Prospect HEPARINĂ GALENIKA 5000 UI/ml soluţie injectabilă
Producator: Galenika International Kft.
Clasa ATC: Agenţi antitrombotici. Grupul heparinei, codul ATC: B01AB01
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12174/2019/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
HEPARINĂ GALENIKA 5000 UI/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie injectabilă conţine 5000 UI heparină sodică.
O fiolă a 1 ml conţine 5000 UI heparină sodică
O fiolă a 5 ml conţine 25000 UI heparină sodică
Excipienți cu efect cunoscut: metil p-hidroxibenzoat 0,85 mg/ ml, propil p-hidroxibenzoat 0,15 mg/ ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Heparina este indicată la adulţi, adolescenţi şi copii pentru:
- Tratamentul trombozei venoase profunde, embolismului pulmonar, anginei pectorale instabile, bolii
ocluzive arteriale periferice acute;
- Profilaxia trombozei murale după infarctul miocardic;
- Hemodializă, circulaţia extracorporală, ca anticoagulant.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Doza se adaptează în funcţie de rezultatele testelor biologice obişnuite în supravegherea heparinoterapiei.
Doza necesară se administrează în perfuzie continuă sau se fracţionează în mai multe injecţii intravenoase la
intervale de 2-4 ore.
Supravegherea tratamentului:
Deoarece răspunsul la heparină este variat, ceea ce semnifică risc de ineficacitate sau de accidente
hemoragice, este necesar controlul de laborator al coagulării sângelui. Timpul de tromboplastină parţial
activat (APTT) trebuie menţinut la valori de 1,5-2 ori mai mari, decât cele martor sau timpul de coagulare
activat (ACT) trebuie menţinut la valori de 2-3 ori mai mari, decât cele martor. În cazul injectării i.v.
controlul sângelui se face înaintea fiecărei injecţii intravenoase (în prima zi) sau la 2 ore după începerea
perfuziei, apoi la fiecare 4 ore (la începutul tratamentului). Frecvenţa testelor de coagulare este în funcţie de
necesităţile individuale; ele trebuie efectuate cel puţin o dată pe zi în decursul tratamentului mai frecvent la
hipertensivi şi la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.
Pentru tratamentul trombozei venoase profunde, embolismului pulmonar, anginei pectorale instabile sau a
bolii ocluzive acute arteriale periferice la adulţi, se administrează o doză de 5000UI heparină intravenos în
bolus, urmată de perfuzie venoasă continuă cu 1000-2000 UI/oră heparină. Alternativ, se pot administra 5000
-10000 UI heparină intravenoasă la fiecare 4-6 ore, însă administrarea continuă a heparinelor utilizând
seringa automată (injectomatul) este superioară terapeutic, administrării intermitente prin injecţii.
Monitorizarea de laborator este necesară şi este bazată pe determinarea timpului de tromboplastină parţial
activat (APTT), la 4-6 ore după iniţierea tratamentului. Valorile APTT trebuie să fie menţinute la valori de
1,5 – 2,5 ori mai mari faţă de valorile de control (martor).
În bypass-ul cardiopulmonar se administrează 300 UI/kg intravenous, ajustat ulterior în funcţie de timpul de
coagulare activat (ACT), ale cărui valori vor fi menţinute în limita de 400-500 secunde.
În hemodializă, doza iniţială de heparină este 1000-5000 UI, urmată de 1000-2000 UI/oră, cu menţinerea
timpului de coagulare mai mare de 40 minute.
Copii şi adolescenţi
Pentru tratamentul copiilor se administrează o doză intravenoasă de 50UI/kg în bolus, urmată de perfuzia
venoasă continuă a 15-25 UI /kg/oră sau injectarea intravenoasă a 100 UI/kg la 4 ore.
Mod de administrare
Heparina 5000 UI/ml soluție injectabilă este destinată numai administrării intravenoase. Heparina nu se va
amesteca în perfuzie/injecţie intravenoasă cu nici un alt medicament injectabil.
Cantitatea de heparină rămasă neutilizată după deschiderea fiolei nu se mai foloseşte ulterior.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la heparină sau la excipienți
• Leziuni organice cu risc de sângerare.
• Hemofilie sau alte tulburări hemoragice
• Trombocitopenie (inclusiv trombocitopenia indusă de heparină)
• Ulcer peptic activ
• Hemoragie cerebrală recentă
• Hipertensiune arterială severă
• Afecţiuni severe ale ficatului (inclusiv varice esofagiene)
• Traume recente sau operaţii implicând ochii, urechile sau sistemul nervos central şi la femei cu
risc de avort
• Endocardită bacteriană acută
• Diabet zaharat, tulburări metabolice (acidoză metabolică), dezechilibru al electroliţilor (valori
crescute ale potasiului).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Timpul de coagulare este prelungit imediat după dozarea heparinei până la 6 ore după administrarea
intravenoasă. Heparina nu trebuie să fie administrată prin injecţie intramusculară din cauza posibilităţii
crescute de dezvoltare a hematoamelor.
Pacienţii trataţi ambulator trebuie atenţionaţi asupra riscului unei hemoragii legate de posibile traumatisme.
Se recomandă evitarea manevrelor ce pot leza vasele de sânge, cu excepţia injecţiilor intravenoase stricte.
Se vor evita injecţiile intravenoase discontinue la pacienţii cu insuficienţă hepatică, renală, hipertensiune
arterială şi în bolile vasculare retiniene.
Heparina poate poate produce trombocitopenia, fie printr-un efect direct de activare moderată a
trombocitelor, după doze mari de heparină i.v. (tip I), fie datorită mecanismelor imunologice, independent de
doza şi de calea de administrare, în trombocitopenia de tip II, cu potenţial de dezvoltare a complicaţiilor
letale de tip tromboembolic.
Tipul I de trombocitopenie este acut, în mod normal o scădere moderată a numărului de trombocite
producându-se într-un interval de 1 până la 4 zile de la iniţierea terapiei şi este reversibil după terminarea
tratamentului. Tipul II de trombocitopenie este mai grav, însoţit de o scădere mare a numărului de trombocite
şi de obicei se produce după 7 până la 11 zile de la iniţierea terapiei. Debutul său poate fi mai rapid la
pacienţii expuşi în prealabil la heparină. Numărul trombocitelor trebuie să fie măsurat înainte de iniţierea
terapiei şi apoi de două ori pe săptămână în timpul terapiei. Heparina trebuie să fie întreruptă imediat la cei
care dezvoltă trombocitopenie, urmând a se iniţia un tratament anticoagulant alternativ, non-heparinic, de
tipul inhibitorilor direcţi ai trombinei.
Heparina poate inhiba secreţia adrenală de aldosteron şi astfel să conducă la hiperpotasemie, în special la
pacienţii care suferă de diabet, insuficienţă renală, acidoză metabolică, concentraţie crescută a potasiului în
sânge şi la aceia care utilizează diuretice care economisesc potasiul, precum spironolactonă şi triamteren. Se
pare că riscul de hiperpotasemie este mărit de terapia prelungită, dar hiperpotasemia este de obicei
reversibilă. La aceşti pacienţi, înainte de iniţierea terapiei cu heparină, ar trebui măsurată concentraţia
potasiului plasmatic, şi monitorizată în mod obişnuit, în special la cei cărora li se administrează heparină pe o
perioadă mai mare de 7 zile.
La pacienţii care vor fi supuşi la anestezie epidurală/spinală sau la puncţie medulară, administrarea
profilactică a heparinei poate produce foarte rar hematom epidural sau spinal, din cauza căruia se poate
dezvolta paralizie prelungită sau permanentă.
Riscul este mărit în timpul utilizării cateterului pentru anestezia spinală sau epidurală şi/sau în timpul
administrării concomitente a medicamentelor care au influenţă asupra hemostazei, cum ar fi medicamentele
anti-inflamatorii nesteroidiene, inhibitorii agregării plachetare sau anticoagulante.
Intervalul între administrarea ultimei doze profilactice de heparină şi montarea/înlocuirea cateterului spinal,
este stabilit în funcţie de particularităţile pacientului şi ale medicamentului. Dozele următoare vor fi
administrate la interval de cel puţin 4 ore. Readministrarea heparinei se va relua după procedura chirurgicală.
Rezistența la heparină
Rezistența la heparină este definită ca răspunsul inadecvat la heparină la o doză standard pentru a obține un
target terapeutic la aproximativ 5-30% din pacienți.
Factorii predispozanți pentru apariția rezistenței la heparină, includ:
• Activitatea antitrombinei III mai mică de 80% comparativ cu normalul.
Scăderea activității antitrombinei III poate fi ereditară sau mai frecvent dobândită (secundară după terapia cu
heparină în principalele boli hepatice, sindrom nefrotic, by–pass cardiopulmonar, coagulare intravasculară
diseminată sau iatrogenă, de exemplu: aprotinin, estrogeni sau nitroglicerină).
•Pacienții cu valori normale sau mai mari ale valorilor antitrombinei III:
- afecțiuni cu potențial tromboembolic;
- clearance crescut la heparină.
•Valori crescute ale heparinei legate de factorul VIII, Von Willebrand, fibrinogen, factorul 4 plachetar sau
histidină:
- infecții active (sepsis sau endocardită);
- contrapulsația intra-aortică cu balon pre-intervenție chirurgicală;
- trombocitopenie;
- vârsta înaintată;
- albuminemia 35 g/dl;
- hipovolemie relativă.
Rezistența la heparină poate apărea la pacienți cu leziuni maligne, pe perioada sarcinii și post-partum.
Metil p-hidroxibenzoatul şi propil p-hidroxibenzoatul pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate) şi, în mod
excepţional, bronhospasm.
Pacienţii alergici la proteine animale (porc, vită, etc.) pot fi alergici la heparina de origine animală.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Acţiunea anticoagulantă a heparinei poate să fie crescută de medicamente care afectează funcţionarea
trombocitelor şi a sistemului de coagulare, de exemplu: antiagregante plachetare, trombolitice, salicilaţi,
medicamentele anti-inflamatoare nesteroidiene, antagonişti ai vitaminei K, dextranii şi proteina C activată.
Dacă vreuna din aceste combinaţii este necesară, pacientul va fi monitorizat clinic şi biologic.
Administrarea concomitentă cu heparina a inhibitorilor de enzimă de conversie ai angiotensinei I, precum
enalapril sau blocanţii receporilor angiotensinei II, cum ar fi, losartan sau valsartan, pentru tratarea tensiunii
arteriale ridicate, cresc riscul producerii hiperpotasemiei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datorită efectului hemoragic cunoscut este necesară precauţie atunci când heparina se administrează femeilor
însărcinate, deoarece se poate produce sângerare utero-placentară în special în timpul naşterii.
Dacă va fi utilizată anestezia epidurală, tratamentul cu heparină trebuie să fie întrerupt. Heparina poate
reduce densitatea osoasă la utilizarea îndelungată în timpul sarcinii.
Heparina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune
tratamentul cu heparină.
Alăptarea
Heparina nu trece prin placentă şi nu este excretată în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Acest medicament are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent la pacienţii care au primit heparină în studiile clinice sunt enumerate
mai jos sub forma clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi ca frecvenţă absolută. Frecvenţele
sunt definite astfel:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1>
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1>
Rare (≥1/10000 şi <1>
Foarte rare (<1>
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
• Tulburări vasculare:
Frecvente: hemoragii (melenă, hematurie, echimoze), embolism, hematoame, tromboză venoasă
profundă.
• Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: trombocitopenie
• Tulburări ale sistemului imunitar:
Rare: reacţie anafilactică şi şoc anafilactic
• Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: erupţie buloasă
Mai puţin frecvente : urticarie
Foarte rare: necroză cutanată
• Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Frecvente : hiperpotasemie
Mai puţin frecvente: hipocalcemie, hipertrigliceridemie
• Tulburări endocrine:
Foarte rare: insuficienţă suprarenală
• Tulburări cardiace:
Rare: tamponadă cardiacă, hemopericard, sindrom de QT prelungit.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
În cazul sângerărilor minore, după supradozaj, este sufucientă întreruperea administrării heparinei, în timp ce
în cazul sângerărilor mai grave, excesul de heparină este neutralizat de către sulfatul de protamină (1 mg de
sulfat de protamină pentru fiecare 80-115 UI de heparină).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antitrombotici. Grupul heparinei, codul ATC: B01AB01
Mecanism de acţiune
Heparina inhibă coagularea sângelui in vitro şi in vivo prin cuplarea cu antitrombina III (AT-III) care inhibă
în mod natural activitarea factorilor de coagulare (serin proteaze) XIIa, XIa, Xa, IXa şi trombina (IIa).
Efecte farmacodinamice
Heparina este un anticoagulant fiziologic. Heparina nu poate descompune cheagul de sânge produs, dar prin
prevenirea răspândirii cheagurilor ajută la dezintegrarea lor sub acţiunea enzimelor fibrinolitice naturale. Are
efect asupra funcţionării trombocitelor, inhibă formarea cheagurilor de fibrină stabile şi are un efect
antilipidemic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Heparina nu este activă pe cale orală (moleculele sunt polare şi sunt digerate în tubul digestiv).
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, heparina este în mod extensiv legată de proteinele din plasmă. Volumul
aparent de distribuţie este mic – 0,0581/kg. Concentraţiile plasmatice realizate de dozele uzuale sunt de 0,2-
0,5 UI/ml. Timpul de înjumătăţire după injectarea i.v. a unor doze de 25 UI/Kg, 75-100UI/Kg şi a 400UI/kg
este de 30 minute, 60 minute, respectiv 152 minute.
Metabolizare
Heparina este metabolizată în ficat şi metaboliţii inactivi sunt eliminaţi în urină.
Eliminare
Heparina nu trece prin placentă şi nu este distribuită în lapte. Durata de eliminare depinde de doză şi de calea
de administrare, variind de la 1 la 6 ore. Poate fi prelungită în cazul afecţiunilor renale, scăzută la pacienţii
cu embolism pulmonar şi poate să fie crescută sau scăzută la pacienţii cu tulburări ale ficatului. Heparina este
absorbită în mod special de către sistemul reticuloendotelial.
Este excretată în urină în principal sub formă de metaboliţi, deşi după administrarea de doze mari, până la
50% din medicament, poate fi excretat fară a fi modificat.
Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică
Pentru gama dozelor terapeutice cinetica relaţiei doză-efect este non-liniară – intensitatea şi durata efectului
anticoagulant cresc disproporţionat la doze mari.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea,
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Metil p-hidroxibenzoat (E 218)
Propil p-hidroxibenzoat (E 216)
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Heparina nu trebuie să fie amestecată cu alte medicamente sub formă de soluţii, cum ar fi unele antibiotice,
hidrocortizon, fenotiazide, analgezice opioide şi unele antihistaminice.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă tip I, incolore, a 1 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 fiole din sticlă tip I, incolore, a 5 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Medicamentul este de uz spitalicesc.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Galenika International Kft.
2040 Budaörs, Baross utca 165/3., Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
12174/2019/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2022