Prospect GRIPPOSTAD C capsule
Producator: STADA Arzneimittel AG
Clasa ATC: preparate combinate pentru răceală, combinații, codul ATC: R05XA01.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9421/2016/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GRIPPOSTAD C capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O capsulă conține paracetamol 200 mg, acid ascorbic 150 mg, cafeină anhidră 25 mg și maleat de
clorfenamină 2,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: 2,5 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase tari, cu capac de culoare galbenă, opacă și corp de culoare albă, opacă, conținând
pulbere de culoare albă, până la gălbui-maronie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al simptomelor corizei apărute concomitent, cum sunt cefaleea și dureri ale
membrelor , congestie nazală și tuse neproductivă. Grippostad C reduce febra în cazul în care, concomitent
aceasta sau o creștere a temperaturii corpului apar.
Din cauza combinației fixe de substanțe active din Grippostad C, dozele nu pot fi ajustate individual pentru
tulburări care privesc în principal unul singur dintre simptomele de mai sus. În aceste cazuri sunt preferabile
medicamente cu formule diferite.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulții și adolescenții cu vârsta peste 12 ani iau 2 capsule de 3 ori pe zi.
Pacienți cu insuficiență hepatică și/sau renală
Dozele trebuie reduse sau intervalul dintre doze trebuie prelungit în cazul pacienților cu insuficiență
hepatică sau renală și cu sindrom Gilbert.
Grippostad C nu trebuie utilizat în cazul insuficienței hepatice și/sau renale severe (vezi pct. 4.3)
Mod de administrare
Capsulele se înghit cu o cantitate suficientă de lichide.
Durata tratamentului
Grippostad C nu trebuie utilizat pe perioade mari de timp sau în doze mari fără a consulta un medic.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficiență renală severă,
Copii cu vârsta sub 12 ani
Sarcină
Alăptare
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grippostad C trebuie administrat doar cu prudență deosebită sau după consultarea unui medic în caz de
- insuficiență renală,
- Insuficiență hepatică,
- sindrom Gilbert,
- urolitiază oxalică,
- afecțiuni legate de depozitarea fierului (talasemie, hemocromatoză, anemie sideroblastică),
- abuz cronic de alcool etilic,
- obstrucție piloro-duodenală și obstrucție a evacuării vezicii urinare,
- glaucom cu unghi închis
- ulcere ventriculare sau duodenale,
- hipertiroidism
- aritmii cardiace (risc de accntuare a tahicardiei și de extrasistole),
- tulburări de anxietate (risc de accentuare)
În cazul febrei mari, a semnelor de infecție secundară, al agravării simptomelor sau al apariției altor
complicații, trebuie consultat un medic.
În general, medicamentele pe bază de paracetamol trebuie utilizate doar timp de câteva zile și în doze reduse
în lipsa recomandării unui medic sau a unui stomatolog.
Utilizarea prelungită și necorespunzătoare a dozelor mari de analgezice poate duce la cefalee care nu trebuie
tratată prin creșterea dozelor acestor medicamente.
Atenționări
Paracetamol
Similar altor medicamente care conțin paracetamol, depășirea dozei recomandate poate duce la leziuni
hepatice severe. În aceste cazuri este necesar tratament medical imediat.
Pentru a evita riscul de supradozaj, se va verifica de asemenea că, în cazul utilizării altor medicamente care
conțin paracetamol, nu este depășită doza maximă zilnică de paracetamol (care în cazul unei greutăți
corporale mai mari de 43 kg este de 4000 mg paracetamol).
Acid ascorbic
În cazuri izolate, pacienții cu deficiență congenitală de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază au prezentat anemii
hemolitice uneori severe după utilizarea de doze mari (4 g pe zi) de acid ascorbic. Din această cauză trebuie
evitată depășirea dozei recomandate.
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză
sau deficit de zaharază-izomaltază, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Următoarele interacțiuni sunt cunoscute pentru substanțele active individuale ale Grippostad C:
Paracetamol
- utilizarea concomitentă împreună cu medicamente care încetinesc golirea gastrică, de ex.
propantelina, poate reduce viteza de absorbție și, astfel, poate întârzierea instalării efectelor paracetamolului
- utilizarea concomitentă a medicamentelor care accelerează golirea gastrică, de ex. metoclopramidul,
poate accelera absorbția și grăbi instalarea efectelor paracetamolului.
- utilizarea concomitentă de AZT (zidovudină) crește tendința de apariție a neutropeniei. Din această
cauză, Grippostad C trebuie utilizat ămpreună cu AZT doar la recomandarea medicului
- utilizarea probenecidului inhibă legarea paracetamolului de acidul glucuronic și duce, astfel, la
reducerea de două ori a clearance-ului paracetamolului. În cazul utilizării împreună cu probenecid, doza de
paracetamol trebuie redusă
- salicilamidele pot prelungi timpul de înjumătățire prin eliminare al paracetamolului
- este necesară o atenție specială în cazul utilizării împreună cu medicamentele care cauzează inducție
enzimatică, ca și în cazul substanțelor cu potențial hepatotoxic (vezi pct. 4.9)
- utilizarea repetată a paracetamolului timp de mai multe săptămâni accentuează efectele
anticoagulantelor. Utilizarea ocazională a paracetamolului nu are un efect semnificativ.
- colestiramina reduce absorbția paracetamolului.
Maleatul de clorfenamină
Utilizarea concomitentă de maleat de clorfenamină și medicamente deprimante ale sistemului nervos central
sau alcool etilic potențează efectul sedativ.
Cafeină
- Cafeina poate reduce afectul sedativ al anumitor substanțe cum ar fi de ex. barbituricele,
antihistaminicele etc.
- Cafeina acționează sinergic asupra efectelor tahicardice ale, de ex., simpatomimeticelor, tiroxinei
etc.
- În cazul utilizării concomitente împreună cu teofilină, eliminarea teofilinei poate fi redusă
- Cafeina accentuează potențialul de instalare a dependenței al substanțelor efedrinice.
- Asocierea de cafeină și substanțe cu spectru larg de acțiune (de ex. benzodiazepinele) poate produce
interacțiuni individuale diferite și neprevăzute.
- Contraceptivele orale, cimetidina și disulfiramul reduc descompunerea hepatică a cafeinei,
barbituricele și nicotina o accelerează.
- Utilizarea concomitentă împreună cu inhibitori ai girazei de tipul acidului chinolin-carboxilici poate
reduce eliminarea cafeinei și a metabolitului paraxantină
Acid ascorbic
Până în prezent nu sunt cunoscute niciun fel de interacțiuni.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea Grippostad C este contraindicată în timpul sarcinii deoarece studiile epidemiologice indică faptul
că maleatul de clorfenamină crește riscul de anomalii și tumori craniene și la nivelul SNC ăn copilărie.
Rezultatele unui studiu au indicat de asemenea o creștere a riscului de fibroplazie retrolentală la copiii
născuți prematur după expunerea la antihistaminice în ultimele două săptămâni dinaintea nașterii.
Alăptarea
Deoarece nu se cunoaște dacă maleatul de clorfenamină este excretat în laptele matern, alăptarea trebuie
întreruptă în timpul utilizării Grippostad C.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Chiar și atunci când este administrat în mod adecvat, acest medicament poate altera vigilența într-o
asemenea măsură încât este afectată și capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Aceasta se aplică în special în cazul ingestiei concomitente de alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
La acest punct, frecvențele de apariție a reacțiilor adverse sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1>
000 și <1>
disponibile).
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: pentru substanța activă paracetamol, au fost raportate cazuri de reacții severe de
hipersensibilitate (edem angioneurotic, dispnee, hipersudorație, greață, hipotensiune arterială mergând până
la insuficiență circulatorie și șoc anafilactic)
Cu frecvență necunoscută: în cazuri izolate, au fost observate reacții cutanate buloase cum sunt sindromul
Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică/sindromul Lyell, aflate în legătură temporală cu utilizarea
Grippostad C.
Tulburări hematologice și limfatice
Foarte rare: modificări ale tabloului sanguin cum ar fi leucopenie, neutropenie, agranulocitoză,
trombocitopenie, purpura trombocitopenică, pancitopenie, anemie aplastică și, la doze mari, formare de
methemoglobină.
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte rare: creșterea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Foarte rare: reacții psihotice
Cu frecvență necunoscută: neliniște interioară, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rare: dischinezie
Cu frecvență necunoscută: sedare, somnolență
Tulburări oculare
Foarte rare: declanșarea glaucomului (glaucom cu unghi închis), tulburări vizuale
Tulburări cardiace
Cu frecvență necunoscută: aritmii cardiace cum este de ex. tahicardia
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Foarte rare: hipersensibilitate respiratorie, paracetamolul poate declanșa la persoanele cu predispoziție
bronhospasme (astm analgezic)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: xerostomie
Foarte rare: disconfort gastro-intestinal
Tulburări hepatobiliare
Rare: creștere a valorilor transaminazelor hepatice
Foarte rare: după utilizarea de doze mari pe perioade prelungite de timp sau după supradozaje pot apărea
leziuni hepatice
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Mai puțin frecvente: reacții alergice cutanate (eritematoase sau urticarie), posibil însoțite de creștere a
temperaturii (febră medicamentoasă) și leziuni ale mucoaselor.
Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții cutanate grave.
Tulburări renale și ale căilor urinare
Foarte rare: tulburări de micturiție. După utilizarea de doze mari pe perioade prelungite de timp pot apărea
leziuni renale.
Investigații diagnostice
Cu frecvență necunoscută: utilizarea paracetamolului poate influența determinarea acidului uric din sânge,
prin metoda cu acid fosfowolframic, precum și determinarea glicemiei prin metoda cu peroxidaza glucozo-
oxidazică.
După administrarea de doze de acid ascorbic la nivelul gramelor, concentrațiile urinare de acid ascorbic pot
crește într-o asemenea măsură încât poate fi perturbată evaluarea a diferiți parametri clinico-chimici
(glucoză, acid uric, creatinină, fosfat anorganic).
De asemenea, utilizarea de doze de nivelul gramelor poate duce la rezultate fals negative în încercarea de
identificare a sângelui idiopat din fecale. În general, pot fi afectate metodele chimice de laborator bazate pe
reacții de culoare.
Reacțiile la testele cutanate pentru alergii pot fi reduse de maleatul de clorfenamină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Până în prezent nu sunt cunoscute cazuri de supradozaj cu Grippostad C.
Simptomele supradozajului cu Grippostad C sunt compilate pe baza simptomelor intoxicației cu fiecare
dintre substanțele componente.
Paracetamol
Există un risc crescut de intoxicație, în special la pacienții vârstnici, copiii mici, pacienții cu tulburări
hepatice, etilism cronic, malnutriție cronică, precum și pacienții cărora li se administrează concomitent
medicamente care produc inducție enzimatică. În aceste cazuri, supradozajul poate evolua și fatal.
De regulă, simptomele apar în primele 24 de ore și pot include greață, vărsături, anorexie, paloare și dureri
abdominale, urmate de o ameliorare a simptomelor subiective, cu toate că persistă o durere abdominală
ușoară, dovadă a leziunilor hepatice.
Supradozajul cu circa 6 g paracetamol sau mai mult, în doză unică la adulți sau 140 mg paracetamol/kg, în
doză unică la copii, conduce la necroză celulară hepatică, care poate cauza necroză completă și ireversibilă și
ulterior insuficiență hepatocelulară, acidoză metabolică și encefalopatie. Aceasta poate evolua către comă
(uneori fatală). Concomitent, au fost observate creșteri ale valorilor concentrațiilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice (AST, ALT), lactat dehidrogenazei și bilirubinei, însoțite de o creștere a timpului
de protrombină, care poate apărea la 12-48 de ore de la supradozaj. În general, simptomele clinice ale
leziunilor hepatice devin manifeste după 2 zile și ating un maximum după 4-6 zile.
Chiar dacă nu apar leziuni hepatice severe, poate apărea o insuficiență renală acută, asociată cu necroză
tubulară acută. Alte simptome non-hepatice observate după supradozajul cu paracetamol includ anomaliile
miocardice și pancreatita.
Maleat de clorfenamină
Supradozajul poate duce la sindrom anticolinergic cu eritem facial, ataxie, agitație, halucinații, tremor
muscular, convulsii, midriază fixă, xerostomie, constipație și febră anormal de mare. Mai mult, pot apărea
semne ale intoxicației la nivelul SNC (halucinații, lipsă de coordonare a mișcărilor sau convulsii).
Simptomele finale sunt coma, stopul respirator și colapsul cardiovascular.
Cafeină
În cazul ingerării unei doze de cafeină de 1 g sau mai mult pot apărea semne ale intoxicației: tremor,
simptome la nivelul SNC, reacții cardiovasculare (tahicardie, leziuni miocardice).
Acid ascorbic
Pentru riscul de hemoliză și litiază renală, vezi pct. 4.4. După doze unice de mai mult de 3 g poate apărea
mai puțin frecvent diaree osmotică tranzitorie, însoțită de simptomele abdominale uzuale, iar după utilizarea
a 10g, aceasta apare aproape întotdeauna.
Managementul supradozajului
Tratamentul supradozajului este simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: preparate combinate pentru răceală, combinații, codul ATC: R05XA01.
Paracetamol
Paracetamolul are un efect analgezic, antipiretic și foarte ușor antiflogistic. Mecanismul de acțiune al
paracetamolului nu a fost pe deplin stabilit. A fost demonstrată inhibarea marcantă a sintezei
prostaglandinelor cerebrale, în timp ce inhibarea sintezei prostaglandinelor periferice este redusă. În plus,
paracetamolul inhibă efectele pirogenilor endogeni asupra centrului hipotalamic de reglare a temperaturii.
Maleat de clorfenamină
Clorfenamina este un antihistaminic H1 clasic, care inhibă efectele histaminei ce apar în cursul reacțiilor
imune. In cazul infecțiilor similare gripei, aceste efecte includ creșterea permeabilității capilarelor și efecte
constrictoare la nivelul musculaturii netede, în special a bronhiilor. Combaterea edemului mucoasei nazale și
scăderea secreției de mucus ușurează respirația.
Cafeină
Cafeina este un derivat al xantinei și accentuează proprietățile analgezice ale paracetamolului.
Acid ascorbic
Acidul ascorbic este o substanță esențială pentru om. Acidul ascorbic și acidul dehidroascorbic format în
organism din acid ascorbic, compun un sistem redox de mare importanță fiziologică.
Datorită potențialului său redox, acidul ascorbic acționează ca un co-factor al multor sisteme enzimatice
(colagenizarea, sinteza catecolaminei, hidroxilarea steroizilor, tirozinei și substanțelor străine de organism,
biosinteza carnitinei, regenerarea acidului tetrahidrofolic ca și alfa-amidarea peptidelor, de exemplu ACTH
și gastrină).
Deficitul de acid ascorbic afectează rezistența organismului, în special chemotaxia, activarea suplimentelor
și producerea de interferon. Nu sunt complet stabilite încă toate funcțiile biologice moleculare.
Acidul ascorbic îmbunătățește absorbția sărurilor de fier prin reducerea ionilor ferici și formarea de chelați
ferici. Acidul ascorbic blochează reacția în lanț declanșată de radicalii de oxigen din compartimentele
hidratate ale organismului. Funcțiile antioxidante sunt în strânsă legătură biochimică cu cele ale vitaminei E,
vitaminei A și a carotinoidelor. Nu este încă suficient demonstrată o reducere a substanțelor potențial
carcinogene de la nivelul tarctului gastrointestinal de către acidul ascorbic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Paracetamol
Absorbție
După administrarea pe cale orală, paracetamolul se absoarbe rapid și complet. Concentrațiile plasmatice
maxime sunt atinse la 30-60 de minute de la ingerare.
Distribuție
Paracetamolul se distribuie rapid în toate țesuturile. Concentrațiile sanguine, plasmatice și salivare sunt
comparabile. Legarea de proteinele plasmatice este redusă.
Metabolizare
Paracetamolul este metabolizat predominant la nivel hepatic, în principal pe două căi: conjugarea cu acid
glucuronic și cu acid sulfuric. La doze mai mari decât cele terapeutice, cea de a doua cale este rapid saturată .
Într-o mică măsură, metabolizarea are loc și prin intermediul citocromului P450 (în special izoenzima CYP
2E1), ducând la formarea metabolitului iminic N-acetil-p-benzochinonă, care, în mod normal, este rapid
detoxifiat de către glutation și legat de cisteină și de acidul mercaturic. În cazurile de intoxicații masive,
cantitatea de metabolit toxic crește.
Eliminare
Paracetamolul este eliminat în principal prin urină. 90% din cantitatea absorbită este excretată pe cale renală
în primele 24 de ore, în special sub formă de glucuronoconjugați (60-80%) și de sulfoconjugați (20-30%).
Mai puțin de 5% din cantitate este eliminată sub formă nemodificată. Timpul de înjumătățire prin eliminare
este de aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătățire este prelungit la pacienții cu insuficiență hepatică și renală,
în urma supradozajului și la nou-născuți. Efectul maxim și durata medie de acțiune (4-6 ore) sunt în mare
corelate cu concentrațiile plasmatice.
Insuficiență renală
Eliminarea paracetamolului și a metaboliților săi este întârziată la pacienții cu insuficiență renală severă
(clearance al creatininei <10 ml/min).
Pacienți vârstnici
Capacitatea de conjugare nu este modificată.
Maleat de clorfenamină
După administrarea pe cale orală a unei doze de clorfenamină, concentrația plasmatică maximă se realizează
în 1 – 2 ore. Durata de acțiune a clorfenaminei este de aproximativ 3 – 6 ore. Metabolizarea se realizează în
special în ficat, prin hidroxilare și conjugare, dar și prin demetilare și formare de N- și S- oxizi.
Biodisponibilitatea după administrarea pe cale orală este de 25-50% din cauza metabolizării extensive la
primul pasaj hepatic, redusă în cazul insuficienței hepatice. Legarea de proteinele plasmatice este de 69-
72%. Volumul aparent de distribuție este relativ mare, de 3-7 l /kgc. Timpul de înjumătățire a concentrațiilor
plasmatice de maleat de clorfenamină este de 15-36 ore la adulți și de 10-13 ore la copii. În cazul
insuficienței renale este de așteptat prelungirea timpului de înjumătățire al metaboliților. Pe baza nivelului
pH-ului (bazic la acid), 0-34% din doză este eliminată prin urină în formă nemodificată de clorfenamină.
După administrarea prelungită poate apărea acumularea.
Cafeina
După administrarea pe cale orală, cafeina este absorbită rapid și aproape complet (t =2-13 minute) și este
1/2
biodisponibilă aproape complet. După ingerarea a 5 mg/kg, C a fost atinsă după 30-40 de minute. Legarea
max
de proteinele plasmatice variază între 30 și 40%, iar volumul de distribuție este cuprins între 0,56 și 1,06
l/kg. Cafeina este distribuită în toate compartimentele și traversează rapid barierele hemato-cerebrală și
placentară și este excretată în laptele matern.
Timpul de înjumătățire a concentrațiilor plasmatice este cuprins între 4,1 și 5,7 ore, variațiile intra și
interindividuale ducând la valori de până la 9 sau 10 ore.
Cafeina și metaboliții săi sunt eliminați în principal pe cale renală. 86% din doza administrată a fost
recuperată din urina colectată timp de 48 de ore, din aceasta, doar un maximum de 1,8% a fost reprezentat
de cafeină nemodificată. Principalii metaboliți sunt acidul 1-metil-uric (12-38%), 1-metilxantina (8-19%) și
5-acetilamino-6-amino-3-metil-uracilul (15%). Fecalele conțin doar 2-5% din doză. Acidul 1,7-dimetil-uric
a fost identificat ca principal metabolit, reprezentând 44% din cantitatea totală.ic
Acid ascorbic
Acidul ascorbic este absorbit la nivelul intestinului subțire, în funcție de concentrație. Odată cu creșterea
dozei unice, biodisponibilitatea scade la 60-75% după o doză de 1 g, aproximativ 40% după o doză de 3 g,
până la un minimum de 16% după o doză de 12 g. Fracția neabsorbită este descompusă la nivelul mucoasei
colonului, în special în CO și acid organic.
La adulții sănătoși, rata maximă de metabolizare de 40 până la 50 mg/zi este atinsă cu concentrații
plasmatice de 0,8-1,0 mg/dl. Metabolizarea maximă zilnică se află în jurul valorii de 1 mg/kgc. După doze
orale extrem de mari administrate pe termen scurt, concentrații plasmatice de 4,2 mg/dl pot fi atinse după 3
ore.
În aceste condiții, 80% din acidul ascorbic nemodificat este eliminat prin urină. Timpul mediu de
înjumătățire este de 2,9 ore. Eliminarea renală se face prin filtrare glomerulară, urmată de reabsorbția în
tubulii proximali. Limitele superioare ale concentrațiilor plasmatice de acid ascorbic la adulții sănătoși sunt
de 1,34 ±0,21 mg, la bărbați și de 1,46 ±0,22 mg, la femei.
Cantitatea totală de acid ascorbic din organism după administrarea regulată de aproximativ 180 mg/zi este
de cel puțin 1,5 g. Acumulări accentuate se constată la nivelul glandei pituitare, glandei suprarenale, al
cristalinului și al leucocitelor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută și cronică
Paracetamol
În cadrul studiilor la animale, realizate pe șobolani și șoareci, care au cercetat toxicitatea cronică, subcronică
și cronică a paracetamolului, au fost observate leziuni gastro-intestinale, modificări ale tabloului sanguin,
modificări degenerative ale parenchimului hepatic și renal până la necroză. Se crede că aceste modificări
sunt cauzate, pe de o parte, de mecanismul de acțiune al paracetamolului (vezi mai sus), iar pe de alta de
metabolizarea sa. Acei metaboliți presupuși a fi cauza efectelor toxice și a modificărilor organice
corespunzătoare au fost observați și la om. Din această cauză, paracetamolul nu trebuie utilizat în doze mari
sau pe perioade prelungite.
În cazul dozelor zilnice de 3,9 g și 2,9 g și a duratei tratamentelor de un an, au fost raportate cazuri
reversibile de hepatită cronică agresivă. Dozele zilnice orale care produc leziuni hepatice semnificative la
pacienții non-alcoolici se găsesc în jurul valorii de 5,8 g, cazuri în care semnele intoxicației au fost observate
cel mai devreme la 3 săptămâni de la administrare.
Maleat de clorfenamină
După administrarea pe cale orală a maleatului de clorfenamină, DL la șoareci a fost de 162 mg/kgc.
Studiile privind toxicitatea cronică nu au produs dovezi privind efecte toxice specifice ale substanței.
Cafeină
În cadrul studiilor la animale, după utilizarea de lungă durată și în doze mari, nesemnificative terapeutic,
cafeina a provocat ulcere gastrointestinale, leziuni hepatice și renale.
Acid ascorbic
Studiile cronice și subcronice la șobolani nu au produs dovezi privind efecte toxice specifice ale substanței.
Potențial mutagen și cancerigen
Paracetamol
Studii extensive nu au demonstrat niciun risc genotoxic relevant pentru paracetamol în cazul utilizării de
doze terapeutice (adică netoxice). Studiile privind utilizarea pe termen lung la șobolani și șoareci nu au
indicat niciun efect carcinogen relevant în cazul dozelor non-hepatotoxice de paracetamol.
Maleat de clorfenamină
Testele in vitro cu clorfenamină nu au evidențiat un potențial mutagen relevant în cazul utilizării clinice.
Studiile pe termen lung la șobolani și șoareci nu au evidențiat un potențial carcinogen.
Cafeină
Ca toate xantinele metilate, cafeina prezintă in vitro un potențial de rupere a cromozomilor. Totalitatea
studiilor științifice asupra metabolizării și a proprietăților mutagene ale cafeinei nu au indicat că sunt de
așteptat efecte mutagene ale cafeinei in vivo. Studiile privind utilizarea pe termen lung nu au evidențiat
niciun potențial carcinogen al cafeinei.
Acid ascorbic
Studiile privind utilizarea pe termen lung la șoareci nu au evidențiat niciun potențial carcinogen.
Studiile pe culturi de celule sau la animale nu au evidențiat niciun potențial mutagen în cazul intervalelor de
doze terapeutice.
Toxicitate asupra funcției de reproducere
Paracetamol
Paracetamolul traversează bariera placentară.
Studiile la animale și a experienței la om de până în prezent nu au evidențiat efecte dăunătoare asupra
funcției de reproducere.
Maleat de clorfenamină
Clorfenamina nu a fost suficient testată în privința riscului de toxicitate asupra funcției de reproducere. Nu
sunt disponibile date privind fertilitatea și efectele asupra dezvoltării post-natale.
Cafeină
Cafeina traversează bariera placentară. La doze foarte mari de cafeină au fost observate rezultate
contradictorii la diferite specii de animale (șobolan, soarece, iepure) privind efectele dăunătoare asupra
fătului. Au fost observate efecte embriotoxice și fetotoxice, dar nu teratogene, la șobolani, după
administrarea de doze foarte mari de cafeină (mai mult de 100 mg/kgc). Nu a fost observată o creștere a
riscurilor asupra cursului sarcinii sau asupra dezvoltării copilului în cazul dozelor semnificative terapeutic
sau a consumului de cafea.
Acid ascorbic
Studiile la două specii de animale cu doze de 150, 250, 500 și 100 mg/kgc nu au evidențiat niciun fel de
efecte fetotoxice. Acidul ascorbic este excretat în laptele matern și traversează bariera placentară prin difuzie
simplă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Gelatină
Tristearat de glicerol
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E171)
Galben de chinolină (E104)
Eritrozină (E 127)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere Al/PVDC-PVC a câte 10 de capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18, D-61118 Bad Vilbel,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9421/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie, 2024
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .