Prospect Grimodin 100 mg capsule
Producator: Egis Pharmaceuticals PLC
Clasa ATC: Antiepileptice, Alte antiepileptice, codul ATC: N02BF01
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5666/2013/01-03 Anexa 2
NR. 5667/2013/01-07
NR. 5668/2013/01-07
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Grimodin 100 mg capsule
Grimodin 300 mg capsule
Grimodin 400 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă de 100 mg conţine gabapentină 100 mg.
Fiecare capsulă de 300 mg conţine gabapentină 300 mg.
Fiecare capsulă de 400 mg conţine gabapentină 400 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare capsulă de 100 mg conţine lactoză 14,25 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Fiecare capsulă de 300 mg conţine lactoză 42,75 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Fiecare capsulă de 400 mg conţine lactoză 57 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Grimodin 100 mg
Capsule de mărime “3”, cu capac de culoare verde şi corp de culoarea fildeşului, conţinând pulbere albă sau
aproape albă.
Grimodin 300 mg
Capsule de mărime “0”, cu capac de culoare verde şi corp de culoare albă, conţinând pulbere albă sau aproape
albă.
Grimodin 400 mg
Capsule de mărime “0”, cu capac de culoare verde şi corp de culoare albă, conţinând pulbere albă sau aproape
albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie
Gabapentina este indicată ca terapie adjuvantă în tratamentul convulsiilor parţiale, cu sau fără generalizare
secundară, la adulţi şi copii cu vârsta de minim 6 ani (vezi pct. 5.1).
Gabapentina este indicată ca monoterapie în tratamentul convulsiilor parţiale, cu sau fără generalizare
secundară, la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani.
Tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice
Gabapentina este indicată la adulţi în tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice, cum sunt
durerea din cadrul neuropatiei diabetice şi nevralgia post-herpetică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru toate indicaţiile, în tabelul 1 este descrisă schema terapeutică de stabilire treptată a dozei pentru
iniţierea tratamentului, recomandată pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani. Recomandările
privind dozajul la copii cu vârsta sub 12 ani sunt prezentate într-un alt paragraf al acestui punct.
Tabel 1
SCHEMA TERAPEUTICĂ – CREŞTEREA TREPTATĂ A DOZEI INIŢIALE
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3
300 mg o dată pe zi 300 mg de două ori pe zi 300 mg de trei ori pe zi
Întreruperea tratamentului cu gabapentină
În conformitate cu practica clinică curentă, în cazul în care tratamentul cu gabapentină trebuie întrerupt, se
recomandă ca acest lucru să se facă treptat, pe parcursul unei perioade de minim 1 săptămână, indiferent de
indicația terapeutică.
Epilepsie
Epilepsia necesită, în mod normal, un tratament de lungă durată. Dozele sunt stabilite de către medicul curant
în funcţie de tolerabilitatea fiecărui pacient în parte şi de eficacitatea tratamentului.
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani și peste):
În cadrul studiilor clinice, dozele eficace au fost cuprinse între 900 şi 3600 mg pe zi. Tratamentul poate fi
iniţiat prin stabilirea treptată a dozei, aşa cum a fost descris în Tabelul 1 sau prin administrarea a 300 mg de
trei ori pe zi, în prima zi. Ulterior, în funcţie de răspunsul individual al pacientului şi de tolerabilitatea
acestuia, doza poate fi crescută cu 300 mg pe zi la intervale de 2-3 zile, până la doza maximă de 3600 mg pe
zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată stabilirea treptată mai lentă a dozei de gabapentină. Timpul minim
necesar pentru atingerea dozei de 1800 mg pe zi este de o săptămână, pentru atingerea dozei de 2400 mg pe
zi este de 2 săptămâni în total şi pentru atingerea dozei de 3600 mg pe zi de 3 săptămâni în total. Dozele mai
mari de 4800 mg pe zi au fost bine tolerate în cadrul studiilor clinice de lungă durată. Doza zilnică trebuie
divizată în 3 doze, iar intervalul de timp maxim dintre doze nu trebuie să depăşească 12 ore, pentru a preveni
apariţia convulsiilor de întrerupere.
Copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste):
Doza iniţială trebuie să fie cuprinsă între 10 şi 15 mg/kg şi pe zi, iar doza eficace este atinsă prin creşterea
treptată a dozelor, pe parcursul unei perioade de aproximativ trei zile. Doza eficace de gabapentină la copiii
cu vârsta de 6 ani și peste este de 25-35 mg/kg şi zi. În cadrul unui studiu clinic de lungă durată au fost bine
tolerate doze de până la 50 mg/kg şi zi. Doza totală zilnică trebuie divizată în trei doze, iar intervalul maxim
dintre doze nu trebuie să depăşească 12 ore.
Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale gabapentinei pentru a optimiza tratamentul cu
acest medicament. Mai mult, gabapentina poate fi administrată în asociere cu alte medicamente antiepileptice
fără influenţarea concentraţiilor plasmatice ale gabapentinei sau ale concentraţiilor plasmatice ale altor
medicamente antiepileptice.
Durerea din cadrul neuropatiei periferice
Adulţi
Tratamentul poate fi iniţiat prin stabilirea treptată a dozei, aşa cum este prezentat în Tabelul 1. Alternativ,
doza iniţială este de 900 mg pe zi, divizată în trei doze. Ulterior, în funcţie de răspunsul individual al
pacientului şi de tolerabilitatea individuală, doza poate fi crescută cu 300 mg pe zi la intervale de 2-3 zile,
până la doza maximă de 3600 mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată stabilirea treptată mai lentă a
dozei de gabapentină. Timpul minim pentru atingerea dozei de 1800 mg pe zi este de o săptămână, pentru
atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni şi pentru atingerea dozei de 3600 mg pe zi este de 3
săptămâni în total.
În tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice, cum sunt durerile din cadrul neuropatiei diabetice
sau nevralgia post herpetică, eficacitatea şi siguranţa administrării gabapentinei nu au fost studiate în cadrul
unor studii clinice cu durata mai mare de 5 luni. Dacă un pacient necesită tratament cu durată mai mare de 5
luni, medicul curant trebuie să evalueze starea clinică a pacientului şi să stabilească necesitatea unui
tratament suplimentar.
Recomandare pentru toate indicaţiile terapeutice
La pacienţii cu o stare medicală generală compromisă, adică greutate corporală mică, status post-transplant
de organe etc., doza trebuie stabilită treptat mai lent, fie prin administrarea unor doze mai mici, fie prin
administrarea la intervale de timp mai mari.
Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
La vârstnici poate fi necesară ajustarea dozei, din cauza deteriorării funcţiei renale consecutive vârstei (vezi
Tabelul 2). La aceşti pacienţi pot să apară mai frecvent somnolenţă, edeme periferice şi astenie.
Insuficienţă renală
Ajustarea dozelor este recomandată la pacienţii cu funcție renală compromisă, aşa cum este descris în
Tabelul 2 şi/sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. La pacienţii cu insuficienţă renală poate
fi utilizat Grimodin 100 mg capsule, conform următoarelor recomandări de dozaj.
Tabel 2
Stabilirea dozelor de gabapentină la adulţi pe baza funcţiei renale
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza zilnică totalăa (mg pe zi)
≥ 80 900-3600
50-79 600-1800
30-49 300-900
15-29 150b-600
15c 150b-300
a Doza zilnică totală trebuie administrată fracţionat în trei doze.
Dozele scăzute sunt destinate pacienţilor cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei
79 ml/min).
b Doza de 150 mg trebuie utilizată sub forma unei doze de 300 mg, administrată o zi da, o zi nu (la
interval de două zile).
c Pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 ml/min, doza zilnică trebuie scăzută proporţional cu
clearance-ul creatininei (de exemplu la pacienţii cu clearance-ul creatininei 7,5 ml/min trebuie să se
administreze jumătate din doza zilnică a pacienţilor cu clearance-ul creatininei de 15 ml/min).
Utilizarea la pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
Pentru pacienţii cu anurie care efectuează şedinţe de hemodializă, care nu au fost trataţi niciodată cu
gabapentină, doza iniţială recomandată este de 300 mg până la 400 mg, urmată de administrarea unei doze de
200 mg până la 300 mg la fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă. Gabapentina nu trebuie administrată în
zilele în care pacienţii nu efectuează şedinţe de dializă.
Pentru pacienţii cu insuficienţă renală care efectuează şedinţe de hemodializă, doza de întreţinere de
gabapentină trebuie să fie în conformitate cu recomandările din Tabelul 2. În plus faţă de doza de întreţinere,
se recomandă o doză suplimentară de 200 mg până la 300 mg, după fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă.
Mod de administrare
Administrare orală.
Gabapentina poate fi administrată cu sau fără alimente, iar capsula trebuie înghiţită întreagă, cu o cantitate
suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacții adverse cutanate severe (RACS)
În asociere cu gabapentina, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom
Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și reacție la medicament cu erupții cutanate,
eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau care pot duce la deces. La
momentul prescrierii, pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele reacțiilor cutanate și
trebuie monitorizați strict. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, administrarea de
gabapentină trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ (după caz).
Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum ar fi SSJ, NET sau DRESS la utilizarea gabapentinei,
tratamentul cu gabapentină nu trebuie reluat niciodată la acest pacient (vezi pct. 4.8).
Anafilaxie
Gabapentina poate provoca anafilaxie. Semnele și simptomele aferente cazurilor raportate au inclus
dificultăți la respirație, umflare a buzelor, gâtului și limbii și hipotensiune arterială, necesitând tratament de
urgență. Pacienții trebuie instruiți să întrerupă administrarea gabapentinei și să solicite asistență medicală de
urgenţă în eventualitatea în care prezintă semne sau simptome de anafilaxie.
Ideaţie şi comportament suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii, s-au raportat ideaţie suicidară şi
comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în
care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei
suicidare şi a comportamentului suicidar. Mecanismul apariţiei acestui risc nu este cunoscut. Din datele
disponibile după punerea pe piață au fost observate ideație și comportament suicidar la pacienții tratați cu
gabapentină (vezi pct. 4.8).
Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de aceștia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în
cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Pacienții trebuie monitorizați în
scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea
unui tratament adecvat. Dacă apar semne de ideaţie suicidară şi comportament suicidar trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului cu gabapentină.
Pancreatită acută
În cazul în care pacientul prezintă pancreatită acută în timpul tratamentului cu gabapentină, trebuie luată în
considerare întreruperea terapiei (vezi pct. 4.8).
Convulsii
Deşi nu există dovezi privind apariţia convulsiilor de rebound în cazul gabapentinei, întreruperea bruscă a
tratamentului anticonvulsivant la pacienţii epileptici poate precipita apariţia formei clinice denumită status
epilepticus (vezi pct. 4.2).
Similar altor medicamente antiepileptice, la unii pacienţi poate să apară o creştere a frecvenţei de apariţie a
convulsiilor sau debutul unor noi tipuri de convulsii în timpul tratamentului cu gabapentină.
Similar altor medicamente antiepileptice, la pacienţii refractari la tratament, trataţi cu mai mult de un
medicament antiepileptic, tentativa de întrerupere a antiepilepticelor administrate concomitent cu scopul de a
obţine monoterapia cu gabapentină are o rată mică de succes.
Gabapentina nu este considerată eficace în tratamentul convulsiilor primare generalizate, cum sunt cele de
tipul absenţelor şi, la unii pacienţi, poate agrava aceste convulsii. Ca urmare, gabapentina trebuie
administrată cu precauţie la pacienţii cu convulsii mixte, incluzând cele de tipul absenţelor.
Amețeli, somnolență, confuzie, pierdere a conștienței și afectare mentală
Tratamentul cu gabapentină a fost asociat cu apariția amețelilor și a somnolenței, care pot crește frecvența
leziunilor accidentale (căderi) la persoanele vârstnice. De asemenea, după punerea pe piață au fost raportate
confuzie, pierdere a conștienței și afectare mentală. De aceea, pacienții trebuie sfătuiți să fie precauți până
când se familiarizează cu efectele potențiale ale medicamentului.
Utilizare concomitentă cu opioide și alte deprimante ale SNC
Pacienții care necesită tratament concomitent cu deprimante ale sistemului nervos central (SNC), inclusiv
opioide trebuie monitorizați cu atenție în vederea semnelor de deprimare a sistemului nervos central (SNC),
cum sunt somnolență, sedare și deprimare respiratorie. Pacienții care utilizează concomitent gabapentină și
morfină pot prezenta creșteri ale concentrațiilor plasmatice de gabapentină. Doza de gabapentină sau
tratamentul concomitent cu deprimante ale SNC, inclusiv opioide trebuie scăzută în mod corespunzător (vezi
pct. 4.5).
Se recomandă prudență atunci când se prescrie gabapentină concomitent cu opioide, din cauza riscului de
deprimare a SNC. În cadrul unui studiu populațional, observațional, caz-control, suprapus parțial, efectuat la
utilizatorii de opioide, prescrierea concomitentă de opioide și gabapentină a fost asociată cu un risc crescut
de deces cauzat de opioide, în comparație cu prescrierea în monoterapie a opioidelor (raportul cotelor ajustat
[aOR], 1,49). [IÎ 95%, 1,18 până la 1,88, p < 0,001]).
Deprimare respiratorie
Gabapentina a fost asociată cu deprimare respiratorie severă. Pacienții cu funcție respiratorie compromisă,
boală respiratorie sau neurologică, insuficiență renală, tratați concomitent cu substanțe cu efect depresor
asupra SNC și vârstnicii pot fi expuși unui risc mai mare de a prezenta această reacție adversă severă. La
acești pacienți pot fi necesare ajustări ale dozelor administrate.
Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
Nu au fost efectuate studii sistematice privind utilizarea gabapentinei la pacienţii cu vârsta de minim 65 ani.
În cadrul unui studiu dublu orb, efectuat la pacienţi cu dureri neuropate, somnolenţa, edemele periferice şi
astenia au apărut într-un procent oarecum mai mare la pacienţii cu vârsta de minim 65 ani, comparativ cu
pacienţii mai tineri. În plus faţă de aceste rezultate, investigaţiile clinice la această grupă de vârstă nu au
indicat evenimente adverse diferite faţă de cele observate la pacienţii mai tineri.
Copii și adolescenți
Efectele tratamentului de lungă durată cu gabapentină (mai mult de 36 de săptămâni) la copii şi adolescenţi
asupra capacităţii de învăţare, inteligenţei şi dezvoltării nu au fost studiate în mod adecvat. Ca urmare,
beneficiile tratamentului de lungă durată trebuie evaluate în raport cu riscurile potenţiale ale unei astfel de
terapii.
Abuz, abuz potențial și dependență
Gabapentina poate provoca dependență de medicamente, care poate apărea la dozele terapeutice. Au fost
raportate cazuri de abuz. Pacienții cu antecedente de abuz de substanțe pot prezenta un risc mai mare de abuz
și dependență în cazul utilizării de gabapentină, iar gabapentina trebuie administrată cu prudență la acești
pacienți. Înainte de a prescrie gabapentină, riscul pacientului de abuz sau dependență trebuie evaluat cu
atenție.
Pacienții tratați cu gabapentină trebuie monitorizați pentru simptome de abuz sau dependență de gabapentină,
cum ar fi dezvoltarea toleranței, creșterea dozei și comportamentul de căutare a medicamentelor.
Simptome de sevraj
După întreruperea tratamentului pe termen scurt și lung cu gabapentină, au fost observate simptome de
sevraj. Simptomele de sevraj pot apărea la scurt timp după întreruperea tratamentului, de obicei în decurs de
48 de ore. Cele mai frecvente simptome raportate includ anxietate, insomnie, greață, dureri, transpirație,
tremor, cefalee, depresie, senzație de anormalitate, amețeli și stare generală de rău. Apariţia simptomelor de
sevraj după întreruperea tratamentului cu gabapentină poate indica dependenţa de medicamente (vezi pct.
4.8). Pacientul trebuie informat despre acest lucru la începutul tratamentului. Dacă administrarea de
gabapentină trebuie întreruptă, se recomandă ca aceasta să se facă treptat, pe o perioadă de minim 1
săptămână, independent de indicație (vezi pct. 4.2).
Analize de laborator
În cazul determinării semi-cantitative a proteinelor totale din urină, utilizând testele dipstick, pot fi obţinute
rezultate fals pozitive. Ca urmare, se recomandă verificarea unor astfel de rezultate pozitive ale testelor
dipstick, prin metode bazate pe alte principii analitice, cum sunt metoda biuretei, metoda turbidimetrică sau
metoda de dye-binding sau utilizarea acestor metode alternative încă de la început.
Lactoză
Fiecare capsulă de Grimodin conţine lactoză.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Există raportări spontane și raportări din literatura de specialitate de deprimare respiratorie, sedare și deces la
utilizarea concomitentă de gabapentină și deprimante ale SNC, incluzând opioide. În unele dintre aceste
raportări, autorii au considerat această asociere de gabapentină cu opioide de interes special la pacienții cu
debilități, la pacienții vârstnici, la pacienții cu boală respiratorie subiacentă gravă, cu polimedicamentație și
la cei cu abuz de substanțe.
În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi (N = 12), administrarea unei capsule cu eliberare
controlată care conţine 60 mg morfină cu două ore înainte de administrarea unei capsule care conţine
gabapentină 600 mg, a determinat creşterea ASC medii a gabapentinei cu 44%, comparativ cu administrarea
gabapentinei fără morfină. Ca urmare, pacienţii care necesită tratament concomitent cu opioide trebuie atent
monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor de deprimare a SNC, cum este somnolenţa, sedarea și
depresia respiratorie iar doza de morfină sau de gabapentină trebuie scăzută corespunzător.
Nu a fost observată nicio interacţiune între gabapentină şi fenobarbital, fenitoină, acid valproic sau
carbamazepină.
Farmacocinetica gabapentinei la starea de echilibru este similară la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii epileptici
trataţi cu aceste medicamente antiepileptice.
Administrarea concomitentă de gabapentină şi contraceptive orale care conţin noretindronă şi/sau
etinilestradiol, nu a influenţat farmacocinetica la starea de echilibru a niciunui medicament.
Administrarea concomitentă de gabapentină şi antiacide care conţin aluminiu şi magneziu, determină
scăderea biodisponibilităţii gabapentinei cu până la 24%. Se recomandă administrarea gabapentinei la cel
puțin 2 ore după administrarea unui antiacid.
Eliminarea renală a gabapentinei nu este influenţată de probenecid.
S-a observat o uşoară scădere a excreţiei renale a gabapentinei în cazul administrării concomitente cu
cimetidina, dar nu se aşteaptă ca aceasta să aibă semnificaţie clinică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscul legat de epilepsie şi de medicamentele antiepileptice în general
Riscul malformaţiilor congenitale este crescut de 2-3 ori la descendenţii mamelor tratate cu un medicament
antiepileptic. Malformaţiile congenitale cel mai frecvent raportate sunt cheiloschizis, malfomaţii
cardiovasculare şi defecte ale tubului neural. Terapia cu medicamente antiepileptice utilizate în asociere
determină un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia, de aceea, este important
ca monoterapia să fie indicată ori de câte ori este posibil. Femeilor care intenţionează să rămână gravide sau
se află la vârsta fertilă trebuie să li se acorde sfaturi medicale de specialitate. De asemenea, necesitatea
tratamentului antiepileptic trebuie reevaluată la femeile care doresc să rămână gravide. Tratamentul
anticonvulsivant nu trebuie întrerupt brusc, deoarece acest lucru poate determina apariţia convulsiilor de
întrerupere, care pot avea consecinţe grave, atât pentru mamă, cât şi pentru copil. Rar, s-a observat o
întârziere a dezvoltării la copiii mamelor cu epilepsie. Este imposibil de stabilit diagnosticul etiologic
diferenţial, adică dacă întârzierea dezvoltării este cauzată de factori genetici, sociali, epilepsie maternă sau de
tratamentul cu antiepileptice.
Sindromul de sevraj neonatal a fost raportat la nou-născuții expuși in utero la gabapentină. Expunerea
concomitentă la gabapentină și opioide în timpul sarcinii poate crește riscul de sindrom de sevraj neonatal.
Nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție.
Riscul legat de gabapentină
Gabapentina traversează placenta.
Nu există date sau există date limitate privind utilizarea gabapentinei la femeile gravide.
Studiile la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. Gabapentina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia situaţiei în care
beneficiul matern scontat depăşeşte clar riscul potenţial la făt.
Nu se poate concluziona cu precizie dacă riscul crescut de malformaţii congenitale asociat cu administrarea
gabapentinei în timpul sarcinii, este datorat epilepsiei în sine sau tratamentului concomitent cu alte
medicamente antiepileptice în timpul fiecărei sarcini evaluate.
Alăptarea
Gabapentina este eliminată în laptele uman. Deoarece nu se cunosc efectele gabapentinei asupra sugarului,
administrarea acesteia la mamele care alăptează se face cu prudenţă. Gabapentina se administrează în timpul
alăptării doar dacă beneficiul terapeutic matern depăşeşte clar riscul potenţial pentru sugar.
Fertilitatea
Nu există niciun efect asupra fertilității în studiile la animale (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Gabapentina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacitatăţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Gabapentina acţionează asupra sistemului nervos central şi poate determina somnolenţă,
ameţeli şi alte simptome asociate. Chiar dacă reacţiile adverse raportate au fost de intensitate uşoară sau
medie, acestea pot fi potenţial periculoase pentru pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje. Aceste
reacţii apar mai ales la inițierea tratamentului şi după creşterea dozelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţii cu epilepsie (terapie asociată sau
monoterapie) sau la pacienţii cu dureri neuropate sunt prezentate în lista de mai jos, clasificate pe aparate,
organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă:
foarte frecvente (≥1/10)
frecvente (≥1/100 şi <1/10)
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
rare (≥1/10000 şi<1/1000)
foarte rare (<1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
Atunci când o reacţie adversă a fost semnalată cu frecvenţe diferite în cadrul studiilor clinice, ea a fost
înregistrată cu cea mai mare frecvenţă raportată.
În plus reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt incluse la „Cu frecvenţă necunoscută” şi sunt
prezentate mai jos cu litere în stil italic.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate sisteme şi organe Reacţii adverse
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente Infecţii virale
Frecvente Pneumonie, infecţii respiratorii, infecţii urinare,
infecţii, otită medie.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Leucopenie
Cu frecvenţă necunoscută trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente reacţii alergice (de exemplu urticarie)
Cu frecvenţă necunoscută sindrom de hipersensibilitate, reacţie
sistemică cu simptome variate
care pot include pirexie, erupţii cutanate
tranzitorii, hepatită, adenopatie limfatică,
eozinofilie, şi uneori alte semne şi simptome
anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente anorexie, creştere a apetitului alimentar
Mai puțin frecvente hiperglicemie (cel mai des observată la pacienții cu
diabet zaharat)
Rare hipoglicemie (cel mai des observată la pacienții cu
diabet zaharat)
Cu frecvență necunoscută hiponatremie
Tulburări psihice
Frecvente ostilitate, confuzie şi labilitate emoţională,
depresie, anxietate, nervozitate, tulburări de gândire
Mai puțin frecvente agitație
Cu frecvenţă necunoscută ideație suicidară, halucinaţii, dependență de
medicamente
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente somnolenţă, ameţeli, ataxie
Frecvente convulsii, hiperkinezie, dizartrie, amnezie, tremor,
insomnie, cefalee, parestezie, hipoestezie, tulburări
de coordonare, nistagmus, reflexe crescute, scăzute
sau absente
Mai puţin frecvente hipokinezie, afectare mentală
Rare pierdere a conștienței
Cu frecvenţă necunoscută alte tulburări de mişcare (de exemplu coreoatetoză,
diskinezie, distonie)
Tulburări oculare
Frecvente tulburări de vedere, cum sunt ambliopie, diplopie
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente vertij
Cu frecvenţă necunoscută tinitus
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente hipertensiune arterială, vasodilataţie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente dispnee, bronşite, faringite, tuse, rinite
Rare deprimare respiratorie
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente vărsături, greaţă, anomalii dentare, gingivită, diaree,
dureri abdominale, dispepsie, constipaţie, uscăciune
oro-faringiană, flatulenţă
Mai puțin frecvente disfagie
Cu frecvenţă necunoscută pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută hepatită, icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente edem facial, purpură-în cele mai multe cazuri a fost
descrisă ca echimoze determinate de traumatisme
fizice, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, acnee
Cu frecvenţă necunoscută sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică
toxică, angioedem, eritem polimorf, alopecie
reacție la medicament cu erupţie cutanată,
eozinofilie și simptome sistemice (vezi pct. 4.4),
Tulburări musculo-scheletice și ale ţesutului conjunctiv
Frecvente artralgie, mialgie, dorsalgii, contracţii musculare
Cu frecvenţă necunoscută rabdomioliză, mioclonii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută insuficienţă renală acută, incontinenţă urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente impotenţă
Cu frecvenţă necunoscută hipertrofie a sânilor, ginecomastie, disfuncții
sexuale (inclusiv modificări ale libido-ului,
probleme de ejaculare și anorgasmie)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente oboseală, pirexie
Frecvente edeme periferice, mers anormal, astenie, dureri,
stare generală de rău, sindrom cu simptomatologie
similară gripei
Mai puţin frecvente edeme generalizate, căderi
Cu frecvenţă necunoscută simptome de sevraj*, dureri toracice. Au fost
raportate cazuri de moarte subită, dar relaţia
cauzală cu tratamentul cu gabapentină nu a fost
stabilită.
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere a numărului leucocitelor, creştere ponderală
Mai puţin frecvente creştere a valorilor testelor funcţiei hepatice GOT
(AST), GPT (ALT) şi a bilirubinei
Cu frecvenţă necunoscută valori crescute ale creatinfosfokinazei plasmatice.
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Frecvente leziuni accidentale, fracturi, abraziuni
* După întreruperea tratamentului pe termen scurt și lung cu gabapentină, au fost observate simptome de
sevraj. Simptomele de sevraj pot apărea la scurt timp după întreruperea tratamentului, de obicei în decurs de
48 de ore. Cele mai frecvente simptome raportate includ anxietate, insomnie, greață, dureri, transpirații,
tremor, cefalee, depresie, senzație de anormalitate, amețeli și stare generală de rău (vezi pct. 4.4). Apariţia
simptomelor de sevraj după întreruperea tratamentului cu gabapentină poate indica dependenţa de
medicamente (vezi pct. 4.8). Pacientul trebuie informat despre acest lucru la începutul tratamentului. Dacă
administrarea gabapentinei trebuie întreruptă, se recomandă ca aceasta să se facă treptat, pe o perioadă de
minim 1 săptămână, independent de indicație (vezi pct. 4.2).
În timpul tratamentului cu gabapentină, au fost raportate cazuri de pancreatită acută. Nu este clară relaţia de
cauzalitate cu gabapentina (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă datorită insuficienţei renale în stadiu final a fost raportată
miopatie cu concentraţii ridicate ale creatinkinazei.
Copii și adolescenți
Infecţiile tractului respirator, otita medie, convulsiile şi bronşitele au fost raportate numai în cadrul studiilor
clinice efectuate la copii. În plus, în cadrul studiilor clinice efectuate la copii au fost raportate frecvent
comportament agresiv şi hiperkinezie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro.
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
La supradoze cu gabapentină de până la 49 g nu a fost observată toxicitate acută, care poate pune viaţa în
pericol. Simptomele de supradozaj includ ameţeli, diplopie, dizartrie, somnolenţă, pierdere a conștienței,
letargie şi diaree uşoară. După un tratament de susţinere a funcţiilor vitale, toţi pacienţii s-au recuperat
complet. Absorbţia scăzută a gabapentinei la doze mari poate limita absorbţia medicamentului şi în caz de
supradozaj şi, în consecinţă, poate scădea gradul de intoxicaţie.
Supradozajul cu gabapentină, în special în asociere cu alte medicamente deprimante ale SNC, poate duce la
comă.
Deşi gabapentina poate fi eliminată prin hemodializă, pe baza experienţei anterioare s-a demonstrat faptul că,
de obicei, aceasta nu este necesară. Totuşi, hemodializa poate fi indicată la pacienţii cu insuficienţă renală
severă.
Doza orală letală de gabapentină nu a fost stabilită la şoarecii şi şobolanii la care s-au administrat doze mai
mari de 8000 mg/kg.
Semnele de intoxicaţie acută la animale au inclus ataxie, dificultăţi la respiraţie, ptoză, hipoactivitate sau
hiperexcitabilitate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, Alte antiepileptice, codul ATC: N02BF01
Mecanism de acţiune
Gabapentina ajunge cu ușurință la nivelul creierului și previne convulsiile la un număr de modele de
epilepsie la animal. Gabapentina nu are afinitate pentru receptorul GABAA sau GABAB, și nu alterează
metabolismul GABA. Nu se leagă de alți receptori ai neurotransmițătorilor din creier și nu interacționează cu
canalele de sodiu. Gabapentina se leagă cu afinitate mare de subunitatea α2δ (alfa-2-delta) a canalelor de
calciu voltaj dependente și se presupune că legarea de subunitatea α2δ poate fi implicată în efectele
antiepileptice ale gabapentinei la animale. Screening-ul de tip panou larg nu sugerează nicio altă țintă a
medicamentului, decât α2δ.
Dovezile din mai multe modele preclinice informează că activitatea farmacologică a gabapentinei poate fi
mediată prin legarea de α2δ, printr-o scădere a eliberării de neurotransmițători excitatori în regiuni ale
sistemului nervos central. Această activitate poate sta la baza activității anticonvulsivante a gabapentinei.
Relevanța acestor acțiuni ale gabapentinei pentru efectele anticonvulsivante la om ramâne a fi stabilită.
De asemenea, gabapentina a demonstrat eficacitate în mai multe modele de durere preclinică la animal.
Legarea specifică a gabapentinei de subunitatea α2δ se presupune că determină mai multe acțiuni diferite
care pot fi responsabile pentru activitatea analgezică la modelele animale. Acțiunile analgezice ale
gabapentinei pot apărea în măduva spinării precum și în centrele superioare ale creierului prin interacțiuni cu
căile descendente de inhibare a durerii. Relevanța acestor proprietăți preclinice pentru efectele clinice la om
nu este cunoscută.
Eficacitate și siguranță clinică
Un studiu clinic privind tratamentul adjuvant al convulsiilor parţiale, efectuat la copii cu vârsta cuprinsă între
3 şi 12 ani, a evidenţiat o diferenţă numerică, dar nesemnificativă din punct de vedere statistic, de 50% a
ratei de răspuns în favoarea gabapentinei, comparativ cu placebo. O analiză suplimentară retrospectivă a
răspunsului la tratament, evaluat în funcţie de vârstă, nu a evidenţiat un efect semnificativ statistic al vârstei,
fie ca variabilă continuă, fie intermitentă (grupe de vârstă 3-5 ani şi 6-12 ani).
Datele acestei analize retrospective sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Răspuns (Ameliorare cu ≥ 50%) în funcţie de tratament şi vârsta populaţiei PITM*
Grupa de vârstă Placebo Gabapentină Valoarea p
6 ani 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362
6 până la 12 ani 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144
* Populaţia în intenţie de tratament modificată a fost definită ca toţi pacienţii randomizaţi la medicaţia din
studiu, care au prezentat convulsii evaluabile, timp de 28 zile, atât la momentul iniţial cât şi în timpul
studiului dublu-orb.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime ale gabapentinei au fost atinse în decurs de 2-3
ore. Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia din doza absorbită) tinde să scadă odată cu creşterea dozei.
Biodisponibilitatea absolută a unei capsule de 300 mg este de aproximativ 60%. Alimentele, incluzând dieta
bogată în grăsimi, nu au efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii gabapentinei. Farmacocinetica
gabapentinei nu este influenţată în urma administrării dozelor repetate. Deşi în studiile clinice, concentraţiile
plasmatice ale gabapentinei au fost cuprinse, în general, între 2 μg/ml şi 20 μg/ml, astfel de concentraţii nu
au fost predictive pentru siguranţă sau eficacitate.
Parametrii farmacocinetici ai gabapentinei sunt prezentaţi în Tabelul 3.
Tabelul 3
Parametrii farmacocinetici medii (% CV) la starea de echilibru, la intervale de 8 ore după administrarea
gabapentinei
Parametrul 300mg 400mg 800mg
farmacocinetic (N=7) (N=14) (N=14)
Medie %CV Medie %CV Medie %CV
C (µg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29)
max
t (ore) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76)
max
T (ore) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41)
1/2
ASC (µg x oră/ml) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27)
(0-8 ore)
Ae% (%) NA NA 47,2 (25) 34,4 (37)
C = Concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru
max
t = Timpul necesar pentru atingerea C
max max
T = Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
1/2
ASC = Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de la momentul 0 până la 8 ore după
0-8
administrarea dozei
Ae% = Procentul din doza excretată nemodificată în urină de la momentul 0 până la 8 ore după administrarea
dozei
NA= nu este disponibil
Distribuţie
Gabapentina nu se leagă de proteinele plasmatice şi are un volum de distribuţie de 57,7 litri. La pacienţii cu
epilepsie, concentraţiile gabapentinei în lichidul cefalorahidian (LCR) sunt de aproximativ 20% din valoarea
corespunzătoare concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru. Gabapentina este prezentă în laptele
femeilor care alăptează.
Metabolizare
Nu există dovezi privind metabolizarea gabapentinei la om. Gabapentina nu are efect inductor asupra
funcţiilor mixte ale enzimelor hepatice oxidante, responsabile de metabolizarea acestui medicament.
Eliminare
Gabapentina este eliminată sub formă nemodificată, exclusiv pe cale renală. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este independent de doza administrată şi variază de la 5 până la 7 ore.
La vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală, clearance-ul plasmatic al gabapentinei este scăzut.
Viteza de eliminare, clearance-ul plasmatic şi clearance-ul renal al gabapentinei sunt direct proporţionale cu
clearance-ul creatininei.
Gabapentina este eliminată din plasmă prin hemodializă. Se recomandă ajustarea dozelor la pacienţii cu
funcţie renală compromisă sau în timpul şedinţelor de hemodializă (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica gabapentinei la copii a fost evaluată la 50 de subiecţi sănătoşi, cu vârsta cuprinsă între 1
lună şi 12 ani. În general, concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la copiii > 5 ani sunt similare celor de la
adulţi, doza fiind calculată în mg/kg.
Într-un studiu de farmacocinetică, la care au participat 24 de pacienți copii și adolescenți sănătoși, cu vârsta
cuprinsă între 1 lună și 48 luni, au fost observate o scădere cu aproximativ 30% a ariei de sub curbă (ASC),
scăderea Cmax și creșterea clearance-ului pe greutate corporală, comparativ cu datele disponibile raportate la
copii cu vârsta mai mare de 5 ani.
Liniaritate/non-liniaritate
Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia absorbită din doză) scade proporţional cu creşterea dozei, ceea ce
arată non-liniaritatea parametrilor farmacocinetici, care includ parametrii de biodisponibilitate (F), de
exemplu: Ae%, Cl, Vd/F. Profilul farmacocinetic de eliminare al gabapentinei (parametrii farmacocinetici
care nu includ F, cum sunt Cl şi T ) este cel mai bine descris de parametrii farmacocinetici lineari.
r 1/2
Concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la starea de echilibru pot fi predictibile, pe baza datelor obţinute
după administrarea de doze unice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogeneză
Gabapentina a fost administrată prin intermediul alimentaţiei la şoareci, în doze de 200, 600 şi 2000 mg/kg şi
zi şi la şobolani în doze de 250, 1000 şi 2000 mg/kg şi zi, timp de doi ani. Doar la şobolanii de sex masculin,
la cea mai mare doză administrată, s-a evidenţiat o creştere semnificativă statistic a incidenţei tumorilor
celulelor acinare pancreatice. În cazul administrării la şobolani a dozei de 2000 mg/kg şi zi, valorile
concentraţiilor plasmatice maxime ale substanţei active sunt de 10 ori mai mari decât cele determinate la om,
după administrarea unei doze de 3600 mg pe zi. Tumorile celulelor acinare pancreatice, observate la masculii
de şobolan, prezintă un grad mic de malignitate, nu au afectat supravieţuirea, nu au metastazat şi nu au
invadat ţesutul înconjurător şi au fost similare celor observate în cadrul grupelor de control corespondente.
De aceea, relevanţa pe care o au aceste tumori ale celulelor acinare pancreatice pentru riscul carcinogen la
om nu este clară.
Mutageneză
Gabapentina nu a demonstrat potenţial genotoxic. In vitro, la testele standard utilizând culturi bacteriene sau
celule de mamifere, gabapentina nu s-a dovedit a fi mutagenă. Gabapentina nu induce apariţia aberaţiilor
cromozomiale structurale în celulele de mamifere in vitro şi in vivo şi nu a indus formarea micronucleilor în
celulele de măduvă osoasă prelevată de la hamsteri.
Afectarea fertilităţii
Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolani, în urma
administrării de doze de până la 2000 mg/kg (de aproximativ cinci ori mai mari decât doza maximă zilnică
administrată la om, exprimată în mg/m suprafaţă corporală).
Teratogeneză
Gabapentina nu creşte incidenţa malformaţiilor congenitale la descendenţii şoarecilor, şobolanilor sau
iepurilor, comparativ cu grupurile de control, în urma administrării de doze de până la 50, 30 respectiv 25 de
ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg administrată la om (de patru, cinci, respectiv opt ori decât doza
maximă zilnică administrată la om, exprimată în mg/m ).
La rozătoare, gabapentina induce întârzierea osificării craniului, vertebrelor, membrelor anterioare şi
posterioare, fenomen indicator pentru retardul creşterii fetuşilor. Aceste efecte au apărut în urma
administrării orale în timpul organogenezei, la femelele de şoarece gestante, a dozelor de 1000 sau 3000
mg/kg şi zi şi a dozelor de 500, 1000 sau 2000 mg/kg la şobolani, înainte de, în timpul împerecherii şi pe
toată durata gestaţiei. Aceste doze sunt de aproximativ 1-5 ori mai mari decât doza de 3600 mg administrată
la om, exprimată în mg/m .
Nu s-au observat efecte la femelele de şoarece gestante la care s-au administrat 500 mg/kg şi zi (aproximativ
1/2 din doza zilnică administrată la om, exprimată în mg/m ).
S-a observat o creştere a incidenţei hidroureterului şi/sau hidronefrozei la şobolanii la care s-a administrat o
doză de 2000 mg/kg şi zi -într-un studiu de toxicitate asupra fertilităţii şi asupra funcţiei de reproducere,
1500 mg/kg şi zi-într-un studiu de teratogenitate şi la dozele de 500, 1000 şi 2000 mg/kg şi zi-într-un studiu
privind expunerea peri-şi postnatală). Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este cunoscută, dar au fost
asociate cu întârzierea dezvoltării fetuşilor.
Aceste doze sunt de aproximativ 1 până la 5 ori mai mari decât doza de 3600 mg administrată la om,
exprimată în mg/m².
Într-un studiu de teratogenitate, realizat la femele de iepure gestante, s-a observat o creştere a pierderilor
fetale post- implantare, la doze de 60, 300 şi 1500 mg/kg şi zi, administrate în timpul organogenezei. Aceste
doze sunt de aproximativ de 0,3 până la de 8 ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg, administrată la om,
exprimată în mg/m . Marjele de siguranță sunt insuficiente pentru a exclude riscul acestor efecte la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fiecare capsulă conţine :
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Talc
Grimodin 100 mg capsule (nr.3)
Capacul capsulei:
Indigotină (E 132) – DC&C blue 2
Galben de chinolină (E 104)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Corpul capsulei:
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Grimodin 300 mg capsule(nr. 0)
Capacul capsulei:
Indigotină (E132) – DC&C blue 2
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Gelatină
Corpul capsulei:
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Grimodin 400mg capsule (nr. 0)
Capacul capsulei:
Indigotină (E132) – DC&C blue 2
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Gelatină
Corpul capsulei:
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Grimodin 100 mg capsule
Cutie cu 20, 50, 60 capsule în blistere transparente din PVC-PVDC/Al
Grimodin 300 mg capsule
Grimodin 400 mg capsule
Cutie cu 40, 50, 56, 60, 80, 98 sau 180 capsule în blistere transparente din PVC-PVDC/Al
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Kereszútri út 30-38, 1106 Budapesta,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5666/2013/01-03
5667/2013/01-07
5668/2013/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2009
Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2024