Inovum HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate

Prospect Inovum HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate

Producator: Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Clasa ATC: antagonişti de angiotensină II, blocante ale canalelor de calciu şi diuretice, codul

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8618/2016/01-15 Anexa 2

NR. 8619/2016/01-15

NR. 8620/2016/01-15

NR. 8621/2016/01-15

NR. 8622/2016/01-15

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Inovum HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate

Inovum HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate

Inovum HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate

Inovum HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate

Inovum HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Inovum HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate:

Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 20 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de

amlodipină) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Inovum HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate:

Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de

amlodipină) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Inovum HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate:

Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de

amlodipină) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Inovum HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate:

Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de

amlodipină) şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Inovum HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate:

Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de

amlodipină) şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Inovum HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate, rotunde, de culoare portocaliu deschis, marcate cu C51 pe una dintre feţe, cu diametrul de

8 mm.

Inovum HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate, rotunde, de culoare galben deschis, marcate cu C53 pe una dintre feţe, cu diametrul de

9,5 mm.

Inovum HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate, rotunde, de culoare roşu cenuşiu, marcate cu C55 pe una dintre feţe, cu diametrul de

9,5 mm.

Inovum HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate, ovale, de culoare galben deschis, marcate cu C54 pe una dintre feţe, cu dimensiuni de 15 x

7 mm.

Inovum HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate, ovale, de culoare roşu cenuşiu, marcate cu C57 pe una dintre feţe, cu dimensiuni de 15 x

7 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Terapie de adiţie

Inovum HCT este indicat la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu combinaţia în

doză fixă olmesartan medoxomil şi amlodipină administrată ca o formulare alcătuită din două componente.

Terapie de substituţie

Inovum HCT este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii adulţi, a căror tensiune arterială este controlată

adecvat cu asocierea terapeutică dintre olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă, administrată sub

forma unui comprimat care conţine două substanţe active (olmesartan medoxomil şi amlodipină sau olmesartan

medoxomil şi hidroclorotiazidă) şi un comprimat care conţine o singură substanţă activă (hidroclorotiazidă sau

amlodipină).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi

Doza recomandată de Inovum HCT este de 1 comprimat pe zi.

Terapie de adiţie

Inovum HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată

adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg şi amlodipină 5 mg administrată ca o combinaţíe în doză fixă cu dublă

componentă.

Inovum HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată

adecvat cu olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină 5 mg, administrată ca o combinaţie în doză fixă cu dublă

componentă sau la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Inovum HCT

20 mg/5 mg/12,5 mg.

Inovum HCT 40 mg/5 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată

adecvat cu Inovum HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg.

Inovum HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată

adecvat cu olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină 10 mg administrată ca o combinaţie în doză fixă cu

dublă componentă sau cu Inovum HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg.

Inovum HCT 40 mg/10 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată

adecvat cu Inovum HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg sau cu Inovum HCT 40 mg/5 mg/25 mg.

O titrare treptată a dozelor componentelor individuale este recomandată înainte de trecerea la combinaţie în doză

fixă de trei componente. Atunci când este cazul, din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea

directă de la dubla combinaţie la combinaţia triplă.

Terapie de substituţie

Pacienţii controlaţi cu doze stabile de olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă, administrate

concomitent sub forma unui comprimat care conţine două substanţe active (olmesartan medoxomil şi amlodipină

sau olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă) şi un comprimat care conţine o singură substanţă activă

(hidroclorotiazidă sau amlodipină), pot fi trecuţi la Inovum HCT care conţine aceleaşi doze din componentele

individuale.

Doza maximă recomandată de Inovum HCT este de 40 mg/10 mg/25 mg pe zi.

Vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste)

La persoanele vârstnice se recomandată precauţie, inclusiv monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale, în

special în cazul administrării dozei maxime de Inovum HCT 40 mg/10 mg/25 mg pe zi.

O creştere a dozei trebuie făcută cu grijă la persoanele vârstnice (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Date foarte limitate sunt disponibile la Inovum HCT pentru paciențíi cu vârsta de 75 ani sau peste. Se recomandă

precauţie extremă incluzând monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale.

Insuficienţă renală

Doza maximă recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei

de 30 – 60 ml/min) este de un comprimat Inovum HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg, ca urmare a experienţei limitate cu

doza de olmesartan medoxomil 40 mg la această categorie de pacienţi.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată este recomandată monitorizarea potasemiei şi creatininemiei.

Utilizarea Inovum HCT la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) este

contraindicată (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Inovum HCT trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza maximă de Inovum HCT nu trebuie să depăşească

20 mg/5 mg/12,5 mg o dată pe zi. Monitorizarea atentă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale este recomandată

la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Ca în cazul tuturor antagoniștilor de calciu, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al amlodipinei

este prelungit la pacienții cu insuficiență hepatică și recomandările cu privire la doze nu au fost stabilite.

Inovum HCT trebuie să fie, prin urmare, administrat cu precauție la acești pacienți. Farmacocinetica

amlodipinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Administrarea amlodipinei trebuie

inițiată cu cea mai mică doză și titrată încet la pacienții cu insuficiență hepatică.

Utilizarea Inovum HCT este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2),

colestază sau obstrucţie biliară (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Nu este recomandată utilizarea de Inovum HCT la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, din cauza absenţei datelor de

siguranţă şi eficacitate.

Mod de administrare:

Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă). Comprimatul nu

trebuie mestecat şi trebuie administrat la aceeaşi oră în fiecare zi.

Inovum HCT poate fi luat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţii de dihidropiridină sau la derivaţii de sulfonamidă (deoarece

hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă) sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Hipopotasemie refractară la tratament, hipercalcemie, hiponatremie şi hiperuricemie simptomatică.

Insuficienţă hepatică severă, colestază şi tulburări obstructive biliare (vezi pct. 5.2).

Al 2-lea şi al 3-lea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Administrarea concomitentă a Inovum HCT cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii

cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)

Din cauza componentei amlodipină, Inovum HCT este contraindicat la pacienţii cu:

• şoc (inclusiv şoc cardiogen)
• hipotensiune arterială severă
• obstrucţie a căii de ejecţie de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică severă)
• insuficienţă cardiacă instabilă din punct de vedere hemodinamic, după infarct miocardic acut

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu hipovolemie sau depleţie de sodiu:

Hipotensiunea arterială simptomatică poate apărea la pacienţii care prezintă depleţie volemică şi/sau sodică ca

urmare a tratamentului diuretic intensiv, dietei cu restricţie de sare, diareei sau vărsăturilor, în special după

administrarea primei doze. Se recomandă corectarea acestui status înainte de administrarea Inovum HCT sau

monitorizarea clinică strictă la iniţierea tratamentului.

Alte afecţiuni care implică stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron:

La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului renină-

angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boli renale

preexistente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează asupra acestui

sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută.

Hipertensiune renovasculară:

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală atunci când pacienţii cu stenoză

bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu medicamente care

acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Insuficienţă renală şi transplant renal:

Când se utilizează Inovum HCT la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a

concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei.

Utilizarea Inovum HCT nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei

<30 ml/min) (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Azotemia asociată cu administrarea de diuretice tiazidice poate apărea la pacienţii cu insuficienţă renală.

Dacă devine evidentă o insuficienţă renală progresivă, este necesară reevaluarea atentă, luându-se în considerare

întreruperea tratamentului diuretic.

Nu există experienţă legată de administrarea Inovum HCT la pacienţii cu un transplant renal recent sau la

pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal (adică clearance al creatininei <12 ml/min).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau

aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale

(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea

concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub

supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor

electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie

diabetică.

Insuficienţă hepatică:

La pacienţii cu insuficienţă hepatică este crescută expunerea la amlodipină şi olmesartan medoxomil (vezi pct.

5.2).

În plus, modificările minore ale echilibrului hidro-electrolitic în timpul tratamentului cu tiazide pot accelera

coma hepatică la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecțiuni hepatice progresive.

Este necesară precauţie în cazul administrării Inovum HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la

moderată.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de olmesartan medoxomil nu trebuie să depăşească 20 mg

(vezi pct. 4.2).

La pacienții cu insuficiență hepatică, administrarea amlodipinei trebuie făcută inițial cu doza cea mai mică a

intervalului de dozare și trebuie administrată cu prudenţă, atât la începutul tratamentului cât și atunci când se

crește doza.

Utilizarea Inovum HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, colestază sau obstrucţie biliară este

contraindicată (vezi pct. 4.3).

Stenoză de valvă aortică şi de valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă:

Datorită amlodipinei din componenţa Inovum HCT ca în cazul altor vasodilatatoare, este indicată precauţie

specială la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică, stenoză mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Hiperaldosteronism primar:

În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive

care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea Inovum HCT nu este

recomandată la aceşti pacienţi.

Efecte metabolice şi endocrine:

Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat, poate fi necesară

ajustarea dozei de insulină sau a dozelor medicamentelor antidiabetice orale (vezi pct. 4.5). Diabetul zaharat

latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.

Creşterea concentraţiilor plasmatice de colesterol şi trigliceride reprezintă reacţii adverse cunoscute ale terapiei

cu diuretice tiazidice.

La unii pacienţi trataţi cu tiazide poate apărea hiperuricemie sau poate fi accelerată instalarea unei gute

manifeste.

Dezechilibru hidroelectrolitic:

Ca în cazul oricărui pacient tratat cu medicamente diuretice, trebuie efectuată determinarea periodică a

electroliţilor serici, la intervale corespunzătoare.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibre hidrice sau electrolitice (inclusiv hipopotasemie,

hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de alarmă ale dezechilibrului hidric sau electrolitic sunt

xerostomie, sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, crampe sau durere musculară, oboseală musculară,

hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţa sau vărsăturile (vezi pct.

4.8).

Riscul de hipopotasemie este cel mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză

rapidă, la pacienţii care au un aport oral inadecvat de electroliţi şi la pacienţii trataţi concomitent cu

corticosteroizi sau ACTH (vezi pct. 4.5).

În schimb, ca urmare a antagonizării receptorilor de angiotensină II (AT ) de către componenta olmesartan

medoxomil din compoziţia Inovum HCT poate apărea hiperpotasemie, mai ales în prezenţa insuficienţei renale

şi/sau insuficienţei cardiace şi diabetului zaharat. Este recomandată monitorizarea atentă a potasemiei la pacienţii

cu risc. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin

potasiu precum şi alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu (de

exemplu heparină) trebuie administrate cu precauţie concomitent cu Inovum HCT (vezi pct. 4.5) şi cu

monitorizarea frecventă a concentraţiei de potasiu.

Nu există dovezi că olmesartan medoxomil ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusă de diuretice. În general,

deficitul de clor este uşor şi, de obicei, nu necesită tratament.

Tiazidele pot scădea excreţia urinară de calciu şi provoacă o creştere uşoară şi intermitentă a calcemiei, în

absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calcic. Hipercalcemia poate reprezenta o dovadă de

hiperparatiroidie latentă. Administrarea de tiazide trebuie întreruptă înainte de efectuarea de teste ale funcţiei

glandelor paratiroide.

S-a evidenţiat faptul că tiazidele cresc excreţia urinară de magneziu, fapt ce poate duce la hipomagneziemie.

Hiponatremia de diluţie poate surveni la pacienţii cu edeme, pe vreme foarte călduroasă.

Litiu:

Ca şi în cazul altor antagonişti ai receptorului de angiotensină II, nu este recomandată administrarea

concomitentă de Inovum HCT şi litiu (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă cardiacă:

Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la persoanele cu predispoziţie, pot fi

anticipate modificări ale funcţiei renale.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-

angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (ECA) şi antagonişti

ai receptorilor de angiotensină a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu insuficienţă renală

acută şi/sau deces.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu placebo controlat, de lungă durată

efectuat cu amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (NYHA III şi IV) incidenţa raportării edemului

pulmonar a fost mai mare la grupul cu amlodipină, comparativ cu grupul placebo (vezi pct. 5.1). Blocanţii

canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie să fie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă

congestivă, deoarece ei pot creşte riscul unor viitoare efecte cardiovasculare şi al mortalităţii.

Enteropatia de tip sprue:

În cazuri foarte rare, diareea severă, cronică cu pierdere substanţială în greutate a fost raportată la pacienții tratați

cu olmesartan câteva luni până la ani de la inițierea tratamentului posibil cauzată de o reacţie de hipersensibilitate

întârziată, localizată. Biopsiile intestinale la aceşti pacienţi au demonstrat de multe ori atrofie a vilozităților. Dacă

un pacient dezvoltă aceste simptome în timpul tratamentului cu olmesartan,

și în absența altor etiologii evidente, tratamentul cu olmesartan trebuie întrerupt imediat și nu trebuie repornit.

Dacă diareea nu se ameliorează în timpul săptămânii de după întreruperea tratamentului, trebuie luat în

considerare consultul de specialitate (de exemplu, un gastroenterolog).

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect

de câmp vizual, miopie tranzitorie acută şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al

scăderii acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni

de la iniţierea tratamentului. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii.

Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care presiunea

intraoculară nu poate fi controlată, poate fi luată în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos

sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la

penicilină sau sulfonamidă (vezi pct. 4.8).

Sarcina:

Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti de angiotensină II în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care este

considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti de angiotensină II, pacientele care au planificat o

sarcină trebuie să fie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de siguranţă pentru

utilizarea în sarcină este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu antagonişti de angiotensină II

trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie iniţiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Copii şi adolescenţi:

Inovum HCT nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Vârstnici:

La pacienţii vârstnici creşterea dozei trebuie făcută cu grijă (vezi pct. 5.2).

Fotosensibilitate:

În cazul administrării diureticelor tiazide au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8).

Dacă apare reacţie de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu Inovum HCT, se recomandă oprirea

tratamentului. Dacă se consideră necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea regiunilor

expuse la soare sau la raze UVA artificiale.

Cancer cutanat de tip non-melanom:

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC)

[carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea

dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de

cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru

NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își

examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate

suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri

preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei

protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include

investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții

diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

Toxicitate respiratorie acută

După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri severe foarte rare de toxicitate respiratorie

acută, incluzând sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemul pulmonar apare de obicei în decurs

de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ

dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune arterială. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS,

trebuie întreruptă administrarea de Inovum HCT și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida

nu trebuie administrată la pacienți are au avut ARDS în urma administrării de hidroclorotiazidă.

Alte atenţionări:

Ca în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu boală

cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară ischemică poate duce la infarct miocardic sau accident vascular

cerebral.

La pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic, pot apărea reacţii de hipersensibilitate la

hidroclorotiazidă, dar acestea sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de antecedente.

În cazul utilizării de diuretice tiazidice a fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.

Ca în cazul tuturor celorlalţi antagonişti de angiotensină II, efectul hipotensiv al olmesartan este într-o oarecare

măsură mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând celorlalte rase, însă, acest

efect nu a fost observat în unul dintre cele trei studii clinice cu Inovum HCT care include pacienţi aparţinând

rasei negre (30%), vezi, de asemenea, pct. 5.1.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat filmat, adică practic “nu conţine

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni potenţiale legate de combinaţia în doză fixă Inovum HCT:

Nu este recomandată utilizarea concomitentă

Litiu:

În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei şi, rar, cu

antagonişti de angiotensină II au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii

litiului. În plus, clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide şi, prin urmare, poate fi crescut riscul de

toxicitate a litiului. Prin urmare, utilizarea concomitentă de Inovum HCT şi litiu nu este recomandată (vezi pct.

4.4). Dacă utilizarea combinaţiei în doză fixă se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a

concentraţiilor plasmatice ale litiului.

Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Baclofen:

Poate apărea potenţarea efectului antihipertensiv.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene:

AINS (de exemplu acid acetil salicilic (>3 g/zi), inhibitori ai COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectul

antihipertensiv al diureticelor tiazidice şi antagoniştilor receptorului de angiotensină II.

La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau persoane vârstnice cu

funcţie renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorului de angiotensină II cu

substanţe care inhibă ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea suplimentară a funcţiei renale, inclusiv posibilă

insuficienţă renală acută care este, de obicei, reversibilă. Ca urmare, combinaţia în doză fixă trebuie administrată

cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie acordată atenţie

monitorizării funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi periodic după aceea.

Utilizări concomitente care trebuie urmărite atent

Amifostină:

Poate surveni potenţarea efectului antihipertensiv.

Alte medicamente antihipertensive:

Efectul hipotensiv al Inovum HCT poate fi crescut de utilizarea concomitentă a altor medicamente

antihipertensive.

Alcool etilic, barbiturice, substanţe narcotice sau antidepresive:

Poate apărea potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice.

Interacţiuni potenţiale legate de olmesartan medoxomil:

Utilizare concomitentă nerecomandată

Inhibitori ECA, blocanţii receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului:

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-

aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei

II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială,

hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui

singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice de potasiu:

Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care

conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de potasiu (de exemplu heparină,

inhibitori ai ECA) poate duce la creşteri ale potasemiei (vezi pct. 4.4). Dacă medicamentele care influenţează

concentraţiile plasmatice de potasiu trebuie prescrise în asociere cu Inovum HCT, este recomandată

monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.

Informaţii suplimentare

Colesevelam, chelator al acizilor biliari:

Administrarea concomitentă a clorhidratului de colesevelam, un medicament care se fixează de acizii biliari,

reduce expunerea sistemică, concentrația plasmatică maximă de olmesartan şi t Administrarea olmesartan

1/2.

medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam scade efectul interacțiunii cu alte

medicamente. Administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de doza de clorhidrat de

colesevelam trebuie luată în considerare (vezi pct. 5.2).

După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu) s-a observat o scădere uşoară a

biodisponibilităţii olmesartan.

Olmesartan medoxomil nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii warfarinei

sau farmacocineticii digoxinei.

Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil cu pravastatină nu a avut efecte semnificative clinic

asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente la subiecţii sănătoşi.

Olmesartan nu a avut efecte inhibitorii semnificative clinic asupra enzimelor citocromului P450 uman 1A1/2,

2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 in vitro şi nu a avut efecte inductoare sau acestea au fost minime asupra

activităţilor citocromului P450 la şobolan. Nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic între

olmesartan şi medicamentele metabolizate de enzimele citocromului P450 prezentate mai sus.

Interacţiuni potenţiale legate de componenta amlodipină:

Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei:

Inhibitorii CYP3A4:

Administrarea concomitentă de amlodipină cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de

protează, azoli antifungici, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) pot

provoca o creştere semnificativă a expunerii la amlodipină. Traducerea clinică a acestor variaţii farmacocinetice

poate fi mai pronunţată la vârstnici. Există un risc crescut de hipotensiune arterială. Se recomandă monitorizarea

atentă a pacienţilor şi poate fi necesară ajustarea dozelor.

Inductori ai CYP3A4:

Concentraţia plasmatică a amlodipinei poate variaîn eventualitatea administrării concomitente a inductorilor

cunoscuţi ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale şi avută în vedere reglarea

dozei, atât în timpul, cât şi după administrarea concomitentă d emedicamente, în special în cazul inductorilor

puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hzpericum perforatum).

Administrarea de amlodipină împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece

biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi având ca rezultat amplificarea efectelor hipotensoare.

Dantrolen (soluţie perfuzabilă): la animale s-a observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular cu

hiperkaliemie după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie se

recomandă ca administrarea concomitentă de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, să fie evitată

la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă şi în managementul hipertermiei maligne.

Efectele amlodipinei asupra altor medicamente:

Efectul hipotensiv al amlodipinei se adaugă efectelor hipotensive ale altor medicamente antihipertensive.

În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau

warfarinei.

Simvastatina: administrarea concomitentă de doze multiple a 10 mg amlodipină cu 80 mg simvastatină rezultă în

creşterea cu 77% a expunerii la simvastatină în comparaţie cu simvastatina singură. Se limitează doza de

simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii în tratament cu amlodipină.

Tacrolimus: Există un risc de creştere a concentraţiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitentă cu

amlodipina. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu

tacrolimus necesită monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus şi ajustarea dozei de tacrolimus, atunci

când este cazul.

Mecanismul ţintă al inhibitorilor rapamicinei (mTOR): inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus şi

everolimus sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. La administrarea în

asociere cu inhibitori mTOR, amlodipina poate creşte expunerea inhibitorilor mTOR.

Ciclosporină: Intr-un studiu prospectiv efectuat la pacienți cu transplant renal, a fost observată o creștere medie

de 40% a concentraţiilor minime de ciclosporină atunci când este utilizată concomitent cu amlodipina.

Administrarea concomitentă a Inovum HCT cu ciclosporina poate crește expunerea la ciclosporină. Trebuie luată

în considerare monitorizarea concentraţiei minime de ciclosporină, în timpul administrării concomitente cu

amlodipina şi reducerea dozei de ciclosporină dacă este necesar.

Interacţiuni potenţiale legate de hidroclorotiazidă:

Utilizare concomitentă nerecomandată

Medicamentele care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiului:

Efectul hidroclorotiazidei de depleţie a potasiului (vezi pct. 4.4) poate fi potenţat de administrarea concomitentă

a altor medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipopotasemie (de exemplu alte diuretice care elimină

potasiul, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică sau derivaţi ai

acidului salicilic). Prin urmare, nu este recomandată această utilizare concomitentă.

Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Săruri de calciu:

Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale calciului, ca urmare a scăderii

excreţiei. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu, concentraţiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate,

iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.

Rezinele colestiramină şi colestipol:

Absorbţia hidroclorotiazidei este influenţată de prezenţa rezinelor schimbătoare de anioni.

Glicozide digitalice:

Hipopotasemia sau hipomagneziemia induse de tiazide pot favoriza instalarea de aritmii cardiace induse de

digitalice.

Medicamente influenţate de modificările potasemiei:

Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi ECG atunci când Inovum HCT este administrat

concomitent cu medicamente influenţate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu

glicozide digitalice şi antiaritmice) şi cu următoarele medicamente care induc torsada vârfurilor (tahicardie

ventriculară) (inclusiv unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor predispozant al torsadei vârfurilor

(tahicardie ventriculară):

• Antiaritmicele de clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă).
• Antiaritmicele de clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
• Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,

ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).

• Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, pentamidină,

sparfloxacină, terfenadină, vincamină IV).

Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină):

Efectul miorelaxantelor nedepolarizante poate fi potenţat de către hidroclorotiazidă.

Medicamente anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden):

Creşterea biodisponibilităţii diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a ratei de evacuare

gastrică.

Medicamente antidiabetice (medicamente orale şi insulină):

Tratamentul cu un medicament tiazidic poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei de

medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4).

Metformin:

Metforminul trebuie utilizat cu precauţie, din cauza riscului de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă

renală funcţională, legată de hidroclorotiazidă.

Beta blocante şi diazoxid:

Efectul hiperglicemic al beta blocantelor şi diazoxidului poate fi intensificat de tiazide.

Amine presoare (de exemplu, noradrenalină):

Efectul aminelor presoare poate fi diminuat.

Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol):

Ajustarea dozei de medicamente uricozurice poate fi necesară, deoarece hidroclorotiazida poate determina

creşterea concentraţiei plasmatice de acid uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau

sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a unui tiazidic poate determina creşterea incidenţei reacţiilor de

hipersensibilitate la alopurinol.

Amantadină:

Tiazidele pot determina creşterea riscului de reacţii adverse provocate de amantadină.

Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat):

Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele lor mielosupresoare.

Salicilaţi:

În cazul administrării de doze mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate amplifica efectul toxic al salicilaţilor

asupra sistemului nervos central.

Metildopa:

Au existat raportări izolate de anemie hemolitică survenite în cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi

metildopa.

Ciclosporină:

Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul de hiperuricemie şi de complicaţii de tipul gutei.

Tetracicline:

Administrarea concomitentă de tetracicline şi tiazide măreşte riscul de creştere a concentraţiei plasmatice a ureei,

indusă de tetraciclină. Această interacţiune nu se aplică, probabil, în cazul administrării concomitente a

doxiciclinei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Utilizarea Inovum HCT este contraindicată în timpul celui de-al 2-lea şi al 3-lea trimestru de sarcină (vezi pct.

4.3 şi 4.4).

Ţinând cont de efectele componentelor individuale ale acestui medicament combinat asupra sarcinii, utilizarea

Inovum HCT nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Olmesartan medoxomil

Utilizarea antagoniştilor de angiotensină II nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.

4.4). Utilizarea antagoniştilor de angiotensină II este contraindicată în timpul celui de-al 2-lea şi de-al 3-lea

trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovada epidemiologică privind riscul teratogenicităţii după expunerea

la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu a fost concludentă; însă, nu poate fi exclusă o

creştere mică a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate privind riscul determinat de

antagoniştii receptorului de angiotensină II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu

excepţia cazului în care este considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorului de

angiotensină, pacientele care plănuiesc să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive

alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când se diagnostichează

sarcina, tratamentul cu antagonişti ai receptorului de angiotensină II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,

trebuie iniţiată terapia alternativă.

Expunerea la antagoniştii receptorului de angiotensină II în timpul celui de-al 2-lea şi de-al 3-lea trimestru de

sarcină este cunoscută că induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută, oligohidramnios, întârzierea

osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi de

asemenea pct. 5.3).

Dacă expunerea la antagoniştii de angiotensină II a survenit începând din al 2-lea trimestru de sarcină, este

recomandată verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat antagonişti ai receptorului de angiotensină II trebuie monitorizaţi cu atenţie

pentru hipotensiune arterială (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).

Hidroclorotiazidă

Există experienţă limitată privind utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru.

Studiile la animale sunt insuficiente.

Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Pe baza mecanismului de acţiune farmacologic al hidroclorotiazidei,

utilizarea sa în timpul trimestrelor 2 şi 3 de sarcină poate afecta perfuzia feto-placentară şi poate provoca efecte

fetale şi neonatale cum sunt icter, tulburări ale echilibrului electrolitic şi trombocitopenie.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemelor gestaţionale, hipertensiunii arteriale

gestaţionale sau preeclampsiei din cauza riscului de scădere a volemiei şi de hipoperfuzie placentară,

administrarea neavând un efect benefic asupra evoluţiei bolii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, exceptând

rarele situaţii în care nu poate fi utilizat niciun alt tratament.

Amlodipină

Datele referitoare la un număr limitat de sarcini expuse nu evidenţiază faptul că amlodipina sau alţi antagonişti ai

receptorilor de calciu ar avea un efect nociv asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, poate exista un risc de

travaliu prelungit.

Alăptarea

Inovum HCT nu este recomandat în timpul alăptării şi sunt preferabile tratamente alternative, cu profiluri de

siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut

prematur.

Olmesartan se elimină în lapte la femelele de şobolan care alăptează. Cu toate acestea, la om, nu se cunoaşte

dacă olmesartan trece în laptele matern.

Amlodipina se excretă în laptele uman. Proporţia dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval

intercuartilic de 3–7 %, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaţte efectul amlodipinei asupra sugarului.

Hidroclorotiazida se excretă în cantităţi mici în laptele matern. Deoarece tiazidele în doze mari provoacă

intensificarea diurezei pot inhiba producerea de lapte. Utilizarea Inovum HCT în timpul alăptării nu este

recomandată. Dacă Inovum HCT este utilizat în timpul alăptării trebuie păstrate cele mai mici doze posibile.

Fertilitatea

Modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului au fost raportate la unii pacienţi trataţi cu

blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte un potenţial efect al

amlodipinei asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate efecte adverse asupra

fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3)

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, trebuie reţinut faptul că, ocazional, ameţelile, cefaleea, greaţa sau fatigabilitatea pot să apară la

pacienţii trataţi cu medicamente antihipertensive şi că aceste simptome pot afecta capacitatea de reacţie. Se

recomandă precauţie, în special, la începutul tratamentului.

4.8 Reacţii adverse

Siguranţa Inovum HCT a fost investigată în studiile clinice la 7826 pacienţi trataţi cu olmesartan medoxomil

în combinaţie cu amlodipina şi hidroclorotiazida.

Reacţiile adverse din studiile clinice, post-autorizare, studiile de siguranţă şi raportările spontane sunt

rezumate în tabelul 1 pentru Inovum HCT precum şi pentru componentele individuale olmesartan

medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă pe baza profilului de siguranţă cunoscut al componentelor.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu Inovum HCT sunt edemul periferic,

cefaleea şi ameţeala.

Următorii termeni au fost utilizaţi pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 şi <1>

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1>

Rare (≥1/10000 şi <1>

Foarte rare (<1>

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabel 1: Situaţia reacţiilor adverse ale Inovum HCT şi componentele individuale

Clasificarea Reacţii adverse Frecvenţe

MedDRA Inovum HCT Olmesartan Amlodipină HCTZ

pe aparate,

sisteme şi

organe

Infecţii şi Infecţie de căi Frecvente

infestări respiratorii superioare

Rinofaringită Frecvente

Infecţie de căi urinare Frecvente Frecvente

Sialoadenită Rare

Tumori Cancer cutanat de tip Cu frecvență

benigne, non-melanom necunoscută

maligne și (carcinom cu celule

nespecificate bazale și carcinom cu

(incluzând celule scuamoase)

chisturi și

polipi)

Tulburări Leucopenie Foarte rare Rare

hematologice

Trombocitopenie Mai puţin Foarte rare Rare

şi limfatice

frecvente

Depresie medulară Rare

Neutropenie/Agranul Rare

ocitoză

Anemie hemolitică Rare

Anemie aplastică Rare

Tulburări ale Reacţii anafilactice Mai puţin

sistemului frecvente

imunitar Hipersensibilitate Foarte rare

medicamentoasă

Tulburări Hiperpotasemie Mai puţin Rare

metabolice şi frecvente

de nutriţie Hipopotasemie Mai puţin Frecvente

frecvente

Anorexie Mai puţin

frecvente

Glicozurie Frecvente

Hipercalcemie Frecvente

Hiperglicemie Foarte rare Frecvente

Hipomagnesiemie Frecvente

Hiponatremie Frecvente

Hipocloremie Frecvente

Hipertrigliceridemie Frecvente Foarte frecvente

Hipocolesterolemie Foarte frecvente

Hiperuricemie Frecvente Foarte frecvente

Alcaloză Foarte rare

hipocloremică

Hiperamilazemie Frecvente

Tulburări Confuzie Rare Frecvente

psihice

Depresie Mai puţin Rare

frecvente

Apatie Rare

Iritabilitate Mai puţin

frecvente

Nelinişte Rare

Modificări ale Mai puţin

dispoziţiei (inclusiv frecvente

anxietate)

Tulburări de somn Mai puţin Rare

(inclusiv insomnie) frecvente

Tulburări ale Ameţeală Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

sistemului

Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente Rare

nervos

Ameţeală posturală Mai puţin

frecvente

Presincopă Mai puţin

frecvente

Disgeuzie Mai puţin

frecvente

Hipertonie Foarte rare

Hipoestezie Mai puţin

frecvente

Parestezie Mai puţin Rare

frecvente

Neuropatie periferică Foarte rare

Somnolenţă Frecvente

Sincopă Mai puţin

frecvente

Convulsii Rare

Pierderea apetitului Mai puţin

frecvente

Tremor Mai puţin

frecvente

Tulburări Cu frecvenţă

extrapiramidale necunoscută

Tulburări Tulburări de vedere Frecvente Rare

oculare (inclusiv diplopie,

înceţoşarea vederii)

Lăcrimare scăzută Rare

Agravarea miopiei Mai puţin

frecvente

Xantopsie Rare

Miopie acută, Cu frecvenţă

glaucom acut cu necunoscută

unghi închis (vezi

pct. 4.4)

Efuziune coroidiană Cu frecvenţă

necunoscută

Tulburări Vertij Mai puţin Mai puţin Rare

acustice şi frecvente frecvente

vestibulare Tinitus Mai puţin

frecvente

Tulburări Palpitaţii Frecvente Frecvente

cardiace

Tahicardie Mai puţin

frecvente

Infarct miocardic Foarte rare

Aritmie (inclusiv Mai puţin Rare

bradicardie, tahicardie frecvente

ventriculară şi

fibrilaţie atrială)

Angina pectorală Mai puţin Mai puţin

frecvente frecvente

(incluzând

agravarea

anginei

pectorale)

Tulburări Hipotensiune arterială Frecvente Rare Mai puţin

vasculare frecvente

Hiperemie facială Mai puţin Frecvente

frecvente

Hipotensiune arterială Mai puţin

ortostatică frecvente

Vasculită (inclusiv Foarte rare Rare

angeita necrozantă)

Tromboză Rare

Embolie Rare

Tulburări Tuse Mai puţin Frecvente Mai puţin

respiratorii, frecvente frecvente

toracice şi Bronşită Frecvente

mediastinale

Dispnee Frecvente Rare

Faringită Frecvente

Rinită Frecvente Mai puţin

frecvente

Pneumonie Rare

interstiţială acută

Detresă respiratorie Mai puţin

frecvente

Edem pulmonar Rare

Sindrom de detresă Foarte rare

respiratorie acută

(ARDS) (vezi pct.

4.4)

Tulburări Diaree Frecvente Frecvente Frecvente

gastro –

Greaţă Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

intestinale

Constipaţie Frecvente Frecvente

Uscăciunea gurii Mai puţin Mai puţin

frecvente frecvente

Durere abdominală Frecvente Frecvente Frecvente

Modificări ale Frecvente

tranzitului obişnuit

(inclusiv diaree şi

constipaţie)

Meteorism Frecvente

Dispepsie Frecvente Frecvente

Gastrită Foarte rare

Iritaţie gastrică Frecvente

Gastroenterită Frecvente

Hiperplazie gingivală Foarte rare

Ileus paralitic Foarte rare

Pancreatită Foarte rare Rare

Vărsături Mai puţin Mai puţin Frecvente

frecvente frecvente

Enteropatie de tip Foarte rare

sprue (vezi pct. 4.4)

Tulburări Hepatite Foarte rare

hepato-biliare

Icter (icter colestatic Foarte rare Rare

intrahepatic)

Colecistită acută Rare

Hepatită autoimună* Cu frecvenţă

necunoscută

Afecţiuni Alopecie Mai puţin

cutanate şi ale frecvente

ţesutului Angioedem Rare Foarte rare

subcutanat

Dermatită alergică Mai puţin

frecvente

Eritem multiform Foarte rare

Eritem Mai puţin

frecvente

Reacţii asemănătoare Rare

lupusului eritematos

cutanat

Exantem Mai puţin Mai puţin

frecvente frecvente

Dermatita exfoliativă Foarte rare

Hiperhidroză Mai puţin

frecvente

Reacţii de Foarte rare Mai puţin

fotosensibilitate frecvente

Prurit Mai puţin Mai puţin Mai puţin

frecvente frecvente frecvente

Purpură Mai puţin Mai puţin

frecvente frecvente

Edem Quincke Foarte rare

Erupţie cutanată Mai puţin Mai puţin Mai puţin

trazitorie frecvente frecvente frecvente

Reactivarea lupusului Rare

eritematos cutanat

Necroliza epidermică Cu frecvenţă Rare

toxică necunoscută

Decolorare cutanată Mai puţin

frecvente

Sindrom Stevens- Foarte rare

Johnson

Urticarie Mai puţin Mai puţin Mai puţin

frecvente frecvente frecvente

Tulburări Spasme musculare Frecvente Rare Frecvente

musculo-

Umflarea articulaţiilor Frecvente

scheletice şi

Slăbiciune musculară Mai puţin Rare

ale ţesutului

frecvente

conjunctiv

Umflarea gleznelor Frecvente

Artralgie Mai puţin

frecvente

Artrită Frecvente

Durere lombară Frecvente Mai puţin

frecvente

Pareză Rare

Mialgie Mai puţin Mai puţin

frecvente frecvente

Dureri osoase Frecvente

Tulburări Polachiurie Frecvente

renale şi ale

Creşterea frecvenţei Mai puţin

căilor urinare

urinării frecvente

Insuficienţă renală Rare

acută

Hematurie Frecvente

Tulburări de micţiune Mai puţin

frecvente

Nicturie Mai puţin

frecvente

Nefrită interstiţială Rare

Insuficienţă renală Rare Rare

Tulburări ale Disfuncţie erectilă Mai puţin Mai puţin Mai puţin

aparatului frecvente frecvente frecvente

genital şi Ginecomastie Mai puţin

sânului frecvente

Tulburări Astenie Frecvente Mai puţin Frecvente

generale şi la frecvente

nivelul Edem periferic Frecvente Frecvente

locului de

Fatigabilitate Frecvente Frecvente Frecvente

administrare

Durere toracică Frecvente Mai puţin

frecvente

Febră Rare

Simptome Frecvente

asemănătoare gripei

Letargie Rare

Stare de rău Mai puţin Mai puţin

frecvente frecvente

Edem Foarte

frecvente

Durere Frecvente Mai puţin

frecvente

Edem facial Mai puţin

frecvente

Investigaţii Creşterea creatininei Frecvente Rare Frecvente

diagnostice sanguine

Creşterea ureei Frecvente Frecvente Frecvente

sanguine

Creşterea acidului Frecvente

uric

Scăderea potasiului Mai puţin

sanguin frecvente

Creşterea gama Mai puţin

glutamil transferazei frecvente

Creşterea alanin Mai puţin

aminotransferazei frecvente

Creşterea aspartat Mai puţin

aminotransferazei frecvente

Creşterea enzimelor Frecvente Foarte rare

hepatice (cea mai

mare parte în

legătură cu

colestaza)

Creşterea creatin Frecvente

fosfokinazei serice

Scăderea greutăţii Mai puţin

corporale frecvente

Creşterea greutăţii Mai puţin

corporale frecvente

* Ulterior punerii pe piață s-au raportat cazuri de hepatită autoimună, cu perioadă de latență de câteva luni până la

câțiva ani, reversibile după oprirea administrării de olmesartan.

Cazuri izolate de rabdomioliză, au fost raportate în asociere temporală cu administrarea de blocanţi ai

receptorilor angiotensinei II. La pacienţii trataţi cu amlodipină au fost raportate cazuri izolate de sindrom

extrapiramidal.

Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost

observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Alte reacţii adverse raportate fie în studiile clinice, fie din datele de după punerea pe piaţă referitoare la utilizarea

unei combinaţii în doză fixă de olmesartan medoxomil şi amlodipină şi care nu au fost raportate deja în cazul

administrării Inovum HCT, al monoterapiei cu olmesartan medoxomil sau al monoterapiei cu amlodipină sau

raportate într-o frecvenţă mai mare pentru dubla combinaţie (Tabel 2):

Tabel 2: Combinaţia în doză fixă de olmesartan medoxomil şi amlodipină

Clasificarea pe aparate, Frecvenţă Reacţii adverse

sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului Rare Hipersensibilitate medicamentoasă

imunitar

Tulburări gastro- Mai puţin Durere la nivelul abdomenului superior

intestinale frecvente

Tulburări ale aparatului Mai puţin Libido scăzut

genital şi sânului frecvente

Tulburări generale şi la Frecvente Edem cu godeu

nivelul locului de

Mai puţin Letargie

administrare

frecvente

Tulburări musculo- Mai puţin Dureri ale extremităţilor

scheletice şi ale ţesutului frecvente

conjunctiv

Alte reacţii adverse raportate fie în studiile clinice, fie din datele de după punerea pe piaţă referitoare la utilizarea

unei combinaţii în doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă şi care nu au fost raportate deja în

cazul administrării Inovum HCT, al monoterapiei cu olmesartan medoxomil sau al monoterapiei cu

hidroclorotiazidă sau care au fost raportate în frecvenţe mai mari pentru dubla combinaţie (Tabel 3):

Tabel 3: Combinaţia în doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă

Clasificarea pe aparate, Frecvenţă Reacţii adverse

sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului Rare Tulburări ale conştienţei (cum ar fi

nervos pierdere a conştienţei)

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin Eczeme

ţesutului subcutanat frecvente

Tulburări musculo- Mai puţin Dureri ale extremităţilor

scheletice şi ale ţesutului frecvente

conjunctiv

Investigaţii diagnostice

Rare Scăderi minore ale valorilor medii ale

hemoglobinei şi hematocritului

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Doza maximă recomandată de Inovum HCT este de 40 mg/10 mg/25 mg o dată pe zi. Nu există informaţii legate

de supradozajul cu Inovum HCT la om. Cel mai probabil efect al supradozajului cu Inovum HCT este

hipotensiunea arterială.

Cele mai probabile efecte ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia;

poate fi întâlnită bradicardie, dacă survine stimularea parasimpatică (vagală).

Este de aşteptat ca supradozajul cu amlodipină să ducă la vasodilataţie periferică excesivă, cu hipotensiune

arterială marcată şi o posibilă tahicardie reflexă. S-a raportat o hipotensiune arterială sistemică marcată şi

potenţial prelungită, mergând până la şoc, cu evoluţie letală.

Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rareori ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se

poate manifesta cu un debut tardiv (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare

precoce (inclusiv supraîncărcarea volemică) pentru a meține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți.

Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţie electrolitică (hipopotasemie, hipocloremie) şi

deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Cele mai frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi

somnolenţa. Hipopotasemia poate duce la spasme musculare şi/sau poate accentua aritmiile cardiace asociate cu

utilizarea concomitentă de glicozide digitalice sau de anumite medicamente antiaritmice.

Tratament

În cazul supradozajului cu Inovum HCT, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Abordarea terapeutică depinde de durata de la ingestie şi de severitatea simptomelor.

Dacă ingestia este recentă, poate fi luat în considerare lavajul gastric. La subiecţii sănătoşi, s-a demonstrat faptul

că administrarea de cărbune activat imediat sau până la 2 ore după ingestia amlodipinei reduce marcat absorbţia

amlodipinei.

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic apărută ca urmare a unui supradozaj cu Inovum HCT necesită

susţinere activă a sistemului cardiovascular, inclusiv monitorizarea atentă a funcţiei cardiace şi pulmonare,

poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu picioarele ridicate şi urmărirea cu atenţie a volemiei şi a debitului

urinar. Administrarea unui vasoconstrictor poate fi de ajutor în refacerea tonusului vascular şi a tensiunii

arteriale, cu condiţia să nu existe contraindicaţii ale utilizării sale. Gluconatul de calciu administrat intravenos

poate fi benefic în inversarea efectelor blocadei canalelor de calciu.

Electroliţii serici şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă survine hipotensiunea arterială, pacientul

trebuie poziţionat în decubit dorsal şi se vor administra rapid substituenţi volemici şi electrolitici.

Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, probabil, dializa nu este utilă.

Proporţia în care olmesartan sau hidroclorotiazida pot fi dializate nu este cunoscută.

Gradul în care olmesartan şi hidroclorotiazida sunt eliminate prin hemodializă nu a fost stabilit.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, blocante ale canalelor de calciu şi diuretice, codul

ATC: C09DX03.

Inovum HCT este o combinaţie în doză fixă dintre un antagonist al receptorului de angiotensină II, olmesartan

medoxomil, un blocant al canalelor de calciu, besilatul de amlodipină şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida.

Combinaţia acestor componente are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o mai mare

măsură decât fiecare componentă în parte.

Olmesartan medoxomil este un antagonist selectiv al receptorului de angiotensină II (tipul AT ), activ pe cale

orală. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi joacă un

rol semnificativ în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstricţie,

stimulare a sintezei şi eliberării de aldosteron, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală a sodiului. Olmesartan

blochează efectele vasoconstrictoare şi de secreţie de aldosteron ale angiotensinei II, prin blocarea legării

acesteia de receptorul AT la nivelul ţesuturilor, incluzând muşchii netezi vasculari şi glanda corticosuprarenală.

Acţiunea olmesartan este independentă de sursa sau calea de sinteză a angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a

receptorilor de angiotensină II (AT ) de către olmesartan duce la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de renină

şi ale concentraţiilor de angiotensină I şi II, precum şi un grad de scădere a concentraţiilor plasmatice de

aldosteron.

În hipertensiunea arterială, olmesartan medoxomil provoacă o reducere de durată şi dependentă de doză a

tensiunii arteriale. Nu a existat nicio dovadă de hipotensiune arterială după administrarea primei doze, de

tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de revenire a hipertensiunii arteriale după întreruperea

bruscă a tratamentului.

Administrarea o dată pe zi de olmesartan medoxomil furnizează o reducere eficace şi lină a tensiunii arteriale, pe

durata a 24 ore. Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi ale tensiunii arteriale similare cu cele obţinute

după administrarea de două ori pe zi, în aceeaşi doză zilnică totală.

În cazul tratamentului continuu, reducerile maxime ale tensiunii arteriale sunt obţinute la 8 săptămâni după

iniţierea terapiei, cu toate că un procent substanţial al efectului hipotensor se observă deja după 2 săptămâni de

tratament.

Efectul olmesartan medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut.

Studiul randomizat de prevenire a microalbuminuriei diabetice cu olmeasartan (ROADMAP) pe 4447 pacienţi

cu diabet zaharat de tip 2, normo-albuminurie și cel puțin un factor suplimentar de risc cardiovascular a

investigat dacă tratamentul cu olmesartan ar putea întârzia instalarea microalbuminuriei. În timpul urmăririi pe o

durată medie de 3,2 ani, pacienţii au primit olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente

antihipertensive, cu excepția inhibitorilor ECA sau BRA.

Studiul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului, în obiectivul primar, în timpul până la debutul

microalbuminuriei în favoarea olmesartan. După ajustarea diferenţelor de tensiune arterială scăderea acestui risc

nu a mai fost semnificativă din punct de vedere statistic. 8,2% (178 din 2160) din pacienții din grupul olmesartan

medoxomil și 9,8% (210 din 2139) în grupul placebo au dezvoltat microalbuminurie.

Pentru obiectivele secundare, evenimente cardiovasculare au avut loc la 96 pacienți (4,3%) cu olmesartan și la

94 pacienți (4,2%), cu placebo. Incidenţa mortalităţii de cauză cardiovasculară a fost mai mare cu olmesartan,

comparativ cu tratamentul cu placebo (15 pacienţi (0,7%) faţă de 3 pacienţi (0,1%)), în ciuda ratelor similare de

accident vascular cerebral non-letal (14 pacienți (0,6%) faţă de 8 pacienţi (0,4%)), infarct miocardic non- letal

(17 pacienți (0,8%) față de 26 pacienți (1,2%)) și de mortalitate de cauză non-cardiovasculară (11 pacienți

(0,5%) față de 12 pacienți (0,5%)). Mortalitatea generală cu olmesartan a crescut numeric (26 pacienţi (1,2%)

față de 15 pacienți (0,7%)), care a fost determinată în principal de către un număr mai mare de evenimente

cardiovasculare letale.

Studiul privind reducerea incidenţei de boală renală în stadiul cel mai avansat în nefropatia diabetică (ORIENT)

a investigat efectele olmesartan asupra rezultatelor renale si cardiovasculare la 577 pacienţi japonezi şi chinezi cu

diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie cunoscută. În timpul urmăririi medii de 3,1 ani, pacienţii au primit

olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA.

Obiectivul primar compus (timpul până la primul eveniment de dublare a creatininei serice, boala renală în

stadiul cel mai avansat, toate cauzele de mortalitate), a avut loc la 116 pacienţi din grupul cu olmesartan (41,1%)

și 129 pacienți din grupul placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24); p=0,791). Obiectivul secundar

cardiovascular compus a apărut la 40 pacienți tratați cu olmesartan (14,2%) și la 53 pacienți cărora li s-a

administrat placebo (18,7%). Acest obiectiv compus cardiovascular a inclus decesul de cauză cardiovasculară la

10 (3,5%) dintre pacienţii care au primit olmesartan faţă de 3 (1,1%) dintre cei care au primit placebo,

mortalitatea generală 19 (6,7%) faţă de 20 (7,0%), accident vascular cerebral non-letal 8 (2,8%) comparativ cu

11 (3,9%) și respectiv, infarct miocardic non-letal 3 (1,1%) față de 7 (2,5%).

Componenta amlodipină din compoziţia Inovum HCT este un blocant al canalelor de calciu care inhibă influxul

transmembranar de ioni de calciu prin canalele potenţial-dependente de tip l de la nivelul cordului şi muşchilor

netezi. Datele experimentale indică faptul că amlodipina se leagă şi de locurile de legare dihidropiridinice şi de

cele non-dihidropiridinice. Amlodipina este relativ vasoselectivă, cu un efect mai mare asupra celulelor

musculare netede vasculare decât asupra celulelor musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei este

urmare a efectului relaxant direct asupra muşchiului neted arterial, fapt ce duce la o scădere a rezistenţei

periferice şi, astfel, a tensiunii arteriale.

La pacienţii hipertensivi, amlodipina provoacă o reducere dependentă de doză, de lungă durată a tensiunii

arteriale. Nu au existat dovezi de hipotensiune arterială după administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul

tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound după întreruperea bruscă a terapiei.

După administrarea de doze terapeutice la pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o scădere

eficace a tensiunii arteriale în decubit dorsal, în poziţie şezând şi în ortostatism. Utilizarea de lungă durată a

amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale frecvenţei cardiace sau ale concentraţiilor

plasmatice de catecolamine. La pacienţii cu hipertensiune arterială cu funcţie renală normală, dozele terapeutice

de amlodipină reduc rezistenţa vasculară renală, cresc rata de filtrare glomerulară şi au efect asupra fluxului

plasmatic renal, fără modificarea fracţiei de filtrare sau proteinuriei.

În studiile de hemodinamică efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi în studiile clinice bazate pe teste de

efort efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa II-IV NYHA, s-a constatat faptul că amlodipina nu

produce nici o deteriorare clinică, măsurată prin toleranţa la exerciţii fizice, fracţia de ejecţie ventriculară stângă

şi prin semne şi simptome clinice.

Într-un studiu placebo controlat (PRAISE), destinat să evalueze pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III-IV

NYHA, trataţi cu digitalice, diuretice şi inhibitori ai ECA, s-a evidenţiat faptul că amlodipina nu a determinat o

creştere a riscului de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Într-un studiu de urmărire (PRAISE-2) efectuat cu amlodipină la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III şi IV

NYHA, fără simptome clinice sau elemente obiective sugestive pentru o afecţiune ischemică subiacentă, trataţi

deja cu doze stabile de inhibitori ai ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut niciun efect asupra

mortalităţii cardiovasculare şi totale. La acest grup special de pacienţi, administrarea de amlodipină s-a asociat cu

un număr crescut de raportări de edem pulmonar, în pofida inexistenţei vreunei diferenţe în ceea ce priveşte

incidenţa agravării insuficienţei cardiace, comparativ cu placebo.

Un studiu randomizat dublu-orb, studiu de morbiditate-mortalitate numit Tratament Antihipertensiv şi

Hipolipemiant pentru Prevenirea Infarctului Miocardic (ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara cele mai noi

tratamente medicamentoase: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi

(inhibitor ECA), ca primă linie de tratament faţă de diureticul-tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg/zi, în

hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.

Un total de 33357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau peste au fost randomizaţi timp de o medie de 4,9

ani. Pacienţii au avut cel puţin un factor suplimentar de risc de BC, inclusiv infarct miocardic în antecedente sau

accident vascular cerebral (> 6 luni înainte de înscrierea în studiu) sau alte BCV aterosclerotice documentate (în

total 51,5%), diabet de tip 2 (36,1%), HDL-C <35 mg >

prin electrocardiogramă sau ecocardiografie (20,9%), fumatul la momentul studiului (21,9%).

Obiectivul primar a fost o asociere de BC letală sau infarct miocardic non-letal. Nu a fost nicio diferenţă

semnificativă în cazul obiectivului primar între tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul pe bază de

clortalidonă: RR 0,98, 95% CI (0,90 – 1,07), p=0,65. Printre obiectivele secundare, incidenţa insuficienţei

cardiace (componentă a unei combinaţii cardiovasculare) a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină

comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2% faţă de 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p <0,001). Cu toate

acestea, nu a existat nicio diferenţă semnificativă în mortalitatea de toate cauzele între tratamentul cu amlodipină

şi cel pe bază de clortalidonă (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este

complet cunoscut. Tiazidele influenţează mecanismele tubulare renale ale reabsorbţiei de electroliţi, crescând în

mod direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei

reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de aldosteron, cu creşteri

consecutive ale eliminării urinare de potasiu şi bicarbonat şi scăderi ale potasemiei. Legătura renină-aldosteron

este mediată de angiotensina II şi, ca urmare, administrarea concomitentă a unui antagonist al receptorului de

angiotensină II tinde să inverseze eliminarea de potasiu asociată cu utilizarea de diuretice tiazidice. În cazul

hidroclorotiazidei, debutul diurezei apare la aproximativ 2 ore de la utilizare, efectul maxim survine la

aproximativ 4 ore după administrarea dozei iar acţiunea persistă aproximativ 6-12 ore.

Studiile epidemiologice au demonstrat faptul că tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă administrată în

monoterapie reduce riscul de morbiditate şi mortalitate cardiovasculară.

Rezultate ale studiilor clinice

Într-un studiu placebo controlat, randomizat cu durata de 12 săptămâni, cu un grup paralel de 2492 pacienţi

(67% pacienţi caucazieni), tratamentul cu Inovum HCT 40 mg/10 mg/25 mg a dus la scăderi semnificativ mai

mari ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice comparativ cu tratamentul cu oricare dintre combinaţiile duble

respective, olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg, olmesartan medoxomil 40 mg plus

hidroclorotiazidă 25 mg şi amlodipină 10 mg plus hidroclorotiazidă 25 mg.

Efectul hipotensiv suplimentar al Inovum HCT 40 mg/10 mg/25 mg comparativ cu combinaţiile duble analoge a

avut valori cuprinse între -3,8 şi -6,7 mmHg pentru tensiunea arterială diastolică şi între -7,1 şi -9,6 mmHg

pentru tensiunea arterială sistolică în poziţia şezând şi a survenit în primele 2 săptămâni.

Procentul de pacienţi care ating valoarea ţintă a tensiunii arteriale (<140>

şi <130>

tratament cu combinaţii duble, comparativ cu 64,3% în grupul de tratament cu Inovum HCT

40 mg/10 mg/25 mg.

Într-un al doilea studiu cu grup paralel, dublu-orb, randomizat, la 2690 pacienţi (99,9% pacienţi caucazieni),

tratamentul cu Inovum HCT (20 mg / 5 mg/12,5 mg, 40 mg / 5 mg/12,5 mg, 40 mg / 5 mg/25 mg,

40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) a condus la reducerea semnificativ mai mare a tensiunii arteriale

diastolice şi sistolice, comparativ cu combinaţiile duble corespunzătoare, olmesartan medoxomil 20 mg plus

amlodipină 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 5 mg şi olmesartan medoxomil 40 mg plus

amlodipină 10 mg după 10 săptămâni de tratament.

Efectul suplimentar de reducere a tensiunii arteriale cu Inovum HCT, comparativ cu combinaţiile duble

corespunzătoare a fost între -1,3 si -1,9 mmHg pentru tensiunea diastolică şi între -2,7 şi -4,9 mmHg pentru

tensiunea arterială sistolică.

Proporţiile de pacienţi care au atins nivelul tensiunii arteriale dorit (<140>

diabetici şi <130>

49,6% pentru grupurile tratate cu dubla combinaţie, comparativ cu 52,4% la 58,8% pentru Inovum HCT.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, studiu adăugat la 808 pacienţi (99,9% pacienţi caucazieni) cu tensiunea

arterială controlată neadecvat după 8 săptămâni de tratament cu olmesartan medoxomil 40 mg plus

amlodipină 10 mg, combinaţie dublă tratamentul cu Inovum HCT a dus la o reducere numerică adiţională a

tensiunii arteriale la -1,8/-1,0 mmHg la tratamentul cu Inovum HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg şi o reducere

adiţională importantă statistic a tensiunii arteriale la -3,6/-2,8 mmHg la tratamentul cu Inovum HCT

40 mg/10 mg/25 mg, comparativ cu olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg, combinaţia dublă.

Tratamentul cu Inovum HCT 40 mg/10 mg/25 mg tripla combinaţie a condus la un procent statistic

semnificativ mai mare de subiecţi care şi-au atins scopul privind tensiunea arterială comparativ cu olmesartan

medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg, terapia cu dublă combinaţie, (41,3% faţă de 24,2%); în timp ce

tratamentul cu Inovum HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg, terapia cu triplă combinaţie a dus la un procent numeric mai

mare de subiecţi care şi-au atins obiectivul privind tensiunea arterială, comparativ cu olmesartan medoxomil

40 mg plus amlodipină 10 mg terapie cu dublă combinaţie (29,5% faţă de 24,2%) la subiecţii controlaţi în mod

neadecvat cu terapia în combinaţie dublă.

Efectul antihipertensiv al Inovum HCT a fost similar, indiferent de vârstă şi sex ca şi la pacienţii cu şi fără

diabet zaharat.

Alte informaţii:

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination

with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan

administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy

in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au

investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este

un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau

asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau

hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste

rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la

pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu

efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala

cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament

standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de

tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza

unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze

cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul

grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes

(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului

în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost

observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație

care a constat din 71533 de cazuri de BCC și din 8629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de

control de 1430833 și respectiv 172462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50000 mg cumulativ) au fost asociate cu

un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost

observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat

o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au

corespuns unei populații de control de 63067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A

fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la

un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea

mai mare (~100000 mg) (vezi și pct. 4.4).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă nu a avut efecte

semnificative clinic asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente, la subiecţii sănătoşi.

După administrare pe cale orală de Inovum HCT la subiecţii sănătoşi normali, concentraţiile plasmatice maxime

ale olmesartan, amlodipină şi hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1,5 – 3 ore, 6 – 8 ore şi, respectiv, 1,5 –

2 ore. Frecvenţa şi gradul absorbţiei olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă din compoziţia

Inovum HCT sunt similare cu cele observate în cazul administrării combinaţiei fixe duble de olmesartan

medoxomil cu amlodipină împreună cu hidroclorotiazida administrată sub formă de comprimate cu o singură

substanţă activă sau cu cele observate atunci când se utilizează o combinaţie fixă dublă de olmesartan

medoxomil cu hidroclorotiazidă împreună cu amlodipina administrată sub formă de comprimate cu o singura

substanţă activă. Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea Inovum HCT.

Olmesartan medoxomil

Absorbţie şi distribuţie:

Olmesartan medoxomil este un promedicament. Este transformat rapid în metabolitul activ farmacologic,

olmesartan, de către esterazele din mucoasa intestinală şi din sângele portal în timpul absorbţiei din tractul

gastro-intestinal. Nu s-au detectat în plasmă sau emonctorii olmesartan medoxomil nemodificat sau catena de

medoxomil nemodificată. Biodisponibilitatea absolută medie a olmesartan din forma farmaceutică comprimat a

fost de 25,6%.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (C ) de olmesartan se atinge la aproximativ 2 ore după

max

administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice de olmesartan cresc

aproximativ liniar cu creşterea dozelor unice administrate oral, de până la aproximativ 80 mg.

Alimentele au efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartan şi, ca urmare, olmesartan medoxomil se poate

administra cu sau fără alimente.

Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic legate de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica olmesartan.

Olmesartan se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), însă potenţialul de interacţiuni

semnificative clinic prin deplasarea de pe proteinele de legare dintre olmesartan şi alte substanţe active care se

leagă în proporţie mare administrate concomitent este mic (confirmat prin absenţa interacţiunilor semnificative

clinic dintre olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartan de celulele sanguine este neglijabilă.

Volumul de distribuţie mediu după administrarea pe cale intravenoasă este mic (16 – 29 l).

Metabolizare şi eliminare:

Clearance-ul plasmatic total al olmesartan a fost în mod obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ lent,

comparativ cu fluxul hepatic sanguin (aproximativ 90 l/oră). După administrarea orală a unei doze unice de

olmesartan medoxomil marcată cu 14C, 10-16% din radioactivitatea dozei administrate a fost excretată în urină

(majoritatea în următoarele 24 ore de la administrarea dozei) şi restul radioactivităţii recuperate a fost excretată

în materii fecale. Ţinând cont de biodisponibilitatea de 25,6%, se poate calcula că olmesartan absorbit este

eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ 40%) cât şi prin excreţie hepato-biliară (aproximativ 60%). Toată

radioactivitatea recuperată a fost identificată drept olmesartan. Nu s-a identificat niciun alt metabolit

semnificativ. Recircularea entero-hepatică a olmesartan este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan

este excretat pe cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartan variază între 10 şi 15 ore, după administrarea

orală de doze repetate. Starea de echilibru a fost atinsă după 2-5 zile de administrare şi nu

s-a observat acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance-ul renal a fost de

aproximativ 0,5 – 0,7 l/oră şi a fost independent de doză.

Interacţiuni medicamentoase:

Colesevelam, chelator al acizilor biliari:

Administrarea concomitentă de 40 mg olmesartan medoxomil și 3750 mg de clorhidrat de colesevelam la

subiecți sănătoși a dus la reducerea cu 28% a C și reducere de 39% a ASC a olmesartan. Scăderea efectelor,

max

reducerea cu 4% a C și cu 15% a ASC s-au observat când olmesartan medoxomil a fost administrat cu 4 ore

max

înainte de clorhidrat de colesevelam. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartan a fost redus

cu 50-52% indiferent dacă este administrat concomitent sau cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam (vezi

pct. 4.5).

Amlodipină

Absorbţie şi distribuţie:

După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu niveluri sanguine de vârf între 6-

12 ore post doză. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată a fi între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de

aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de

proteinele plasmatice.

Absorbţia amlodipinei nu este afectată de aportul concomitent de alimente.

Metabolizare şi eliminare:

Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este semnificativ

pentru doza de o dată pe zi. Amlodipina este metabolizată în ficat, în proporţie mare la metaboliţi inactivi din

care 10% compusul de bază şi 60% metaboliţi sunt excretaţi în urină.

Hidroclorotiazidă

Absorbţie şi distribuţie:

După administrarea pe cale orală a combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, durata de timp

mediană până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de hidroclorotiazidă a fost de 1,5 – 2 ore.

Hidroclorotiazida se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 68% şi volumul aparent de distribuţie este de

0,83 – 1,14 l/kg.

Metabolizare şi eliminare:

Hidroclorotiazida nu este metabolizată la om şi se excretă aproape complet prin urină, sub formă de substanţă

activă nemodificată. Aproximativ 60% din doza administrată oral se elimină sub formă de substanţă activă

nemodificată în 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250 – 300 ml/min. Timpul de înjumătăţire

plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi:

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor

efectuate cu Inovum HCT la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială esenţială.

Vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste):

La pacienţii hipertensivi, ASC pentru olmesartan la starea de echilibru a fost crescută cu aproximativ 35% la

persoanele vârstnice (65-75 ani) şi cu aproximativ 44% la persoanele foarte vârstnice (≥ 75 ani), comparativ cu

pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.2).

Acest lucru poate fi cel puţin parţial legat de o scădere medie a funcţiei renale la această grupă specială de

pacienţi. Dozele recomandate pentru persoanele vârstnice sunt, însă, aceleaşi, deşi este necesară precauţie în

cazul creşterii dozelor.

Durata de timp până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similară la pacienţii

vârstnici şi mai tineri. Clearance-ul creatininei în cazul amlodipinei tinde să fie scăzut, ducând la creşteri ale

ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la persoanele vârstnice. Creşterile ASC şi ale

timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele

anticipate pentru grupa de vârstă a pacienţilor incluşi în acest studiu (vezi pct. 4.4).

Date limitate sugerează faptul că clearance-ul sistemic al hidroclorotiazidei este redus atât la persoane vârstnice

sănătoase cât şi la cei hipertensivi, comparativ cu voluntarii sănătoşi tineri.

Insuficienţă renală:

La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartan la starea de echilibru a crescut cu 62%, 82% şi 179% la

pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, din grupul

de control (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Farmacocinetica olmesartan medoxomil la pacienţii care efectuează şedinţe de

hemodializă nu a fost studiată.

Amlodipina este metabolizată în proporţie mare, până la metaboliţi inactivi. Zece la sută din substanţă se excretă

nemodificată în urină. Modificările concentraţiei plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul de

insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, amlodipina se poate administra în doză uzuală. Amlodipina nu este

dializabilă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este prelungit la pacienţii cu insuficienţă

renală.

Insuficienţă hepatică:

După administrarea pe cale orală a unei doze unice, valorile ASC pentru olmesartan au fost cu 6% şi 65% mai

mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi, respectiv, moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi din

grupul de control. La subiecţii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii cu insuficienţă

hepatică moderată fracţiunea liberă de olmesartan la 2 ore după administrarea dozei este de 0,26%, 0,34% şi,

respectiv, 0,41%.

După administrarea repetată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartan este din nou

cu aproximativ 65% mai mare decât la subiecţii sănătoşi similari. C medie a olmesartan este similară la

max

subiecţii cu insuficienţă hepatică şi la cei sănătoşi. Olmesartan medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu

insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Date clinice foarte limitate sunt disponibile în ceea ce priveşte administrarea amlodipinei la pacienţii cu

insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este scăzut şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare

este prelungit la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ducând la o creştere a ASC de aproximativ 40% – 60% (vezi

pct. 4.2, 4.4).

Insuficienţa hepatică nu influenţează semnificativ farmacocinetica hidroclorotiazidei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Combinaţia în doză fixă olmesartan medoxomil/amlodipină/hidroclorotiazidă

Studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate la şobolani au demonstrat faptul că administrarea

combinaţiei în doză fixă de olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă nici nu a intensificat vreunul

dintre fenomenele toxice existente şi raportate anterior în cazul utilizării în monoterapie a componentelor

individuale, nici nu a indus vreun fenomen toxic nou şi nu au fost observate efecte toxicologice sinergice.

Nu s-au efectuat studii suplimentare privind mutagenitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de

reproducere pentru Inovum HCT.

Olmesartan medoxomil

În studiile de toxicitate cronică efectuate la şobolani şi câini, olmesartan medoxomil a prezentat efecte similare

cu cele ale altor antagonişti ai receptorului AT1 şi inhibitori ai ECA: creştere a uremiei şi creatininemiei,

reducere a greutăţii inimii, reducere a parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină, hematocrit),

indicii histologice de leziune renală (leziuni regenerative ale epiteliului renal, îngroşare a membranei bazale,

dilataţie a tubulilor). Aceste reacţii adverse provocate de acţiunea farmacologică a olmesartan medoxomil au

apărut şi în studiile preclinice efectuate cu alţi antagonişti ai receptorului AT şi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse

prin administrarea orală simultană de clorură de sodiu.

Ca şi alţi antagonişti ai receptorului AT , s-a observat faptul că olmesartan medoxomil creşte incidenţa ruperilor

cromozomiale în culturile celulare in vitro, nu însă şi in vivo. Datele globale ale unui program complex de testare

a genotoxicităţii sugerează faptul că olmesartan este foarte puţin probabil să aibă efecte genotoxice în cazul

utilizării clinice.

Olmesartan medoxomil nu a fost carcinogen la şobolani sau la şoareci transgenici.

În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, olmesartan medoxomil nu a

afectat fertilitatea şi nu a existat nicio dovadă a unui efect teratogen. La fel ca şi în cazul utilizării altor

antagonişti de angiotensină II, supravieţuirea descendenţilor a fost redusă şi s-a observat dilatarea pelvisului

renal după expunerea femelelor în timpul ultimei părţi a sarcinii şi în timpul alăptării. La iepuri nu au existat

indicii de efecte fetotoxice.

Amlodipină

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Studiile de reproducere la şobolani şi şoareci au demonstrat întârzierea parturiţiei, prelungirea duratei travaliului

şi scăderea supravieţuirii puilor la doze de aproximativ 50 ori mai mari decât doza maximă în mg/kg

recomandată la om.

Afectarea fertilităţii

Nu există un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi 64 zile şi femele 14 zile

înainte de împerechere) la doze de până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg la

un mg/m2). Într-un alt studiu la şobolani în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi cu besilat de amlodipină

timp de 30 de zile cu o doză comparabilă cu doza la om în funcţie de mg/kg, s-a observat scăderea nivelul

plasmatic al hormonului foliculo-stimulant şi testosteronului, scăderea densității spermei, a numărului de

spermatozoizi maturi şi a celulelor Sertoli.

Carcinogeneză, mutageneză

Şobolani şi şoareci trataţi cu amlodipină în dieta timp de doi ani, la concentraţii calculate pentru a oferi doza

zilnică de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg/kg nu au prezentat nici o dovadă de carcinogenitate. Cea mai mare doză (pentru

şoareci, similar cu şi pentru şobolani de 2 ori* doza maximă recomandată clinic de 10 mg la un mg/m2) a fost

aproape de doza maximă tolerată pentru şoareci dar nu pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte legate de medicament la nivelul genelor sau cromozomilor.

* În funcţie de greutatea pacientului de 50 kg

Hidroclorotiazidă

Studiile cu hidroclorotiazidă au evidenţiat dovezi echivoce pentru un efect genotoxic sau carcinogen în unele

modele experimentale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Amidon de porumb pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Film

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172) (doar pentru comprimatele filmate 20/5/12,5, 40/10/12,5, 40/10/25)

Oxid negru de fer (E 172) (doar pentru comprimatele filmate 20/5/12,5)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Inovum HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate

Inovum HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate

Inovum HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate

Inovum HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate

Inovum HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate

Blister laminat din poliamidă/aluminiu/policlorură de vinil/aluminiu.

Cutii cu: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 şi 10 x 30 comprimate filmate în blistere

10 x 1, 50 x 1 şi 500 x 1 comprimate filmate în blistere perforate cu doze unitare.

Flacon cu capacitatea de 30 cm3 din PEÎD cu capac din PP cu sistem de închidere securizat pentru copii, prevăzut

cu desicant silicagel.

Cutii cu 7 şi 30 comprimate filmate.

Flacon cu capacitatea de 60 cm3 din PEÎD cu capac din PP cu sistem de închidere securizat pentru copii, prevăzut

cu desicant silicagel.

Cutii cu 90 comprimate filmate-

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxembourg

Luxemburg

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8618/2016/01-15

8619/2016/01-15

8620/2016/01-15

8621/2016/01-15

8622/2016/01-15

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 15 Septembrie 2011

Data reînnoirii autorizaţiei: 10 Februarie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2024