HALOPERIDOL RICHTER 5 mg/ml soluţie injectabilă

Prospect HALOPERIDOL RICHTER 5 mg/ml soluţie injectabilă

Producator: Gedeon Richter România S.A.

Clasa ATC: psiholeptice, derivaţi de butirofenonă, codul ATC: N05AD01.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR 1269/2008/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

HALOPERIDOL RICHTER 5 mg/ml soluţie injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml soluţie injectabilă (o fiolă) conţine haloperidol 5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Soluţie limpede, incoloră sau slab gălbuie, fără particule în suspensie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Haloperidol soluție injectabilă este indicat la pacienți adulți pentru:

 Controlul rapid al agitației psihomotorii acute severe asociată cu tulburările psihotice sau cu

episoadele maniacale din tulburarea bipolară I, atunci când terapia orală nu este adecvată.

 Tratamentul episoadelor acute de delir, în cazurile în care tratamentele non-farmacologice au

eșuat.

 Tratamentul mișcărilor choreice ușoare până la moderate manifestate în boala Huntington,

atunci când alte medicamente sunt ineficiente sau nu sunt tolerate, iar terapia orală nu este

adecvată.

 Profilaxie individuală sau combinată la pacienții cu risc moderat până la înalt de grețuri și

vărsături postoperatorii, atunci când alte medicamente sunt ineficiente sau nu sunt tolerate.

 Tratamentul combinat al grețurilor și vărsăturilor postoperatorii, atunci când alte medicamente

sunt ineficiente sau nu sunt tolerate.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulți

Se recomandă o doză inițială redusă ce trebuie ajustată în funcție de răspunsul pacientului. Doza

minimă eficientă a pacienților trebuie menținută întotdeauna (vezi pct. 5.2).

Recomandările privind doza de Haloperidol soluție injectabilă sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind doza de Haloperidol pentru adulți cu vârsta de 18 ani și peste

Controlul rapid al agitației psihomotorii acute severe asociată cu tulburările psihotice sau cu

episoadele maniacale din tulburarea bipolară I, atunci când terapia orală nu este adecvată

 5 mg intramuscular.

 Se poate repeta la fiecare oră, până când se obține un control suficient al simptomelor.

 La majoritatea pacienților sunt suficiente doze de până la 15 mg/zi. Doza maximă este de

20 mg/zi.

 Continuarea utilizării haloperidol trebuie evaluată la începutul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu Haloperidol soluție injectabilă trebuie întrerupt imediat ce este posibil din punct

de vedere clinic și, dacă este necesar tratament suplimentar, tratamentul cu haloperidol oral

trebuie iniţiat la o rată de conversie a dozei de 1:1, urmată de ajustarea dozei în funcție de

răspunsul clinic.

Tratamentul episoadelor acute de delir, în cazurile în care tratamentele non-farmacologice au

eșuat

 1-10 mg intramuscular.

 Tratamentul trebuie inițiat la cea mai mică doză posibilă, iar doza trebuie ajustată treptat, la

intervale de 24 ore dacă agitația continuă, până la maximum 10 mg/zi.

Tratamentul mișcărilor choreice ușoare până la moderate manifestate în boala Huntington,

atunci când alte medicamente sunt ineficiente sau nu sunt tolerate, iar terapia orală nu este

adecvată

 2-5 mg intramuscular.

 Se poate repeta la la fiecare oră până când simptomele sunt controlate suficient, sau până la

maximum 10 mg/zi.

Profilaxie individuală sau combinată la pacienții cu risc moderat până la înalt de grețuri și

vărsături postoperatorii, atunci când alte medicamente sunt ineficiente sau nu sunt tolerate

 1-2 mg intramuscular, la inducere sau cu 30 de minute înainte de finalizarea anesteziei.

Tratamentul combinat al grețurilor și vărsăturilor postoperatorii, atunci când alte medicamente

sunt ineficiente sau nu sunt tolerate

 1-2 mg intramuscular.

Întreruperea tratamentului

Este recomandată întreruperea treptată a haloperidolului (vezi pct. 4.4).

Categorii speciale de pacienți

Vârstnici

Doza inițială recomandată de haloperidol la pacienții vârstnici este de jumătate din doza minimă

pentru adulți.

Se pot administra doze suplimentare și se pot ajusta în funcție de răspunsul pacientului. La pacienții

vârstnici se recomandă o creștere atentă și treptată a dozei.

Doza maximă este de 5 mg/zi.

Dozele care depășesc 5 mg/zi trebuie luate în considerare numai la pacienții care au tolerat doze mai

mari și după o reevaluare a profilului beneficiu-risc al fiecărui pacient.

Insuficiența renală

Influența insuficienței renale asupra farmacocineticii haloperidolului nu a fost evaluată. Nu se

recomandă ajustarea dozei, dar se recomandă prudență în tratamentul pacienților cu insuficiență

renală. Cu toate acestea, pacienții cu insuficiență renală severă pot necesita o doză inițială redusă, iar

dozele următoare vor fi administrate și ajustate în funcție de răspunsul pacientului (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

Influența insuficienței hepatice asupra farmacocineticii haloperidolului nu a fost evaluată. Deoarece

haloperidolul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, se recomandă înjumătățirea dozei inițiale. Se

pot administra doze suplimentare, care sunt ajustate în funcție de răspunsul pacientului (vezi pct. 4.4 și

5.2).

Copii şi adolescenţi

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea Haloperidol soluție injectabilă la copii și adolescenți cu

vârsta sub 18 ani. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Se recomandă administrarea Haloperidol soluţie injectabilă doar i.m..

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Stare comatoasă.
• Deprimare a sistemului nervos central (SNC).
• Boala Parkinson.
• Demența cu corpi Lewy.
• Paralizie supranucleară progresivă.
• Prelungire a intervalului QTc, sau sindrom de interval QT prelungit congenital, cunoscute.
• Infarct miocardic acut recent.
• Insuficiență cardiacă decompensată.
• Antecedente de aritmie ventriculară sau torsada vârfurilor.
• Hipopotasemie necorectată.
• Tratament concomitent cu medicamente care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Mortalitate crescută la vârstnici cu demență

La pacienţii cu afecţiuni psihice tratați cu antipsihotice, inclusiv haloperidol, au fost raportate cazuri

rare de moarte subită (vezi pct. 4.8).

Pacienţii vârstnici cu psihoză asociată cu demenţa, trataţi cu medicamente antipsihotice, prezintă un

risc crescut de deces. Analizele a şaptesprezece studii controlate cu placebo (cu durata medie de 10

săptămâni), care au cuprins, în mare parte, pacienţi care utilizau medicamente antipsihotice atipice, au

demonstrat un risc de deces la pacienţii trataţi cu medicamente de 1,6 până la 1,7 ori mai mare

comparativ cu riscul de deces al pacienţilor trataţi cu placebo. Pe parcursul unui studiu controlat clasic

cu durata de 10 săptămâni, rata decesului la pacienţii trataţi cu medicamente a fost de aproximativ

4,5% comparativ cu rata de aproximativ 2,6% în grupul placebo. Deşi cauzele decesului au variat, se

pare că majoritatea deceselor au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă,

moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu, pneumonie). Studiile observaţionale sugerează că

tratamentul pacienților vârstnici cu haloperidol este asociat și cu o creștere a mortalității.

Această asociere poate fi mai puternică în cazul haloperidolului decât al medicamentelor antipsihotice

atipice, este cel mai pronunțată în primele 30 de zile după începerea tratamentului și persistă timp de

cel puțin 6 luni. Nu s-a stabilit încă în ce măsură această asociere poate fi atribuită medicamentului sau

se datorează caracteristicilor pacientului.

Haloperidol soluție injectabilă nu este indicat în tratamentul tulburărilor de comportament asociate

demenței.

Efecte cardiovasculare

În contextul tratamentului cu haloperidol au fost raportate prelungirea intervalului QTc și/sau aritmii

ventriculare, în plus față de moartea subită (vezi pct. 4.3 și 4.8). Riscul acestor evenimente pare să

crească în cazul dozelor mari, la concentrații mari în plasmă, la pacienții predispuși sau în cazul

administrării parenterale, în special administrarea intravenoasă.

Haloperidol soluție injectabilă este recomandat doar pentru administrare intramusculară. Totuși, la

administrare intravenoasă, este obligatorie o monitorizare EKG continuă pentru prelungirea

intervalului QTc și pentru aritmii ventriculare.

Se recomandă precauție la pacienții cu bradicardie, boli cardiace, antecedente familiale de prelungire a

intervalului QTc sau cu antecedente de expunere semnificativă la alcool etilic. Se recomandă precauție

și în cazul pacienților cu concentrații plasmatice potențial mari (vezi pct. 4.4 Metabolizatorii lenți ai

CYP2D6).

Înainte de începerea administrării intramusculare se recomandă efectuarea unei EKG inițiale. În timpul

tratamentului, la toți pacienții trebuie evaluată necesitatea monitorizării EKG pentru prelungirea

intervalului QTc și pentru aritmii ventriculare, dar în cazul administrării intramusculare repetate se

recomandă monitorizarea EKG continuă. Se recomandă monitorizarea EKG pe o perioadă de până la

6 ore după administrarea Haloperidol soluție injectabilă la pacienți pentru profilaxia sau tratamentul

grețurilor și vărsăturilor post-operatorii.

În timpul tratamentului, se recomandă reducerea dozei în cazul în care QTc este prelungit, dar

tratamentul cu haloperidol trebuie întrerupt în cazul în care QTc depășește 500 ms.

Tulburările electrolitice, cum ar fi hipopotasemia și hipomagneziemia, cresc riscul de aritmii

ventriculare și trebuie corectate înainte de începerea tratamentului cu haloperidol. Prin urmare, se

recomandă monitorizarea inițială și periodică a electroliților.

Au fost raportate, de asemenea, tahicardie și hipotensiune arterială (inclusiv hipotensiune arterială

ortostatică), (vezi pct. 4.8). Se recomandă precauție în cazul administrării de haloperidol la pacienți cu

hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială ortostatică.

Evenimente cerebrovasculare

În studii clinice randomizate, controlate cu placebo, desfășurate la pacienți cu demență, s-a observat

un risc de aproximativ 3 ori mai mare de evenimente adverse cerebrovasculare, în contextul

tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Studiile observaționale care au evaluat rata accidentelor

vasculare cerebrale la pacienți vârstnici expuși oricăror antipsihotice comparativ cu rata accidentelor

vasculare cerebrale la pacienți care nu au fost expuși la astfel de medicamente, au constatat o creștere

a ratei accidentelor vasculare cerebrale în rândul pacienților expuși. Această creștere poate fi mai mare

în contextul utilizării medicamentelor din clasa butirofenonelor, inclusiv haloperidol. Mecanismul

pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu poate fi exclus pentru alte categorii de

pacienți. Haloperidol trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu factori de risc pentru accident vascular

cerebral.

Sindrom neuroleptic malign

Haloperidol a fost asociat cu sindromul neuroleptic malign: un răspuns idiosincrazic rar, caracterizat

prin hipertermie, rigiditate musculară generalizată, instabilitate a sistemului nervos vegetativ, alterare

a stării de conștiență și valori crescute ale concentrației plasmatice a creatinfosfokinazei. Hipertermia

este adeseori un semn precoce al acestui sindrom. Tratamentul antipsihotic trebuie retras imediat și

trebuie instituită terapie de susținere adecvată și o monitorizare atentă.

Dischinezie tardivă

Dischinezia tardivă poate să apară la unii pacienți aflați în tratament pe termen lung sau după

întreruperea medicamentului. Sindromul este caracterizat în principal prin mișcări involuntare ritmice

ale limbii, feței, gurii sau mandibulei. Manifestările pot fi permanente la unii pacienți. Sindromul

poate fi mascat la reinstituirea tratamentului, la creșterea dozei sau când se face trecerea la un alt

antipsihotic. Dacă apar semne și simptome de dischinezie tardivă, trebuie luată în considerare

întreruperea administrării tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv haloperidol.

Simptome extrapiramidale

Pot să apară simptome extrapiramidale (de exemplu tremor, rigiditate, hipersalivație, bradikinezie,

acatisie, distonie acută). Utilizarea de haloperidol a fost asociată cu dezvoltarea acatisiei, caracterizată

printr-o stare subiectivă de neliniște și nevoie de mișcare, neplăcută sau deranjantă, adesea însoțită de

o incapacitate de a sta nemișcat în șezut sau în picioare. Acest lucru este cel mai probabil să apară în

primele câteva săptămâni de tratament. La pacienții care dezvoltă aceste simptome, creșterea dozei

poate avea efecte negative.

Distonia acută poate să apară în primele câteva zile de tratament cu haloperidol, dar cazuri de instalare

a acesteia au fost raportate și după această perioadă sau după creșterea dozei. Simptomele distonice

includ, fără limitare: torticolis, grimase faciale, trismus, protruzia limbii și mișcări anormale ale

ochilor, inclusiv crize oculogire. Persoanele de sex masculin și persoanele tinere prezintă un risc mai

mare de a prezenta astfel de reacții. Distonia acută poate necesita oprirea tratamentului.

Medicamentele antiparkinsoniene de tip anticolinergic se pot prescrie, după caz, pentru a controla

simptomele extrapiramidale, dar se recomandă ca acestea să nu fie prescrise în mod obișnuit ca măsură

preventivă. În cazul în care este necesar tratamentul concomitent cu un medicament antiparkinsonian,

acesta poate fi luat în continuare după oprirea haloperidolului, dacă excreția sa este mai rapidă decât

cea a haloperidolului, pentru a evita dezvoltarea sau agravarea simptomelor extrapiramidale. Trebuie

avută în vedere o eventuală creștere a presiunii intraoculare atunci când medicamentele

anticolinergice, inclusiv medicamentele antiparkinsoniene sunt administrate concomitent cu

haloperidol.

Crize convulsive/convulsii

S-a raportat că haloperidol poate declanșa crize convulsive. Se recomandă precauție la pacienții care

suferă de epilepsie și la cei cu afecțiuni care predispun la convulsii (de exemplu, abstinență alcoolică

și leziuni cerebrale).

Implicaţii hepatobiliare

Deoarece haloperidolul este metabolizat la nivel hepatic, se recomandă ajustarea dozei și prudență la

pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4 .2 și 5.2). Au fost raportate cazuri izolate de anomalii ale

funcției hepatice sau hepatită, cel mai adesea colestatică (vezi pct. 4.8).

Preocupări privind sistemul endocrin

Tiroxina poate facilita toxicitatea haloperidolului. La pacienții cu hipertiroidism, terapia antipsihotică

trebuie utilizată doar cu precauție și trebuie să fie însoțită întotdeauna de terapie pentru a obține o stare

de eutiroidie.

Efectele hormonale ale antipsihoticelor includ hiperprolactinemie, care poate cauza galactoree,

ginecomastie și oligomenoree sau amenoree (vezi pct. 4.8). Studiile pe culturi de țesuturi sugerează că

prolactina poate stimula creșterea celulară în tumorile mamare la om. Deși studiile clinice și

epidemiologice nu au demonstrat o asociere clară între administrarea medicamentelor antipsihotice și

tumorile mamare la om, se recomandă precauție la pacienții cu antecedente medicale relevante.

Haloperidol trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu hiperprolactinemie pre-existentă și la pacienții

cu eventuale tumori dependente de prolactină (vezi pct. 5.3).

În prezența tratamentului cu haloperidol au fost raportate hipoglicemie și sindromul de secreție

inadecvată a hormonului antidiuretic (vezi pct. 4.8).

Tromboembolism venos

În contextul utilizării de antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV).

Deoarece pacienții tratați cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiți pentru TEV, toți

factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificați înaintea și în timpul tratamentului cu

haloperidol și trebuie luate măsuri preventive.

Răspunsul la tratament și întreruperea tratamentului

În schizofrenie, răspunsul la tratamentul antipsihotic poate fi întârziat.

Dacă se opreşte admininistrarea antipsihoticelor, reapariția simptomelor corelate cu afecțiunea de fond

poate să nu fie evidentă timp de câteva săptămâni sau luni.

Au fost raportate cazuri foarte rare de simptome acute de sevraj (inclusiv greață, vărsături și insomnie)

după întreruperea bruscă a dozelor mari de antipsihotice. Este recomandată întreruperea treptată, ca

măsură de precauție.

Pacienți depresivi

Se recomandă ca haloperidol să nu fie utilizat în monoterapie la pacienții la care depresia este

predominantă. Acesta poate fi combinat cu antidepresive pentru a trata acele afecțiuni în care depresia

și psihoza coexistă (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la manie la depresie

În tratamentul episoadelor maniacale la pacienții cu tulburare bipolară există riscul ca pacienţii să

treacă de la manie la depresie. Monitorizarea pacienților pentru depistarea trecerii la un episod

depresiv însoțit de riscuri precum comportamentul suicidar, este importantă pentru a permite

intervenția în momenul producerii acesteia.

Metabolizatorii lenți ai CYP2D6

Haloperidol trebuie utilizat cu precauție la pacienții cunoscuți ca având metabolizare lentă a

citocromului P450 (CYP) 2D6 și cărora li se administrează concomitent un inhibitor CYP3A4.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Efecte cardiovasculare

Haloperidol este contraindicat în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc

(vezi pct. 4.3). Exemplele includ:

 Antiaritmice din clasa IA (de exemplu, disopiramidă, chinidină).

 Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodarona, dofetilidă, dronedarona, ibutilida, sotalol).

 Anumite antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram).

 Anumite antibiotice (de exemplu, azitromicina, claritromicina, eritromicina, levofloxacina,

moxifloxacina, telitromicina).

 Alte antipsihotice (de exemplu, derivați ai fenotiazinei, sertindol, pimozida, ziprasidona).

 Anumite antifungice (de exemplu, pentamidina).

 Anumite antimalarice (de exemplu, halofantrina).

 Anumite medicamente pentru afecţiuni gastrointestinale (de exemplu, dolasetron).

 Anumite medicamente utilizate în tratamentul cancerului (de exemplu, toremifen, vandetanib).

 Anumite alte medicamente (de exemplu, bepridil, metadona).

Această listă nu este completă.

Se recomandă precauție în cazul în care haloperidol este utilizat în asociere cu medicamente cunoscute

că produc un dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4).

Medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice ale haloperidolului

Haloperidol este metabolizat prin mai multe căi (vezi pct. 5.2). Căile majore sunt glucuronoconjugarea

și reducerea corpilor cetonici. Sistemul enzimatic al citocromului P450 este de asemenea implicat, în

special CYP3A4 și, într-o măsură mai mică, CYP2D6. Inhibarea acestor căi de metabolizare de către

un alt medicament sau scăderea activității enzimei CYP2D6 poate conduce la creșterea concentrațiilor

de haloperidol. Efectul inhibării CYP3A4 și a scăderii activității enzimei CYP2D6 poate fi cumulativ

(vezi pct. 5.2). Pe baza informațiilor limitate și, uneori, contradictorii, creșterea potențială a

concentrațiilor plasmatice de haloperidol în cazul administrării concomitente a unui inhibitor al

CYP3A4 și/sau CYP2D6 poate fi cuprinsă în intervalul de 20 și 40%, deși, în unele cazuri, s-au

raportat creșteri de până la 100%. Exemple de medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice

ale haloperidolului (pe baza experienței clinice sau a mecanismului de interacțiune medicamentoasă)

includ:

 Inhibitori ai CYP3A4 – alprazolam, fluvoxamina, indinavir, itraconazol, ketoconazol,

nefazodona, posaconazol, saquinavir, verapamil, voriconazol.

 Inhibitori ai CYP2D6 – bupropionă, clorpromazină, duloxetină, paroxetină, prometazină,

sertralină, venlafaxină.

 Inhibitori CYP3A4 și CYP2D6 combinați: fluoxetină, ritonavir.

 Mecanism incert – buspironă.

Această listă nu este completă.

Creșterea concentrațiilor plasmatice ale haloperidolului poate avea ca rezultat un risc crescut de

evenimente adverse, inclusiv prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4). Au fost observate creșteri ale

QTc în contextul administrării haloperidol în asociere cu inhibitori metabolici precum ketoconazol

(400 mg/zi) și paroxetină (20 mg/zi).

Se recomandă ca pacienții cărora li se administrează haloperidol concomitent cu astfel de medicamente

să fie monitorizați pentru semne sau simptome de creștere sau prelungire a efectelor farmacologice ale

haloperidolului, iar doza de haloperidol să fie scăzută după cum se consideră necesar.

Medicamente care pot scădea concentrațiile plasmatice ale haloperidolului

Administrarea concomitentă de haloperidol cu inductori enzimatici puternici ai CYP3A4 poate scădea

treptat concentrațiile plasmatice de haloperidol într-o asemenea măsură încât eficacitatea să fie redusă.

Exemplele includ:

 Carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum).

Această listă nu este completă.

După câteva zile de tratament, poate fi observată inducția enzimatică. Inducția enzimatică maximă este

observată, în general, după aproximativ 2 săptămâni și poate dura o perioadă de timp similară după

încetarea tratamentului medicamentos. În timpul tratamentului de asociere cu inductori ai CYP3A4, se

recomandă ca pacienții să fie monitorizați, iar doza de haloperidol să fie crescută după cum se

consideră necesar. După întreruperea administrării inductorului CYP3A4, concentrația de haloperidol

poate crește treptat și, prin urmare, poate fi necesară reducerea dozei de haloperidol.

Este cunoscut faptul că valproatul de sodiu inhibă glucuronoconjugarea, dar nu afectează concentrațiile

plasmatice ale haloperidolului.

Efectul haloperidolului asupra altor medicamente

Haloperidolul poate amplifica deprimarea SNC produsă de alcool etilic sau de medicamente

deprimante ale SNC, inclusiv hipnotice, sedative sau analgezice puternice. A fost de asemenea raportat

un efect pronunțat la nivelul SNC, în contextul asocierii cu metildopa.

Haloperidolul poate antagoniza acțiunea adrenalinei și a altor medicamente simpatomimetice (de

exemplu, stimulente cum ar fi amfetaminele) și poate inversa efectul de scădere a tensiunii arteriale al

blocantelor adrenergice, cum ar fi guanetidina.

Haloperidolul poate antagoniza efectul levodopa și al altor agoniști ai dopaminei.

Haloperidolul este un inhibitor al CYP2D6. Haloperidolul inhibă metabolizarea antidepresivelor

triciclice (de exemplu, imipramină, desipramină) crescând astfel concentrațiile plasmatice ale acestor

medicamente.

Alte forme de interacțiune

În cazuri rare, au fost raportate următoarele simptome în timpul administrării concomitente de litiu și

haloperidol: encefalopatie, simptome extrapiramidale, diskinezie tardivă, sindromul neuroleptic

malign, sindrom cerebral acut și comă. Cele mai multe dintre aceste simptome au fost reversibile.

Rămâne neclar dacă aceasta reprezintă o entitate clinică distinctă.

Cu toate acestea, se recomandă ca la pacienții care sunt tratați concomitent cu litiu și haloperidol,

tratamentul să fie întrerupt imediat dacă apar astfel de simptome.

A fost raportat un antagonism al efectului anticoagulant al fenindionei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Conform unui număr moderat de date (peste 400 de rezultate obţinute din sarcini) privind femeile

gravide, nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale haloperidolului.

Cu toate acestea, au fost raportate izolat cazuri de malformații congenitale ca urmare a expunerii fetale

la haloperidol, în special în asociere cu alte medicamente. Studiile la animale au evidențiat efecte

toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se

evite utilizarea haloperidol în timpul sarcinii.

Nou-născuții expuși la medicamente antipsihotice (inclusiv haloperidol) în trimestrul trei de sarcină

prezintă un risc de a dezvolta după naștere reacții adverse, inclusiv simptome extrapiramidale şi/sau

simptome de întrerupere care pot varia ca severitate și durată. Au fost raportate agitație, hipertonie,

hipotonie, tremor, somnolență, probleme respiratorii sau probleme de alimentație. În consecință, se

recomandă ca nou-născuții să fie monitorizați cu atenție.

Alăptarea

Haloperidolul este excretat în laptele uman. Cantități mici de haloperidol au fost detectate în plasma și

urina nou-născuților alăptați de mame tratate cu haloperidol. Nu există informații suficiente cu privire

la efectele haloperidolului asupra sugarilor alăptați. Trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea

fie a alăptării sau a tratamentului cu haloperidol luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil

și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Haloperidolul crește nivelul de prolactină. Hiperprolactinemia poate suprima eliberarea de GnRH la

nivelul hipotalamusului, conducând la scăderea secreției de gonadotropine hipofizare. Acest lucru

poate inhiba funcția de reproducere prin afectarea steroidogenezei gonadale atât la pacienții de sex

feminin, cât și la cei de sex masculin (vezi pct. 4.4).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Haloperidol are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În

special la doze mari şi la începutul tratamentului, poate să apară un anumit grad de sedare sau afectare

a stării de vigilenţă, care poate fi intensificat de consumul de alcool. Se recomandă ca pacienții să fie

sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în timpul tratamentului, până când nu se

cunoaște sensibilitatea individuală.

4.8 Reacţii adverse

Siguranța haloperidolului a fost evaluată la un număr de 284 pacienți tratați cu haloperidol care au

participat în 3 studii clinice controlate cu placebo și la 1295 pacienți tratați cu haloperidol care au

participat în 16 studii clinice dublu-orb, controlate cu comparator activ.

Pe baza datelor privind siguranța cumulate din aceste studii clinice, reacțiile adverse cel mai frecvent

raportate au fost: tulburări extrapiramidale (34%), insomnie (19%), agitație (15%), hiperkinezie (13%),

cefalee (12%), tulburări psihotice (9%), depresie (8%), creșterea greutății corporale (8%), tremor (8%),

hipertonie (7%), hipotensiune arterială ortostatică (7%), distonie (6%) și somnolență (5%).

În plus, siguranța haloperidol decanoat a fost evaluată la 410 pacienți care au participat în 3 studii cu

comparator (1 studiu care a evaluat haloperidol decanoat în comparație cu flufenazina și 2 studii care

au evaluat formularea haloperidol decanoat în comparație cu formularea orală), 9 studii deschise și 1

studiu pentru evaluarea răspunsului la doză.

Tabelul 2 prezintă reacțiile adverse astfel:

 Raportate în studiile clinice cu haloperidol.

 Raportate în studiile clinice cu haloperidol decanoat și corelate cu fragmentul molecular activ.

 Din experiența cu haloperidol și haloperidol decanoat după punerea pe piață.

Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe (sau sunt estimate din) studiile clinice sau studiile

epidemiologice cu haloperidol, și sunt clasificate utilizând următoarea convenție:

Foarte frecvente: ≥1/10

Frecvente: ≥1/100 şi <1>

Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1>

Rare: ≥1/10000 şi <1>

Foarte rare: <1>

Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile

Reacțiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe și în ordine descrescătoare a gravității în

cadrul fiecărei categorii de frecvență.

Tabelul 2: Reacții adverse

Clasificarea Reacţii adverse la medicament

pe aparate,

sisteme şi Categorii de frecvenţă

organe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă

frecvente (≥1/100 și frecvente (≥1/10.000 și necunoscută

(≥1/10) <1>

<1>

Tulburări Leucopenie Agranulocitoză;

hematologice Neutropenie;

şi limfatice Pancitopenie;

Tromnbocitope-

nie

Tulburări ale Hipersensibilitate Reacţie

sistemului anafilactică

imunitar

Tulburări Hiperprolactinemie Secreţie

endocrine inadecvată de

hormon

antidiuretic

Tulburări Hipoglicemie

metabolice şi

de nutriţie

Tulburări Agitaţie; Depresie; Stare

psihice Insomnii Tulburări confuzională;

psihotice Libido scăzut;

Pierdere a

libidoului;

Nelinişte

Tulburări ale Tulburări Diskinezie Convulsii; Disfuncţie motorie; Akinezie;

sistemului extrapira tardivă; Parkinsonism; Sindrom Rigiditate de tip

nervos midale; Distonie; Sedare; neuroleptic malign; roată dinţată;

Hiperkine Diskinezie; Contracţii Nistagmus Mască facială

zie; Acatizie; musculare

Cefalee Bradikinezie; involuntare

Hipokinezie;

Hipertonie;

Somnolenţă;

Tremor;

Ameţeli

Tulburări Crize Vedere înceţoşată

oculare oculogire;

Tulburări de

vedere

Tulburări Tahicardie Fibrilaţie

cardiace ventriculară;

Torsadă a

vârfurilor;

Tahicardie

ventriculară;

Extrasistole

Tulburări Hipotensiune

vasculare arterială

ortostatică;

Hipotensiune

arterială

Tulburări Dispnee Bronhospasm Edem laringian;

respiratorii, Laringospasm

toracice şi

mediastinale

Clasificarea Reacţii adverse la medicament

pe aparate,

sisteme şi Categorii de frecvenţă

organe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă

frecvente (≥1/100 și frecvente (≥1/10.000 și necunoscută

(≥1/10) <1>

<1>

Tulburări Constipaţie;

gastro- Xerostomie;

intestinale Hipersecreţie

salivară;

Greaţă;

Vărsături

Tulburări Valori Hepatită; Insuficienţă

hepatobiliare anormale ale Icter hepatită acută;

rezultatelor Colestază

funcţiei

hepatice

Afecţiuni Erupţie Reacţie de Angioedem;

cutanate şi ale cutanată fotosensibilitate; Vasculită

ţesutului tranzitorie Urticarie; leucocitoclastică

cutanat Prurit; ;

Hiperhidroză Dermatită

exfoliativă

Tulburări Torticolis; Trismus; Rabdomioliză

musculo- Rigiditate Spasme musculare

scheletice şi musculară;

ale ţesutului Spasme

conjunctiv musculare;

Rigiditate

musculo-

scheletică

Tulburări Retenţie

renale şi ale urinară

căilor urinare

Condiţii în Sindrom de

legătură cu întrerupere

sarcina, neonatal (vezi

perioada pct. 4.6)

puerperală şi

perinatală

Tulburări ale Disfuncţie Amenoree; Menoragie; Ginecomastie;

aparatului erectilă Dismenoree; Tulburări Priapism

genital şi Galactoree; menstruale;

sânului Sensibilitate la Disfuncţii sexuale

nivelul sânilor;

Mastodinie

Tulburări Tulburări de Moarte subită;

generale şi la mers; Edem facial;

nivelul locului Hipertermie; Hipotermie

de Edem

administrare

Investigaţii Creştere Interval QT

diagnostice ponderală; prelungit pe

Scădere electrocardiogramă

ponderală

În contextul tratamentului cu haloperidol au fost raportate prelungirea intervalului QT pe

electrocardiogramă, aritmii ventriculare (fibrilație ventriculară, tahicardie ventriculară), torsada

vârfurilor și moarte subită.

Efecte ale clasei de antipsihotice

Stopul cardiac a fost raportat în contextul tratamentului cu antipsihotice.

În cazul utilizării de antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos, inclusiv cazuri

de embolie pulmonară și cazuri de tromboză venoasă profundă. Frecvența este necunoscută.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Semne și simptome

Supradozarea cu haloperidol se manifestă prin exacerbarea efectelor farmacologice cunoscute și prin

reacții adverse. Cele mai importante simptome sunt reacțiile extrapiramidale severe, hipotensiunea

arterială şi sedarea. O manifestare a reacției extrapiramidale este rigiditatea musculară şi un tremor

generalizat sau localizat. Poate să apară, de asemenea, hipertensiune arterială mai degrabă decât

hipotensiune arterială.

În cazuri extreme, pacientul poate părea comatos, cu deprimare respiratorie şi hipotensiune arterială

care pot fi suficient de severe pentru a produce o stare asemănătoare şocului. Trebuie luat în

considerare riscul aritmiilor ventriculare, posibil asociate cu prelungirea intervalului QTc.

Tratament

Nu există antidot specific. Tratamentul este de susţinere. Nu a fost stabilită eficacitatea cărbunelui

activat. Dializa nu este recomandată în tratamentul supradozajului, deoarece elimină doar cantități

foarte mici de haloperidol (vezi pct. 5.2).

La pacienţii comatoşi trebuie stabilită o cale respiratorie accesibilă prin utilizarea unui tub

orofaringian sau endotraheal. Poate fi necesară respiraţia artificială în caz de deprimare respiratorie.

Se recomandă monitorizarea ECG şi a semnelor vitale, iar această monitorizare trebuie continuată

până la normalizarea ECG. În cazul aritmiilor severe trebuie luate măsurile corespunzătoare de

corectare a aritmiilor.

Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator pot fi contracarate prin administrarea intravenoasă de

lichide, plasmă sau concentrat de albumină şi agenţi vasopresori, precum dopamina sau noradrenalina.

Adrenalina nu trebuie utilizată deoarece poate determina hipotensiune arterială marcată în prezenţa

haloperidolului.

În cazul reacţiilor extrapiramidale severe, se recomandă administrarea parenterală a unui medicament

antiparkinsonian.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, derivaţi de butirofenonă, codul ATC: N05AD01.

Mecanism de acțiune

Haloperidolul este un antipsihotic care aparţine unui grup numit butirofenone. Este un antagonist

potent al receptorilor dopaminergici centrali de tip 2 și, în dozele recomandate, are activitate redusă la

nivelul receptorilor alfa-1 antiadrenergici și nu are activitate antihistaminergică sau anticolinergică.

Efecte farmacodinamice

Ca o consecinţă directă a blocării semnalizării dopaminergice la nivelul căii mezolimbice, haloperidolul

produce suprimarea delirului şi a halucinaţiilor. Efectul de blocare dopaminergică la nivel central

acționează asupra nucleilor bazali (corpii striaţi). Haloperidol produce sedare psihomotorie eficientă,

ceea ce explică efectul favorabil asupra maniei şi asupra altor sindroame de agitaţie.

Activitatea la nivelul nucleilor bazali stă probabil la baza efectelor adverse motorii extrapiramidale

(distonie, akatizie şi parkinsonism).

Efectele antidopaminergice ale haloperidolului asupra hormonilor lactotropi la nivelul hipofizei

anterioare explică hiperprolactinemia datorită inhibiției tonice mediate de dopamină a secreției de

prolactină. În plus, efectul antidopaminergic asupra zonei chemoreceptoare declanșatoare la nivelul area

postrema explică activitatea împotriva grețurilor și vărsăturilor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

După administrare intramusculară, haloperidolul este absorbit complet. Concentrațiile plasmatice

maxime ale haloperidolului se ating în decurs de 20-40 minute.

Distribuție

La adulți, legarea medie la proteinele plasmatice a haloperidolului este de aproximativ 88- 92%. Există

o mare variabilitate inter-individuală în ceea ce privește legarea la proteinele plasmatice.

Haloperidolul este distribuit rapid în diferite țesuturi și organe, așa cum este indicat de volumul mare

de distribuție (valori medii între 8-21 l/kg după administrare intravenoasă). Haloperidol traversează cu

ușurință bariera hematoencefalică. De asemenea, traversează placenta și se excretă în laptele matern.

Metabolizare

Haloperidolul este intens metabolizat la nivel hepatic. Principalele căi metabolice ale haloperidolului

la om includ glucuronoconjugarea, reducerea corpilor cetonici, N-dezalchilarea oxidativă și formarea

metaboliților de piridiniu. Se consideră că metaboliții haloperidolului nu au o contribuție semnificativă

la activitatea sa; cu toate acestea, calea de reducere reprezintă aproximativ 23% din metabolizare, iar

retro-conversia metabolitului redus al haloperidolului în haloperidol nu poate fi pe deplin exclusă.

Enzimele CYP3A4 și CYP2D6 ale citocromului P450 sunt implicate în metabolizarea haloperidolului.

Inhibarea sau inducerea CYP3A4, sau inhibarea CYP2D6, pot afecta metabolizarea haloperidolului. O

scădere a activității enzimei CYP2D6 poate determina concentrații crescute de haloperidol.

Eliminare

Etapa terminală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al haloperidolului este, în medie,

de 21 de ore (interval cuprins între 13 şi 36 ore) după administrarea intramusculară. Clearance-ul

aparent al haloperidolului după administrarea extravasculară variază între 0,9-1,5 l/h/kg și este redus la

metabolizatorii lenți ai CYP2D6. Activitatea redusă a enzimei CYP2D6 poate determina concentrații

crescute de haloperidol. Variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variație, %) în ceea ce privește

clearance-ul haloperidolului a fost estimată la 44%, în cadrul unei analize farmacocinetice

populaționale la pacienți cu schizofrenie. După administrarea intravenoasă de haloperidol, 21% din

doză a fost eliminată în fecale și 33% în urină. Mai puțin de 3% din doză este eliminată sub formă

nemodificată în urină.

Liniaritate/non-liniaritate

Între doza de haloperidol și concentrațiile plasmatice există o relație liniară la adulți.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La pacienții vârstnici, concentrațiile plasmatice de haloperidol au fost mai mari decât la adulții tineri

cărora li s-a administrat aceeași doză. Rezultatele din studii clinice de mică amploare sugerează un

clearance mai mic și un timp de înjumătățire prin eliminare mai lung pentru haloperidol la pacienții

vârstnici. Rezultatele se încadrează în variabilitatea observată a farmacocineticii haloperidolului. Se

recomandă ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Influența insuficienței renale asupra farmacocineticii haloperidolului nu a fost evaluată. Aproximativ o

treime din doza de haloperidol este excretată în urină, în principal sub formă de metaboliți. Mai puțin

de 3% din doza administrată de haloperidol este eliminată nemodificată în urină. Se consideră că

metaboliții haloperidolului nu au o contribuție semnificativă la activitatea sa, deși, pentru metabolitul

redus al haloperidolului, retro-conversia la haloperidol nu poate fi pe deplin exclusă. Deși nu este de

așteptat ca insuficiența funcției renale să afecteze eliminarea haloperidolului într-o măsură relevantă

clinic, se recomandă precauție la pacienții cu insuficiență renală, și în special la cei cu insuficiență

severă, din cauza timpului îndelungat de înjumătățire al haloperidolului și al metabolitului său redus, și

a posibilității de acumulare (vezi pct. 4.2).

Datorită volumului mare de distribuție al haloperidolului și al gradului ridicat de legare la proteine,

doar cantități foarte mici sunt îndepărtate prin dializă.

Insuficiență hepatică

Influența insuficienței hepatice asupra farmacocineticii haloperidolului nu a fost evaluată. Cu toate

acestea, insuficiența hepatică poate avea efecte semnificative asupra farmacocineticii haloperidolului,

deoarece acesta este intens metabolizat la nivel hepatic. Prin urmare, se recomandă ajustarea dozei și

precauție la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Relații farmacocinetice/farmacodinamice

Concentrații terapeutice

Pe baza datelor publicate din mai multe studii clinice, răspunsul terapeutic este obținut la majoritatea

pacienților cu schizofrenie acută sau cronică la concentrații plasmatice de 1 până la 10 ng/ml. Este

posibil ca un subgrup de pacienți să necesite concentrații mai mari ca urmare a unei variabilități inter-

individuale ridicate a farmacocineticii haloperidolului.

La pacienții cu un prim episod schizofrenic, răspunsul terapeutic poate fi obținut la concentrații mici,

între 0,6-3,2 ng/ml, așa cum s-a estimat pe baza măsurătorilor de ocupare a receptorilor D2și

presupunând că un grad de ocupare a receptorilor D2 între 60-80% este cel mai adecvat pentru

obținerea răspunsului terapeutic și limitarea simptome lor extrapiramidale. În medie, concentrațiile în

acest interval s-ar obține cu doze între 1-4 mg pe zi.

Datorită variabilității inter-individuale ridicate a farmacocineticii haloperidolului și datorită relației

concentrație-efect, se recomandă ajustarea dozei individuale de haloperidol în funcție de răspunsul

pacientului, luând în considerare datele care sugerează un decalaj de 5 zile pentru a obține jumătate

din răspunsul terapeutic maxim. În anumite cazuri, poate fi necesară măsurarea concentrațiilor de

haloperidol în sânge.

Efecte cardiovasculare

Riscul de prelungire a intervalului QTc crește proporțional cu doza de haloperidol și cu concentrațiile

plasmatice ale haloperidolului.

Simptome extrapiramidale

Simptome extrapiramidale pot apărea în intervalul terapeutic, deși frecvența este de obicei mai mare în

cazul dozelor care conduc la concentrații mai mari decât cele terapeutice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale

privind toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea. La rozătoare, administrarea haloperidolului a

demonstrat o scădere a fertilităţii, teratogenicitate limitată, precum şi efecte embrio-toxice.

Într-un studiu pentru evaluarea carcinogenității haloperidolului la șoareci femele, au fost observate

creșteri dependente de doză ale adenoamelor hipofizare și ale carcinoamelor glandelor mamare.

Aceste tumori pot fi cauzate de antagonismul prelungit al receptorilor dopaminergici D2 și de

hiperprolactinemie. Nu se cunoaște relevanța acestor constatări legate de tumori la rozătoare în ceea ce

privește riscul pentru om.

În câteva studii in vitro publicate, haloperidolul s-a dovedit a bloca canalul hERG cardiac. Într-un

număr de studii in vivo, administrarea intravenoasă de haloperidol la unele modele animale a cauzat o

prelungire semnificativă a intervalului QTc, la doze în jur de 0,3 mg/kg, producând niveluri plasmatice

Cmax de cel puțin 7 până la 14 ori mai mari decât concentrațiile plasmatice terapeutice maxime de 1

până la 10 ng/ml care și-au dovedit eficiența la majoritatea pacienților în studiile clinice. Aceste doze

intravenoase care prelungesc intervalul QTc nu au produs aritmii. În unele studii la animale, dozele

mai mari, de 1 mg/kg sau superioare de haloperidol i.v. au cauzat prelungirea intervalului QTc şi/sau

aritmii ventriculare la niveluri plasmatice Cmax de cel puțin 38 până la 137 de ori mai mari decât

concentrațiile plasmatice terapeutice care și-au d ovedit eficiența la majoritatea pacienților din studiile

clinice.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid lactic

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră a câte 1 ml soluţie injectabilă.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gedeon Richter România S.A.

Str. Cuza-Vodă Nr. 99-105

540306 Târgu-Mureş, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

1269/2008/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2020