdominal

Necunoscută Ileus

Necunoscută Hiperplazie gingivală

Afecţiuni cutanate şi ale Rare Hiperhidroză

ţesutului subcutanat Necunoscută Angioedem

Necunoscută Sindrom Stevens-Johnson

Necunoscută Eritem polimorf

Necunoscută Eritem tranzitor maculopapular

Necunoscută Urticarie

Necunoscută Purpură

Necunoscută Prurit

Necunoscută Alopecie

Necunoscută

Afecţiuni urinare şi renale Necunoscută Insuficienţă renală

Tulburări Necunoscută Slăbiciune musculară

musculo-scheletice şi ale Necunoscută Mialgii

ţesutului conjunctiv Necunoscută Artralgii

Tulburări ale funcţiei Necunoscută Insuficienţă renală

renale şi urinare

Tulburări ale aparatului Necunoscută Disfuncţie erectilă

genital şi ale sânului Necunoscută Ginecomastie

Necunoscută Galactoree

Tulburări generale şi la Frecventă Edem periferic

nivelul locului de

Mai puţin frecventă Fatigabilitate

administrare

Investigaţii diagnostice Necunoscută Creşterea concentraţiilor serice

ale enzimelor hepatice

Creşterea concentraţiei serice a

prolactinei

1 A fost raportat un singur caz de paralizie (tetrapareză) după punerea pe piaţă asociat administrării

concomitente de verapamil cu colchicină. Acest lucru poate fi cauzat de colchicina care a traversat

bariera hemato-encefalică, datorită inhibării CYP3A4 şi P-gp de către verapamil. Vezi pct. 4.5.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest

lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/ risc al medicamentului. Profesioniștii

din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul

sistemului național de raportare:

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Hipotensiune arterială, bradicardie până la bloc AV de grad înalt şi bloc sinoatrial, hiperglicemie,

stupoare şi acidoză metabolică.

Ca urmare a supradozajului s-au înregistrat decese.

Tratament

Tratamentul în cazul supradozajului cu clorhidrat de verapamil trebuie să fie în principal de

susţinere şi individualizat. Astfel, administrarea parenterală de calciu, stimularea beta adrenergică

şi lavajul gastro-intestinal au fost utilizate în tratamentul supradozajului cu verapamil. Reacţiile

hipotensive cu importanţă clinică sau blocul AV grad ridicat trebuiesc tratate cu agenţi vasopresori,

respectiv stimulare cardiacă. Asistola trebuie tratată prin măsuri obişnuite incluzând stimulare beta

adrenergică (de exemplu, clorhidrat de isoproterenol), alţi agenţi vasopresori sau resuscitare

cardiopulmonară.

Pacienţii trebuie supravegheaţi şi spitalizaţi timp de până la 48 ore din cauza posibilităţii absorbţiei

prelungite în cazul formulărilor cu eliberare lentă.

Clorhidrat de verapamil nu poate fi eliminat prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu, blocante de calciu cu efecte

cardiace directe, fenilalchilamine, codul ATC C08D A01

Clorhidratul de verapamil este o pulbere de culoare albă sau aproape albă, cristalină. Este practic

lipsită de miros şi are gust amar. Este solubil în apă, uşor solubil în cloroform, puţin solubil în

alcool, practic insolubil în eter.

Denumirea chimică a clorhidratului de verapamil este benzenacetonitril, α-[3 – [{2- (3,4 –

dimetoxifenil) etil} metilamino] propil] -3,4-dimetoxi-α-(1-metiletil) clorhidrat.

Are o greutate moleculară de 491,07 și formula moleculară este C H N 0 • HCI.

27 38 2 4

Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice

Verapamil inhibă influxul ionilor de calciu (şi posibil ionilor de sodiu) prin canalele lente în

celulele miocardice conductile și contractile şi în celulele musculare vasculare netede. Efectul

antiaritmic al verapamil pare să fie urmarea acțiunii asupra canalelor lente din celulele sistemului

cardiac conductil.

Activitatea electrică prin nodurile sinoatrial şi atrioventricular, depinde într-o proporţie

semnificativă de influxul de calciu din canalele lente. Prin inhibarea acestui influx, verapamilul

încetineşte conducerea AV şi prelungeşte perioada refractară efectivă din nodul AV în raport cu

rata fiziologică a acestuia. Acest efect conduce la o reducere a frecvenței ventriculare la pacienţii

cu flutter atrial şi/ sau fibrilaţie atrială şi la un răspuns ventricular rapid. Prin întreruperea reintrării

în nodul AV, verapamil poate restabili ritmul sinusal normal la pacienţii cu tahicardii paroxistice

supraventriculare, incluzând sindromul Wolff-Parkinson-White (W-P-W). Verapamil nu are efect

asupra conducerii prin căi accesorii.

Siguranţă şi eficacitate clinică

Verapamilul nu alterează potenţialul de acţiune atrial normal sau timpul de conducere

intraventriculară, dar deprimă amplitudinea, viteza de depolarizare şi conducerea în fibrele atriale

deprimate.

În cordul de iepure izolat, concentraţia de verapamil care afectează semnificativ fibrele nodale SA

sau fibrele din regiunea superioară şi de mijloc a nodului AV are efect minim asupra fibrelor din

nodul AV inferior (regiunea NH) şi nu are efect asupra potenţialului de acţiune atrial sau al

fasciculului His.

Verapamilul nu induce spasm arterial periferic şi nici nu modifică nivelul total de calciu seric.

Verapamilul reduce postsarcina şi contractilitatea miocardică. La majoritatea pacienţilor, incluzând

pacienţii cu boală cardiacă organică, acţiunea inotrop negativă a verapamilului este contracarată

prin reducerea postsarcinii cu indicele cardiac neredus în cele mai multe cazuri. Totuşi, la pacienţii

cu disfuncţie cardiacă severă moderată până la severă (presiune pulmonară stabilă mai mare de 20

mm Hg, fracţia de ejecţie mai mică de 30%), este posibil să apară agravarea acută a insuficienţei

cardiace. Efectele terapeutice cu potential maxim apar la un interval de 3-5 minute după

administrarea verapamilului injectabil, in bolus.

Clorhidratul de verapamil blochează influxul trans-membranar de ioni de calciu în celulele

miocardice şi ale musculaturii netede a vaselor. El diminuează cererea miocardică de oxigen prin

intervenţia directă în procesele metabolice care consumă energie din miocard şi indirect, prin

reducerea încărcării cardiace.

Efectul de blocare al canalelor de calciu în musculatura netedă a arterelor coronariene creşte

irigarea miocardului, chiar şi în ariile de post-stenoză şi ameliorează spasmul coronarian.

Acţiunea antihipertensivă a verapamilului se bazează pe scăderea rezistenţei vasculare periferice,

fără tahicardie reflexă. Valorile normale ale tensiunii arteriale sunt semnificativ afectate.

Clorhidratul de verapamil are efect antiaritmic marcat, în special în aritmiile supraventriculare. El

întârzie conducerea în nodul atrioventricular. Rezultatul, în funcţie de tipul de aritmiei, este

restabilirea ritmului cardiac sinusal şi/sau normalizarea frecvenţei ventriculare. Frecvenţa normală

a contracţiilor cardiace nu este afectată sau este uşor scăzută.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Clorhidratul de verapamil este un amestec racemic constând în părţi egale de enatiomer R şi

enantiomer S. Verapamil este metabolizat extensiv. Norverapamilul este unul dintre cei 12

metaboliţi identificaţi în urină, are 10% până la 20% din activitatea farmacologică a verapamilului

şi reprezintă 6% din medicamentul eliminat. Concentraţiile plasmatice la echilibru ale

norverapamilului şi verapamilului sunt similare. Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile, în

cazul administrării unei doze pe zi.

Absorbţie

Mai mult de 90% din verapamil este absorbit rapid din intestinul subţire după administrare orală.

Biodisponibilitatea sistemică medie a compusului nemodificat după o singură doză de verapamil cu

eliberare imediată este de 22%, iar cea a verapamil cu eliberare prelungită este de aproximativ

33%, datorită unui metabolism extensiv la primul pasaj hepatic. Biodisponibilitatea este de

aproximativ 2 ori mai mare la administrarea repetată. Nivelurile plamatice maxime ale

verapamilului sunt atinse în 1-2 ore după administrarea formulării cu eliberare imediată şi în 4-5

ore după administrare formulării cu eliberare întârziată. Concentraţia plasmatică maximă a

norverapamilului este atinsă după aproximativ 1 oră şi respectiv 5 ore de la administrarea

formulării cu eliberare imediată şi respectiv a celei cu eliberare întârziată. Prezenţa alimentelor nu

are nici un efect asupra biodisponibilităţii verapamilului.

Distribuţie

Verapamilul este larg distribuit în ţesuturi, volumul de distribuţie variind între 1,8 – 6,8 l/kg la

subiecţii sănătoşi. Legarea verapamilului de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%.

Metabolizare

Verapamilul este extensiv metabolizat. Studiile metabolice in vitro indică faptul că verapamilul

este metabolizat de către citocromul P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. La

subiecţii sănătoşi, clorhidratul de verapamil administrat oral este supus unui metabolism hepatic

extensiv, fiind identificaţi 12 metaboliţi, majoritatea fiind prezenţi doar în urme. Metaboliţii majori

identificaţi sunt diferiţi N- sau O- derivaţi dezalchilaţi. Dintre aceşti metaboliţi, doar

norverapamilul are un efect farmacologic apreciabil (aproximativ 20% din cel al compusului-

părinte), observat pe un studiu pe câini.

Eliminare

Dupa administrarea perfuziei intravenoase, verapamilul este eliminat bi-exponenţial, cu o fază de

distribuţie devreme rapidă (timp de înjumătăţire de aproximativ 4 minute) şi o fază de eliminare

terminală mai lentă (timp de înjumătăţire de 2 – 5 ore).

Dupa administrarea orală, timpul de înjumătăţire la eliminare este de 3 – 7 ore.

Aproximativ 50% din doza administrată este eliminată renal în 24 ore, 70% în 5 zile. Până la 16%

din doză este excretată prin fecale. Aproximativ 3- 4% din doza excretată renal este eliminată sub

formă de medicament nemodificat. Clearance-ul total al verapamilului este aproape la fel de mare

ca şi fluxul sanguin hepatic, aproximativ 1l/h/kg (intreval: 0,7 – 1,3 l/h/kg).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici: vârsta poate afecta farmacocinetica verapamilului la pacienţii hipertensivi. Timpul de

înjumătăţire la eliminare poate fi prelungit la vârstnici. S-a demonstrat ca efectul antihipertensiv al

verapamilului nu este dependent de vârstă.

Insuficienţă renală: funcţia renală alterată nu are nici un efect asupra farmacocineticii

verapamilului, după cum s-a arătat în studiile comparative la pacienţii cu insuficienţă renală în

stadiu final şi subiecţii cu rinichi sănătoşi. Verapamilul şi norverapamilul nu sunt eliminate

semnificativ prin hemodializă.

Insuficienţă hepatică: timpul de înjumătăţire al verapamilului este prelungit la pacienţii cu funcţie

hepatică alterată, datorită cleranace-ului oral mai mic şi datorită unui volum de distribuţie mai

mare.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Au fost efectuate studii de reproducere la iepuri şi şobolani, cu doze orale de verapamil de până la

1,5 (15 mg/kg şi zi) şi respectiv de până la 6 ori mai mari (60 mg/kg şi zi) decât doza orală zilnică

administrată la om şi nu s-au evidentiat efecte teratogene. Totuşi, la şobolani, administrarea de

doze umane multiple a avut efect embriocid şi de retardare a creşterii şi dezvoltarii fetale, ca

urmare a reactiilor adverse materne, ce au avut ca efect reducerea creşterii în greutate a femelei

gestante. S-a demonstrat că această doză orală cauzează hipotensiune la şobolani. Nu sunt

disponibile date clinice din studii adecvate şi bine controlate la femei gravide.

Toxicitate după doză unică (toxicitate acută)

Testarea toxicităţii după doză unică a clorhidratului de verapamil a fost efectuată la diferite specii

de animale.

Toxicitatea medie după doză unică (DL în mg/kg) a fost:

i.v. i.p. s.c. p.o

Şobolan 16 67 107 114

Şoarece 8 68 68 163

Porc de Guineea – – – 140

DL (doza letală 50) în sens convenţional este doza calculată pentru a determina moartea a 50%

din animalele expuse.

Toxicitate după doze repetate (toxicitate subcronică şi cronică)

Au fost efectuate studii de toxicitate subcronică şi cronică pe şobolan şi câine. La doze mari

(≥30 mg/kg), clorhidrat de verapamil a determinat modificări lenticulare şi/sau leziuni ale liniilor

de sutură şi cataractă la câinii de vânătoare. Aceste modificări nu au fost observate la nici o altă

specie de animale. Nu s-au raportat până în prezent cazuri de cataractă la om având ca etiologie

administrarea clorhidratului de verapamil.

Mutagenicitate şi carcinogeneză

Studiile in vitro şi in vivo nu au evidenţiat nici o dovadă privind potenţialul mutagen al

clorhidratului de verapamil.

Un studiu pe termen lung efectuat la şobolan nu a evidenţiat nici o dovadă a potenţialului

carcinogen al clorhidratului de verapamil.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină

Alginat de sodiu

Povidonă K 30

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză tip 2910 3mPas

Macrogol 400

Macrogol 6000

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Galben de chinolină (E 104) și Indigo carmin (E 132)

Ceară montan glicol

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu

reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

VIATRIS HEALTHCARE LIMITED

Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Irlanda

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9522/2016/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Decembrie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie, 2025