Prospect HIDONAC 5 g/25 ml, soluţie perfuzabilă
Producator: ZAMBON S.p.A.
Clasa ATC: preparate antidot, codul ATC: V03AB 23.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7728/2015/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
HIDONAC 5 g/25 ml, soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml soluţie perfuzabilă conţine: acetilcisteină 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă.
Soluţie incoloră, practic lipsită de particule în suspensie, cu un slab miros sulfuros.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Intoxicaţii voluntare sau accidentale cu paracetamol, ciuperci care conţin anatoxină sau hidrocarburi
halogenate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu antidot trebuie iniţiat cât mai curând posibil cu doza de încărcare de 150 mg/kg şi apoi
continuat cu doza de întreţinere de 50 mg/kg timp de cel puţin 72 ore (în cazul intoxicaţiei cu paracetamol)
sau până la revenirea la normal a valorii indicelui de necroză hepatică sau a funcţiei hepatice (în cazul
intoxicaţiei cu anatoxină sau hidrocarburi halogenate).
Perfuzia trebuie administrată lent pentru a reduce riscul reacţiilor anafilactoide (vezi pct. 4.8). Pentru aceasta
medicamentul trebuie diluat mai întâi cu soluţie de glucoză 5% sau ser fiziologic.
Doza de încărcare:
Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de încărcare de 150 mg/kg, care trebuie administrată în perfuzie cu
durata de 60 minute, după diluare cu cel puţin 200 ml soluţie glucoză 5% sau ser fiziologic (adulţi) sau 50 ml
(copii).
Doze de întreţinere:
În cazul intoxicaţiei cu paracetamol, tratamentul trebuie continuat timp de 72 ore prin administrarea în
perfuzie lentă a câte 50 mg/kg la intervale de 4 ore după diluarea medicamentului.
În cazul intoxicaţiilor cu anatoxină sau hidrocarburi halogenate, perioada de administrare a perfuziilor se
prelungeşte până la normalizarea funcţiei hepatice.
Doza de încărcare: 150 mg/kg
Durata perfuziei: 60 minute
Volumul minim al soluţiei de diluare: Adulţi: 200 ml/Copii: 50 ml
Greutate (kg) 20 40 60 80 100
Acetilcisteină (kg) 3000 6000 9000 12000 15000
HIDONAC (ml) 15 30 45 60 75
Doză de întreţinere: 50 mg/kg la intervale de 4 ore timp de 72 ore
Greutate (kg) 20 40 60 80 100
Acetilcisteină (kg) 1000 2000 3000 4000 5000
HIDONAC (ml) 5 10 15 20 25
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la acetilcisteină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii cu astm bronşic trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului; dacă apare bronhospasmul,
tratamentul trebuie întrerupt imediat şi este necesar tratament simptomatic.
Administrarea intravenoasă trebuie efectuată într-un spital, sub supraveghere medicală strictă.
Reacţiile adverse asociate administrării intravenoase a acetilcisteinei sunt mult mai frecvente dacă aceasta
este administrată rapid sau în cantitate excesivă. Deci, se recomandă respectarea recomandărilor de la pct.
4.2.
Acetilcisteina, utilizată în dozele în care este administrată ca antidot, poate determina scăderea timpului de
protrombină, chiar dacă nu este cert că un astfel de efect se datorează interferenţei de tip analitic sau unei
acţiuni biologice a acetilcisteinei. În orice caz, este necesară evaluarea atentă a evoluţiei factorilor de
coagulare la pacienţii cărora li se administrează tratamentul, mai ales atunci când acestora urmează să li se
efectueze transplant hepatic.
Acetilcisteina poate să influenţeze testul de evidenţiere a salicilaţilor (metodă colorimetrică) şi testul de
evidenţiere a corpilor cetonici plasmatici sau urinari (testul cu nitroprusiat).
Mirosul sulfuric nu indică alterarea medicamentului, ci este caracteristic acestei substanţe active.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Este permisă administrarea concomitentă a cărbunelui activat.
Au fost raportate interacţiuni între acetilcisteină şi unele antibiotice, care, cu toate acestea, nu sunt
semnificative în ceea ce priveşte tratamentul cu antidot.
Acetilcisteina poate potenţa efectele hemodinamice ale nitroglicerinei şi ale derivaţilor acesteia.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Studiile de teratogenitate efectuate cu acetilcisteină la animalele de laborator şi experienţa clinică limitată,
acumulată până în prezent, nu au evidenţiat apariţia unui efect teratogen.
Riscul afectării hepatice materne sau fetale, datorat intoxicaţiei, este, probabil, mult mai mare decât riscul
potenţial al tratamentului în sine, deci sarcina nu trebuie să fie considerată o contraindicaţie pentru utilizarea
acestui medicament.
Alăptarea trebuie întreruptă în orice caz în care se produce o intoxicaţie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
HIDONAC 5 g/25 ml, soluţie perfuzabilă nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea intravenoasă a acetilcisteinei poate fi urmată de apariţia unor reacţii asemănătoare celor de
hipersensibilitate cum ar fi urticarie, angioedem, bronhospasm, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială,
tahicardie, vertij, febră.
Acestea sunt probabil reacţii pseudoalergice, despre al căror mecanism de apariţie se sugerează că s-ar baza
pe eliberarea de histamină şi pentru care este necesar tratament simptomatic.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului sunt descrise la pct. 4.8.
Tratamentul constă în întreruperea administrării medicamentului şi administrarea tratamentului simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: preparate antidot, codul ATC: V03AB 23.
N-acetil-L-cisteina (NAC), substanţa activă din HIDONAC 5 g/25 ml, soluţie perfuzabilă exercită o acţiune
muco-fluidifiantă intensă la nivelul mucusului şi secreţiilor mucopurulente, prin depolimerizarea
complexelor mucoproteice şi a acizilor nucleici ce conferă vâscozitate componentei apoase şi purulente a
sputei şi a altor secreţii.
În plus, acetilcisteina, exercită o acţiune antioxidantă directă, având în componenţă o grupare tiol nucleofilă
(-SH) capabilă de interacţiunea directă cu grupurile electrofile ale radicalilor oxidanţi.
De un interes deosebit este o constatare recentă conform căreia acetilcisteina protejează α1-antitripsina,
enzima inhibitoare a elastazei, împotriva inactivării sale de către acidul hipocloros (HOCI), un compus
puternic oxidant sintetizat de mieloperoxidazele fagocitelor activate. În plus, structura moleculară îi permite
acetilcisteinei să traverseze cu uşurinţă membrana celulară. În interiorul celulelor, acetilcisteina este
dezacetilată şi astfel devine disponibilă L-cisteina, un aminoacid indispensabil sintezei glutationului (GSH).
GSH este o tripeptidă foarte reactivă, larg distribuită în diferite ţesuturi ale organismului, care este esenţială
pentru menţinerea capacităţii funcţionale precum şi a integrităţii structurale celulare. De fapt, acesta
reprezintă cel mai important mecanism intracelular de apărare împotriva radicalilor oxidanţi, atât endogeni
cât şi exogeni, cât şi împotriva câtorva substanţe citotoxice.
NAC joacă un rol foarte important în menţinerea nivelurilor adecvate de GSH, contribuind prin aceasta la
protecţia celulară împotriva diferitelor substanţe cu potenţial agresiv care, în urma depleţiei progresive a
rezervelor de GSH, pot să îşi manifeste în întregime activitatea lor citotoxică, cum ar fi intoxicaţia cu
paracetamol.
Datorită acestui mecanism de acţiune, NAC este indicată, de asemenea, ca antidot specific în tratamentul
intoxicaţiei cu paracetamol şi în tratamentul cistitei hemoragice în cazul administrării de ciclofosfamidă,
deoarece furnizează grupările –SH necesare blocării acroleinei, metabolitul ciclofosfamidei care determină
uropatia din timpul tratamentului menţionat anterior. Datorită proprietăţilor sale antioxidante şi deoarece este
un precursor al sintezei de glutation, acetilcisteina exercită, de asemenea, acţiune de protejare a căilor
respiratorii, prin contracararea leziunilor substanţelor oxidante.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Echilibrul maselor de acetilcisteină a fost evaluat la şobolani şi câini, după administrarea i.v., i.m. şi p.o. a
medicamentului marcat cu 35S. Conform acestor rezultate se poate concluziona că absorbţia acetilcisteinei
după administrare orală, este aproape completă, mai ales în cazul administrării soluţiei.
La om, absorbţia intestinală a acetilcisteinei este rapidă; aceasta poate fi determinată în plasmă la 15 minute
după administrarea orală, valoarea concentraţiei plasmatice fiind maximă după 60 minute. Acetilcisteina este
dezacetilată parţial la nivelul mucoasei intestinale şi suferă metabolizare intensă la primul pasaj hepatic.
Biodisponibilitatea absolută a acetilcisteinei variază între 8-12 %.
Distribuţie
După administrarea acetilcisteinei, există creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale cisteinei, glutationului şi
grupărilor tiol. La 5 ore după administrarea sa, 50% din doza administrată pe cale orală se regăseşte sub
formă legată covalent cu proteine, acest procent scăzând la aproximativ 20% după 12 ore. S-a raportat că
volumul total de distribuţie al acetilcisteinei este cuprins între 330-470 ml/kg.
Datele referitoare la distribuţia pulmonară, provin din studii efectuate la pacienţi cu boală respiratorie cărora
li s-a administrat pe cale orală o doză unică de acetilcisteină marcată radioactiv. Concentraţiile plasmatice au
atins valoarea maximă după 2-3 ore şi s-au menţinut la valori mari timp de 24 ore. Aproximativ 22% din
radioactivitatea administrată a fost regăsită în urina pe 24 ore. Concentraţiile din ţesutul pulmonar
determinate la 5 ore după administrare au fost similare celor plasmatice în proporţie de 0,9-1,0. Forma liberă
a medicamentului administrat şi metaboliţii acestuia au fost regăsiţi în proporţie de 22% în plasmă şi de 48%
în plămâni. Radioactivitatea a fost descoperită, de asemenea, în secreţiile bronşice chiar în cantitate mai
scăzută decât cea din ţesutul pulmonar.
Metabolizare
Acetilcisteina reacţionează rapid cu alte componente plasmatice care prezintă grupări tiol cum ar fi cisteina,
glutationul sau chiar cu ea însăşi rezultând acetilcisteină-cisteină, acetilcisteină-glutation şi diacetilcistină.
Într-un studiu în care s-a determinat o biodisponibilitate orală a acetilcisteinei de 9,1%, biodisponibilitatea
formei libere a acetilcisteinei a fost de doar 4,0%. După absorbţia din tractul gastro-intestinal, medicamentul
este dezacetilat în ficat. Compusul rezultat, cisteina, este considerat ca fiind metabolitul activ al acesteia.
După aceea, metabolizarea acetilcisteinei urmează aceeaşi cale deja determinată pentru cisteină.
Eliminare
După administrarea orală la şobolani, aproximativ 3% din radioactivitate a fost regăsită în materiile fecale de
pe o perioadă de 96 ore. Cu toate acestea, aproximativ 3-5% a fost de asemenea, regăsită după administrare
i.m. şi i.v.. Astfel, cantitatea regăsită în materiile fecale nu reprezintă fracţiunea neabsorbită ci este rezultatul
excreţiei biliare. În mod similar, la câine, cantitatea regăsită în fecale a fost de 10% în decurs de 96 ore. La
om, lipsesc valorile comparabile ale cantităţii regăsite în materiile fecale, deşi s-au efectuat investigaţii
ADME cu 35S la pacienţii cu tulburări respiratorii. În aceste investigaţii, cantitatea regăsită după administrare
în urina pe 24 ore a fost de aproximativ 22%. Acesta este comparabilă cu rezultatele similare obţinute în
studiile efectuate la animale: cantitatea regăsită după administrarea orală în urina pe 96 ore a fost de 17% la
şobolani şi de 26% la câini. Valoarea clearance-ului renal a fost estimată la aproximativ 0,2 l/kg şi oră. Doar
20-30% din valoarea clearance-ului total este reprezentată de cel renal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Acetilcisteina se caracterizează printr-o toxicitate redusă. Administrată pe cale orală, DL50 este mai ridicată
de 10 g pe kg atât la şoareci cât şi la şobolani, în timp ce administrată intravenos, nivelul este de 2,8 g pe kg
la şobolani şi 4,6 g pe kg la şoareci. La tratamentele pe termen lung, doza de 1 g pe kg administrată zilnic a
fost tolerată de şobolani timp de 12 săptămâni.
La câini, administrarea orală zilnică a 300 mg pe kg timp de un an nu a cauzat nici o reacţie toxică.
Administrarea dozelor mari pe cobai şi iepuri în perioada de organogeneză a sarcinii nu a avut ca efect
naşterea unor subiecţi cu malformaţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxid de sodiu, edetat disodic, apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră a 25 ml soluţie perfuzabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZAMBON S.p.A.
Via Lillo del Duca, 10-20091 Bresso (Milano), Italia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7728/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015