Prospect Isoprinosine Ewopharma 1 g granule pentru soluție orală în plic
Producator:
Clasa ATC: antivirale de uz sistemic, cu acţiune directă, cod ATC: J05AX05
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13005/2020/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Isoprinosine Ewopharma 1 g granule pentru soluție orală în plic
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare plic conține 1 g isoprinosină (Inosină acedoben dimepranol).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule pentru soluție orală
Granule de culoare albă sau aproape albă, cu miros de lămâie.
Solutia reconsituita: Soluție limpede, incoloră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Isoprinosine Ewopharma este indicat pentru tratamentul deprimării imunităţii sau disfuncţiei imunitare
mediate celular şi simptomatologiei clinice asociate cu:
-infecţii respiratorii virale, primare şi secundare, stari imunodepresive, gripă ;
- infecţii cauzate de virusuri herpes: virus Herpes simplex tip 1şi 2(HSV), virusul varicelo-zosterian
(VZV), infecţii cauzate de Citomegalovirus (CMV) şi virusul Epstein-Barr (VEB)
- condiloame genitale (condyloma acuminata) – leziuni externe (excluzînd localizările perianale sau
meatale) ca monoterapie sau ca adjuvant la procedeele convenţionale topice sau chirurgicale ;
- tratament adjuvant în infecţii cutaneo-mucoase, vulvo-vaginale (subclinice) sau endocervicale
provocate de Papilomavirus uman (HPV) ;
- Hepatită virală
- Varicelă severă sau complicată; Rubeolă severă sau complicată;
- Panencefalită sclerozantă subacută (PESS)
4.2 Doze și mod de administrare
Dozajul
Doza se stabileşte în funcţie de greutatea corporală a pacientului şi de severitatea bolii. Doza zilnică
trebuie divizată în mod regulat pe parcursul zilei.
Adulţi şi vârstnici
Doza zilnică recomandată este de 50 mg/kgc, în general, 3g pe zi până la maxim 4 g pe zi , în 3-4 doze
separate (de obicei, 1 plic de 3 4 ori pe zi).
Copii și adolescenți
Copiii cu vârsta de peste 1 an 50mg / kg greutate corporală în 3 4 doze separate în timpul zilei.
Durata tratamentului
Afecţiuni acute: în afecţiunile cu evoluţie de scurtă durată, durata uzuală a tratamentului este de 5-14
zile. După ameliorarea simptomelor, tratamentul trebuie continuat timp de 1 sau 2 zile sau mai mult, în
funcţie de recomandarea medicului.
Afecţiuni virale cu evoluţie de lungă durată: după ameliorarea simptomelor, tratamentul trebuie
administrat încă 1-2 săptămâni sau mai mult, în funcţie de recomandarea medicului.
Afecţiuni recidivante: pentru faza iniţială a tratamentului, se aplică aceleaşi recomandări ca şi pentru
tulburări acute. În cursul tratamentului de întreţinere, doza poate fi redusă la 500-1000 mg pe zi. Dacă
apar semnele iniţiale sau recidivă, este necesară întoarcerea la doza zilnică pentru faza acută, care
trebuie continuată timp de 1-2 zile, după ameliorarea simptomelor. Această schemă terapeutică poate
fi repetată de câteva ori, dacă este necesar, conform evaluării stării clinice efectuată de către medic şi
la recomandarea acestuia.
Afecţiuni cronice: 50 mg/kg şi zi, administrate fracţionat, după cum urmează:
Cazuri asimptomatice: 30 zile de tratament, 60 zile de pauză.
Simptome uşoare: 60 zile de tratament, 30 zile de pauză.
Simptome severe: 90 zile de tratament, 30 zile de pauză.
Dacă este necesar, aceste doze pot fi repetate, iar pacientul trebuie monitorizat ca pentru afecţiunile
recidivante.
Dozele recomandate în indicaţiile speciale
Condiloame genitale externe (condiloma acuminata) sau infecţii endocervicale asociate cu HPV:
Doza zilnică recomandată este de 3 g pe zi( 1 plic de 3 ori pe zi) timp de 14 – 28 de zile, fie ca
monoterapie sau ca adjuvant la procedurile convenţionale topice sau chirurgicale, conform
următoarelor scheme de tratament:
a) pacienţii cu “risc scăzut” (imune competente sau pacienții cu risc scăzut de recidivă și a
recurenței),14 – 28 zile în tratament continuu la permiţând ca rata maximă de remisie/clearance pentru
leziuni să fie atinse în 2 luni sau mai mult de la întreruperea tratamentului , fără administrarea unui alt
medicament.
b) pacienţii cu “risc crescut”1 (pacienți cu imunodeficiență și a celor cu risc crescut de recidivă și a
recurenței) 5 zile pe săptămână, 1-2 săptămâni consecutiv pe lună, timp de 3 luni, permiţând să se
atingă rata maximă de remisie/clearance până la sfârşitul celei de-a 3-a luni de tratament.
1 Profilul pacientelor cu “risc crescut” de recurenţă sau displazie cervicală în cazul infecţiilor genitale
cu HPV este similar şi pentru alte condiţii şi include:
imunodepresie care rezultă din:
1. infecţii cronice sau recurente în antecedente sau oricare alte BTS (boli cu transmitere
sexuală)
2. chimioterapie anticanceroasă
3. infecție cu HIV
concentraţii ale folatului eritrocitar ≤ 660nmol/l
parteneri sexuali multipli sau schimbarea partenerului de lungă durată
contact sexual vaginal frecvent (≥ de 2-6 ori pe săptămână) sau sex anal
atopie (predispoziţie ereditară pentru hipersensibilitate)
diabet zaharat incomplet controlat
fumat cronic
niveluri scăzute de acid folic (vitamina B9) in pastille anticoncepționale al celulelor sanguine
roșii pentru mai mult de 5 ani
condiloame genitale de > 2 ani sau > 3 eşecuri terapeutice în antecedente
fără antecedente de condiloame cutanate în copilărie
Această doză poate fi repetată dacă este necesar, iar pacientul trebuie monitorizat pentru condițiile
recurente.
Doza în PESS:
100 mg/kg şi zi, până la maxim 3-4 g, în mod continuu, cu evaluarea periodică a stării clinice a
pacientului şi a necesităţii prelungirii tratamentului.
Mod de administrare
Acest medicament este destinat exclusiv pentru administrare orală.
Administrarea zilnică ar trebui să fie împărțită în mod egal în timpul orelor de trezire.
Isoprinosine pulbere pentru soluție orală este destinat să fie administrat dizolvat în apă, fie rece fie la
temperatura camerei.
Conținutul plicului trebuie dizolvat amestecând într-un pahar cu apă și administrat imediat după
preparare.
Isoprinosine pulbere pentru soluție orală poate fi administrat la orice moment al zilei.
4.3 Contraindicații
Isoprinosine nu trebuie utilizat:
• în cazurile în care există o hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre
excipienți
• în cazurile în care pacientul suferă în prezent de gută
• în cazurile în care pacientul prezintă niveluri sanguine crescute de acid uric.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Isoprinosina poate determina o creştere tranzitorie a concentraţiei acidului uric în plasmă şi urină, care
de obicei se menţine în limite normale (utilizând 8 mg % sau respectiv 0,420 mmol/l ca limită
superioară), în special la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici de ambele sexe. Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acidului uric se datorează faptului că la om inosina din acest medicament este
metabolizată în acid uric. Nu se datorează unei alterări a enzimei induse de medicament sau funcţiei
renale. De aceea, isoprinosina poate fi administrată cu precauţie la pacienţii cu gută în antecedente,
hiperuricemie, urolitiază sau la pacienţii cu insuficienţă renală. În timpul tratamentului, la aceşti
pacienţi, concentraţiile serice ale acidului uric trebuie monitorizate periodic.
La unii pacienţi pot să apară reacţii de hipersensibilitate (urticarie, angioedem, anafilaxie).
Tratamentul cu Isoprinosine Ewopharma trebuie oprit imediat în aceste cazuri.
În cazul tratamentului pe termen lung este posibil să se formeze calculi renali.
Concentraţiile de acid uric din plasmă şi urină, funcţia ficatului, hemoleucograma şi funcţia renală
trebuie monitorizate periodic la toţi pacienţii care urmează un tratament pe termen lung cu
Isoprinosine Ewopharma.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie cu inhibitori ai xantinoxidazei sau cu uricozurice, inclusiv
cu diuretice.
Isoprinosine Ewopharma poate fi administrat după, dar nu concomitent cu tratamentul cu
imunosupresoare, deoarece poate apărea o influenţă farmacocinetică asupra efectelor terapeutice
dorite.
Administrarea concomitentă cu zidovudină (azidotimidină) creşte formarea nucleotidului zidovudină
prin mecanisme multiple, care implică biodisponibilitatea plasmatică crescută a zidovudinei şi
fosforilarea intracelulară crescută a monocitelor din sângele uman. Prin urmare, Isoprinosine
Ewopharma comprimate amplifică efectul zidovudinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
La om, nu sunt disponibile studii clinice controlate care să monitorizeze riscul la făt şi efectele asupra
fertilităţii Nu se cunoaşte dacă inosin dimepranol acedoben se excretă în laptele uman. De aceea,
isoprinosina nu trebuie administrată în timpul sarcinii sau alăptării, cu excepţia cazului în care medicul
decide că beneficiile terapeutice la mamă depăşesc riscul potenţial la făt.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Isoprinosine Ewopharma sirop nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de
a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Singura reacţie adversă observată mai frecvent în timpul tratamentului cu Isoprinosine Ewopharma atât
la adulţi, cât şi la copii este o creştere tranzitorie (de obicei rămânând în limite normale) a concentraţiilor
acidului uric din urină şi plasmă care, în general, revin la valorile iniţiale la câteva zile după terminarea
tratamentului.
Convenție de frecvență (MedDRA):
Foarte frecvente >1/10
Frecvente >1/100, <1/10
Mai puţin >1/1000, <1/100
frecvente
Rare >1/10000, <1/1000
Foarte rare <1/10000, inclusive cazurile izolate
Cu frecvenţă care nu poate fi estimată din datele disponibile
necunoscută
Foarte frecvente
Investigaţii diagnostice: Creşterea concentraţiilor de acid uric în plasmă şi urină.
Frecvente
Tulburări gastro- Greaţă , vărsături, discomfort epigastric
intestinale:
Tulburări generale şi la Fatigabilitate, indispoziţie
nivelul locului de
administrare:
Investigaţii diagnostice: Creşterea valorilor serice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau
azotului ureic
Afecţiuni cutanate şi ale Erupţii cutanate tranzitorii, prurit
ţesutului subcutanat:
Tulburări ale sistemului Cefalee
nervos:
Tulburări ale urechii și
labirintului: Vertij
Tulburări musculo- Artralgie
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv:
Mai puţin frecvente
Tulburări gastro- Diaree, constipaţie
intestinale:
Tulburări ale sistemului Somnolenţă
nervos:
Tulburări psihice: Nervozitate, insomnie
Tulburări renale şi ale Poliurie
căilor urinare:
Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă. Frecvenţa de apariţie a acestora este
necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări gastro-intestinale: Durere abdominală epigastrică
Tulburări ale sistemului imunitar: Hipersensibilitate, reacţie anafilactică
Tulburări ale sistemului nervos: Ameţeală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Angioedem, Eritem, urticarie
subcutanat:
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt cunoscute cazuri de supradozaj cu inosină dimepranol acedoben. În studiile de toxicitate
efectuate la animale, cu excepţia creşterii concentraţiilor de acid uric din organism, este puţin
probabilă apariţia reacţiilor adverse severe. Tratamentul instituit constă în tratament simptomatic şi
măsuri de susţinere.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, cu acţiune directă, cod ATC: J05AX05
Isoprinosina este un derivat purinic de sinteză cu proprietăţi imunomodulatoare şi antivirale, care rezultă
in vivo dintr-o creştere aparentă a răspunsurilor imune ale gazdei la medicament.
În studiile clinice, s-a demonstrat că inosină acedoben dimepranol normalizează (la valorile normale ale
pacientului) deprimarea imunităţii sau a disfuncţiei imunitare mediate celular prin evocarea răspunsului
de tip Th care iniţiază maturarea limfocitului T şi prin diferenţierea şi potenţarea răspunsurilor
1,
proliferative induse în celulele mitogene sau antigen-activate. În mod similar, s-a observat că
medicamentul modulează citotoxicitatea limfocitului T şi a celulelor natural-killer, funcţiile celulelor
CD8+ supresoare şi CD4+ helper, precum şi creşterea numărului de IgG şi de markeri ai complementului
de suprafaţă. Inosină acedoben dimepranol creşte sinteza de citokine IL-1 şi accelerează producerea de
IL-2, reglând in vitro expresia receptorului IL-2. In vivo, isoprinosina creşte semnificativ secreţia
endogenă de γ-IFN şi scade producerea de IL-4. De asemenea, s-a demonstrat că potenţează chemotaxia
neutrofilelor, monocitelor şi macrofagelor şi fagocitoza.
In vivo, inosina acedoben dimepranol amplifică potenţarea sintezei proteice deprimate a ARNm din
limfocite şi a capacităţii de translaţie, în timp ce inhibarea sintezei de ARN viral se realizează la valori
neclarificate încă de: (1) încorporarea acidului orotic mediat de inosină în poliribozomi; (2) inhibarea
acidului poliadenilic ataşat ARN viral şi (3) reorganizarea moleculară a complexelor de proteine
m
transmembranare implicate în transducerea eficientã a semnalului activator prin intermediul receptorilor
specifici celulelor T, în particulele plasmatice intramembranare (IMP), rezultând o creştere de
aproximativ trei ori a densităţii.
In vitro, inosină acedoben dimepranol inhibă fosfodiesteraza GMPc numai la concentraţii mari, şi la
concentraţii care nu exercită efecte imunofarmacologice in vivo.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Fiecare componentă a complexului inosină-acedoben-dimepranol a medicamentului manifestă proprietăţi
farmacologice diferite.
Absorbţie: La om, după administrare orală, inosină acedoben dimepranol este absorbită rapid şi complet
(≥90%) din tractul gastro-intestinal şi apare în sânge. În mod similar, după administrarea orală la
maimuţele Rhesus, 94-100% din valorile intravenoase ale componentelor DIP [N,N-dimetilamino-2-
propanol] şi PAcBA [acid p-acetamidobenzoic] se regăsesc în urină.
Distribuţie: Când medicamentul a fost administrat la maimuţe, materialul radiomarcat a fost regăsit în
următoarele ţesuturi, în ordinea descreşterii activităţii specifice: rinichi, plămân, ficat, inimă, splină,
testicule, pancreas, creier şi muşchii scheletici.
Metabolizare: La subiecţii umani la care s-a administrat o doză orală de un gram inosină acedoben
dimepranol, au fost găsite următoarele concentraţii plasmatice de DIP şi respectiv de PAcBA: 3,7 μg/ml
(la 2 ore) şi 9,4 μg/ml (la 1 oră). În studiile de tolerabilitate a dozei la om, creşterea maximă a uricemiei
după administrarea dozei ca măsură a inosinei derivată din medicament nu este liniară şi poate varia cu
±10% în decurs de 1 – 3 ore.
Eliminare: După administrarea a 4 g pe zi, excreţia urinară în 24 ore a PAcBA şi a metabolitului său
principal la starea de echilibru a reprezentat aproximativ 85% din doza administrată. 95% din
radioactivitatea derivată din DIP din urină s-a regăsit ca DIP şi DIP N-oxid nemodificate. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore pentru DIP şi 50 minute pentru PAcBA. La om,
metaboliţii principali sunt N-oxid pentru DIP şi o-acilglucuronidă pentru PAcBA. Deoarece componenta
de inosină este metabolizată pe calea degradării purinice în acid uric, experimentele radiomarcate la om
nu sunt adecvate. La animale, până la aproximativ 70% din inosina administrată oral poate fi regăsită sub
formă de acid uric urinar, iar restul sub formă de metaboliţi normali, xantină şi hipoxantină.
Biodisponibilitate/ASC: După atingerea stării de echilibru, regăsirea în urină a jumătăţii de PAcBA şi a
metabolitului său a fost ≥ 90% din valoarea aşteptată pentru soluţie. Regăsirea DIP şi a metabolitului său
a fost ≥76%. Valorile plasmatice ale ASC au fost ≥ 88% pentru DIP şi ≥ 77% pentru PAcBA.
5.3 Date preclinice de siguranță
Inosină acedoben dimepranol a demonstrat un profil scăzut de toxicitate în studiile de toxicitate acută,
subacută şi cronică la şoarece, şobolan, câine, pisică şi maimuţă la doze de până la 1500 mg/kg şi zi şi
a produs cea mai mică doză orală acută DL la de 50 ori doza terapeutică maximă de 100 mg/kg şi zi).
Studiile de toxicitate pe termen lung efectuate la şoarece şi şobolan nu au evidenţiat potenţial
carcinogen.
Testele standard de mutagenitate şi studiile in vivo la şoarece şi şobolan, precum şi studiile in vitro pe
limfocite din sângele uman nu au evidenţiat potenţial mutagen.
În studiile cu doze de până la de 20 ori doza terapeutică maximă recomandată la om (100 mg/kg şi zi)
efectuate la şoarece, şobolan şi iepure nu s-a evidenţiat toxicitate perinatală, embriotoxicitate,
teratogenitate sau afectarea funcţiei de reproducere, în urma administrării parenterale continue (vezi,
de asemenea, şi pct 4.6).
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Manitol (E 421)
Povidona K 30
Sucraloză
Aroma de lamâie conține
arome naturale,
arome identic naturale,
maltodextrina de porumb,
guma Acacia,
butilhidroxianisol (E320.)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Cutie cu 24 plicuri din hârtie/Al/PE a câte 1,3 g granule pentru soluție orală în plic.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EWOPHARMA INTERNATIONAL, s.r.o.
Prokopa Vel’kého 52, 811 04 Bratislava, Slovacia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
13005/2020/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Februarie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2020
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .