Prospect GRAZAX 75000 SQ-T liofilizat sublingual
Producator:
Clasa ATC: extracte alergene, polen de graminee, cod ATC: V01AA02
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14140/2021/01-02-03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GRAZAX 75000 SQ-T liofilizat sublingual
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Extract alergenic standardizat din polen de graminee de la timoftică (Phleum pratense) 75000 SQ-T *
per liofilizat sublingual.
* [Comprimate cu unități de calitate standardizate (SQ-T)]
Pentru lista tuturor excipienților vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Liofilizat sublingual
Liofilizat sublingual, de formă rotundă, gravat pe una din suprafețe, de culoare albă până la aproape
albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament modificator al bolii pentru rinitele și conjunctivitele induse de polenul de graminee la
adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 5 ani sau peste), cu simptome relevante clinic și diagnosticate
printr-un test de înțepare pozitiv și/sau test IgE specific polenului de graminee.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată pentru adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 5 ani sau mai mari) este un liofilizat
sublingual (75000 SQ-T) zilnic.
Tratamentul cu Grazax trebuie inițiat numai de medici cu experiență în tratamentul bolilor alergice și
cu capacitatea de a trata reacțiile alergice.
Pacienți vârstnici
Experiența terapeutică privind imunoterapia cu Grazax la pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani sau
peste) este limitată.
Copii și adolescenți
Tratamentul la adolescenți și copii trebuie inițiat de medici cu experiență în tratamentul bolilor
alergice. Experiența clinică privind imunoterapia cu Grazax la copii cu vârsta sub 5 ani este limitată.
Mod de administrare
Primul liofilizat sublingual trebuie luat sub supraveghere medicală și pacientul trebuie monitorizat
timp 20-30 minute, pentru a permite discutarea și tratarea eventuală a oricărei reacții adverse.
Efectul clinic asupra rinitei alergice și conjuctivitei la polenul de graminee în sezonul polenului de
graminee este de așteptat atunci când tratamentul este inițiat cu cel puțin 4 luni înainte de începerea
preconizată a sezonului de polen de graminee și continuat pe tot parcursul sezonului. Dacă tratamentul
este inițiat cu 2-3 luni înainte de sezon, se poate obține o anumită eficacitate. Dacă nu se observă o
ameliorare relevantă a simptomelor în timpul primului sezon de polen, nu există nicio indicație pentru
continuarea tratamentului. Pentru eficacitatea pe termen lung și un efect susținut, se recomandă
continuarea tratamentului zilnic, timp de 3 ani consecutivi.
Grazax este un liofilizat sublingual. Liofilizatul sublingual trebuie luat cu degetele uscate din alveola
blisterului și plasat sub limbă, unde se va dispersa.
Trebuie evitată înghițirea timp de aproximativ 1 minut. Alimentele și băuturile nu trebuie consumate
în următoarele 5 minute.
Liofilizatul sublingual trebuie luat imediat după deschiderea blisterului
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la oricare dintre excipienți (pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1).
Malignități sau boli sistemice care afectează sistemul imunitar, de exemplu boli autoimune, boli cu
complexe imune sau imunodeficiențe.
Afecțiuni inflamatorii în cavitatea bucală cu simptome severe, cum ar fi lichen plan oral cu ulcerații
sau micoză orală severă.
Pacienții cu astm bronșic necontrolat sau sever (la adulți: FEV1 <70% din valoarea estimată după
tratamentul farmacologic adecvat, la copii: FEV1 <80% din valoarea estimată după tratamentul
farmacologic adecvat) nu trebuie tratați cu Grazax.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacții alergice sistemice severe
În experiența după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de reacții anafilactice grave și, prin
urmare, supravegherea medicală la începutul tratamentului este o măsură de precauție importantă.
În unele cazuri, reacția anafilactică gravă a apărut la administrarea de doze ulterioare, după doza
inițială.
Debutul simptomelor sistemice poate include eritem facial, prurit intens la nivelul palmelor și tălpilor
și în alte zone ale corpului (similar urticariei). Pot apărea, de asemenea, senzație de căldură, disconfort
general și agitație/anxietate. Trebuie solicitat imediat consult medical în caz de reacții sistemice
severe, angioedem, dificultăți la înghițire, dificultăți la respirație, modificări ale vocii, hipotensiune
arterială sau senzație de plenitudine în gât. În astfel de cazuri, tratamentul trebuie întrerupt definitiv
sau până la recomandarea medicului. Dacă pacienții cu astm bronșic prezintă simptome și semne care
indică agravarea astmului bronșic, tratamentul trebuie întrerupt și solicitat imediat consult medical,
pentru a evalua continuarea tratamentului.
La pacienții care au avut anterior o reacție alergică sistemică la imunoterapia cu graminee cu
administrare subcutanată riscul de a prezenta o reacție severă la Grazax poate fi crescut. Inițierea
terapiei cu Grazax trebuie evaluată cu atenție și trebuie să fie disponibile măsuri pentru tratarea
reacțiilor potențiale.
Reacțiile anafilactice grave pot fi tratate cu adrenalină. Medicul trebuie să ia în considerare dacă
pacientul poate tolera administrarea de adrenalină (de exemplu, tratamentul cu antidrepresive
triciclice, IMAO, inhibitori COMT și/sau beta-blocante) în cazul rar al unei reacții alergice sistemice
severe.
Pacienții cu afecțiuni cardiace pot prezenta un risc crescut în cazul apariției reacțiilor alergice
sistemice. Experiența clinică în ceea ce privește tratamentul cu Grazax la pacienți cu afecțiuni cardiace
este limitată.
Reacții alergice locale
Când este tratat cu Grazax, pacientul este expus alergenului care cauzează simptomele alergice. Prin
urmare, reacțiile alergice locale ușoare până la moderate sunt de așteptat în timpul perioadei de
tratament. Dacă pacientul prezintă reacții adverse locale semnificative induse de tratament, trebuie
luate în considerare tratamentele cu medicamente antialergice (de exemplu, antihistaminice).
Statusul cavității orale
În cazul unei intervenții chirurgicale orale, inclusiv extracția dentară sau după pierderea dinților la
copii, tratamentul cu Grazax trebuie oprit timp de 7 zile, pentru a permite vindecarea cavității bucale.
Astm bronșic
Astmul bronșic este un factor de risc cunoscut pentru reacții alergice sistemice severe.
Grazax nu a fost studiat la pacienții cu astm bronșic sever și necontrolat.
Pacienții cu astm bronșic trebuie informați cu privire la necesitatea de a solicita imediat asistență
medicală în cazul în care astmul bronșic li se agravează brusc.
La pacienții cu astm bronșic și care prezintă o infecție acută a tractului respirator, inițierea
tratamentului cu Grazax trebuie amânată până la dispariția infecției.
Esofagită eozinofilică
În experiența după punerea pe piață, au fost raportate cazuri izolate de esofagită eozinofilică în
asociere cu tratamentul cu Grazax. La pacienții cu simptome gastro-esofagiene severe sau persistente,
cum ar fi disfagia sau dispepsia, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Grazax.
Vaccinarea simultană
Experiența clinică în ceea ce privește vaccinarea simultană cu tratamentul cu Grazax este limitată.
Vaccinarea se poate face fără întreruperea tratamentului cu Grazax după evaluarea medicală a stării
generale a pacientului.
Alergie la alimente
Grazax conține gelatină derivată din pește. Datele disponibile nu au indicat un risc crescut de reacții
alergice la pacienții cu alergie la pește. Cu toate acestea, este recomandată precauție la inițierea
tratamentului cu Grazax la acești pacienți.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii care să investigheze interacțiunile medicamentoase la oameni.
Tratamentul concomitent cu medicamente antialergice simptomatice (de exemplu antihistaminice,
corticosteroizi și/sau stabilizatori mastocitari) poate crește nivelul de toleranță al pacientului la
imunoterapie.
Există date limitate disponibile cu privire la posibilele riscuri ale imunoterapiei simultane cu alți
alergeni în timpul tratamentului cu Grazax.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind experiența clinică în cazul utilizării Grazax la femeile gravide. Studiile la
animale nu indică un risc crescut pentru fetus. Tratamentul cu Grazax nu trebuie inițiat în timpul
sarcinii. Dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, tratamentul poate continua după evaluarea stării
generale (inclusiv a funcției pulmonare) a pacientei și a reacțiilor la administrarea anterioară de
Grazax. La pacientele cu astm bronșic preexistent, se recomandă supravegherea atentă în timpul
sarcinii.
Alăptarea
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea Grazax în timpul alăptării. Nu sunt anticipate efecte
asupra sugarilor alăptați.
Fertilitatea
Nu există date clinice privind fertilitatea în cazul utilizării Grazax. La șoareci nu a existat niciun efect
asupra împerecherii sau fertilității la tratamentul cu Grazax (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tratamentul cu Grazax nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Pacienții care utilizează Grazax trebuie să se aștepte, în principal, la reacții alergice locale, ușoare până
la moderate, care apar preponderent la începutul tratamentului și care tind să dispară spontan în decurs
de 1 până la 7 zile. Cele mai frecvent raportate reacții adverse sunt pruritul oral, iritația gâtului și edem
la nivelul gurii. Pentru majoritatea evenimentelor, debutul reacției este anticipat în decurs de 5 minute
după administrarea Grazax, în fiecare zi de apariție și este de așteptat să se reducă după câteva minute
până la ore. Pot apărea reacții alergice locale sau sistemice mai severe (vezi pct. 4.4).
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Tabelul 1 cu reacții adverse se bazează pe datele obținute din studiile clinice controlate cu placebo,
care investighează utilizarea Grazax la pacienții adulți, adolescenți și copii cu rinoconjunctivită
alergică sezonieră indusă de polenul de graminee, incluzând pacienții cu astm bronșic indus de polen
de graminee ușor până la moderat și din raportări spontane.
Reacțiile adverse sunt împărțite în grupe conform convenției MedDRA asupra frecvenței: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1>
10000 și <1>
Tabel 1. Reacții adverse
Aparate, sisteme și Frecvență Reacție adversă
organe
Tulburări ale sistemului Mai puțin Reacție anafilactică, reacție alergică sistemică
imun frecvente
Tulburări ale Mai puțin Disgeuzie, parestezie
sistemului frecvente
nervos
Frecvente Prurit ocular, conjunctivită, lăcrimare în exces
Tulburări
oculare Mai puțin Hiperemie oculară, iritație oculară, creștere a lăcrimării
frecvente
Tulburări Foarte frecvente Prurit la nivelul urechii
Mai puțin Disconfort la nivelul urechii, durere la nivelul urechii
acustice și frecvente
vestibulare Rare Tumefiere la nivelul urechii
Tulburări cardiace Mai puțin Palpitații
frecvente
Tulburări Foarte frecvente Iritație la nivelul gâtului
respiratorii, Frecvente Strănut, tuse, gât uscat, dispnee, durere
toracice și orofaringiană, edem faringian, rinoree, senzație de
mediastinale constricție la nivelul gâtului, prurit nazal
Mai puțin Hipoestezie faringiană, hipertrofie a amigdalelor, edem
frecvente laringian, disfonie, eritem faringian
Rare Bronhospasm
Tulburări Foarte frecvente Prurit oral, edem al cavității bucale.
gastro-intestinale Frecvente Edem al buzelor, disconfort oral, parestezie orală,
stomatită, disfagie, dureri abdominale, diaree, dispepsie,
greață, vărsături, eritem al mucoasei bucale, ulcerații
bucale, dureri orale, prurit la nivelul buzelor.
Mai puțin Xerostomie, vezicule la nivelul buzelor, cheilită,
frecvente odinofagie, glande salivare mărite, hipersecreție
salivară, disconfort la nivelul limbii, glosită, gastrită,
boală de reflux gastroesofagian, disconfort abdominal,
ulcerare a buzelor, vezicule la nivelul mucoasei bucale
Rare Esofagita eozinofilică
Afecțiuni Frecvente Prurit, urticarie, erupție cutanată tranzitorie
cutanate și ale Mai puțin Angioedem, eritem
țesutului frecvente
subcutanat
Tulburări Frecvente Oboseală, disconfort toracic
generale și la
nivelul locului Mai puțin Senzație de corp străin
de administrare frecvente
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Dacă pacientul prezintă reacții adverse semnificative induse de tratament, trebuie avută în vedere
administrarea medicamentelor antialergice.
În cadrul experienței de după punerea pe piață au fost raportate cazuri de reacții anafilactice grave,
inclusiv șoc anafilactic. Supravegherea medicală la începutul tratamentului este, prin urmare, o măsură
de precauție importantă. În unele cazuri, reacția anafilactică gravă a apărut la administrarea dozelor
ulterioare, după doza inițială. Vă rugăm să consultați secțiunile 4.2 și 4.4.
În caz de reacții sistemice severe, angioedem, dificultăți la înghițire, dificultăți la respirație, modificări
ale vocii, hipotensiune arterială sau senzație de plenitudine în gât, trebuie solicitat imediat consult
medical. În astfel de cazuri, tratamentul trebuie oprit permanent sau întrerupt până când medicul
decide reluarea terapiei.
Copii și adolescenți
În general, profilul reacțiilor adverse la pacienții copii și adolescenți tratați cu Grazax a fost similar cu
cel observat la adulți. Cele mai multe reacții au fost observate cu o frecvență similară la pacienții copii
și adolescenți, comparativ cu adulții. La populația pediatrică, iritația ochilor, durerea la nivelul urechii,
tumefierea la nivelul urechii, eritemul faringian și apariția de vezicule la nivelul mucoasei bucale sunt
observate cu o frecvență mai mare decât în tabelul 1: iritația ochilor, durerea la nivelul urechii,
eritemul faringian și veziculele la nivelul mucoasei bucale au fost frecvente iar tumefierea la nivelul
urechii a fost mai puțin frecventă. Evenimentele au fost în primul rând ușoare până la moderate ca
severitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În studiile de fază I, efectuate la pacienți adulți cu alergie la polenul de graminee, aceștia au fost
expuși la doze de până la 1000000 SQ-T. Nu există date disponibile la copii cu privire la expunerea la
doze mai mari decât doza zilnică recomandată de 75000 SQ-T.
Dacă se administrează doze mai mari decât doza zilnică recomandată, riscul de reacții adverse crește,
inclusiv riscul de reacții alergice sistemice sau reacții alergice locale severe. În cazul reacțiilor severe,
cum ar fi angioedem, dificultăți la înghițire, dificultăți la respirație, modificări ale vocii sau senzație de
plenitudine în gât, este necesară o evaluare medicală imediată. Aceste reacții trebuie tratate cu
medicație simptomatică relevantă.
În astfel de cazuri, tratamentul trebuie întrerupt definitiv sau până la recomandarea medicului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: extracte alergene, polen de graminee, cod ATC: V01AA02
Mecanism de acțiune
Grazax este un medicament pentru imunoterapia alergică. Imunoterapia alergică cu produse alergene
constă din administrarea repetată de alergeni la persoanele alergice, în scopul modificării răspunsului
imunologic la alergen, asigurarea ameliorării susținute a simptomelor, necesitate redusă de
medicamente și îmbunătățirea calității vieții în timpul expunerii naturale ulterioare la alergeni.
Tratamentul cu Grazax influențează rinita și conjunctivita induse de polenul de graminee la pacienții
cu simptome relevante clinic. Influențarea afecțiunii la adulți, adolescenți și copii este demonstrată de
efectul susținut post-tratament asupra rinoconjunctivitei observat și la 2 ani după 3 ani de tratament cu
Grazax.
Sistemul imunitar este ținta efectului farmacodinamic. Scopul este de a induce un răspuns imun
împotriva alergenului cu care este tratat pacientul. Mecanismul complet și precis de acțiune în ceea ce
privește efectul clinic nu este pe deplin înțeles și documentat.
Tratamentul cu Grazax a arătat că induce un răspuns sistemic de anticorpi competitiv față de graminee
și provoacă o creștere a IgG4 specifice pe parcursul a 3 ani de tratament. La 2 ani după terminarea
tratamentului cu Grazax, creșterea IgG4 specifice era încă prezentă. Semnificația clinică a acestor
constatări nu a fost stabilită.
Eficacitatea clinică și siguranța la adulți
Eficacitatea Grazax administrat o dată pe zi asupra rinoconjunctivitei a fost investigată într-un studiu
clinic multinațional randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (GT-08), incluzând 634 de pacienți
adulți cu rinoconjunctivită indusă de polenul de graminee. 72% dintre pacienți au avut teste cutanate
pozitive la unul sau mai mulți alergeni, în afară de polenul de graminee. Eficacitatea a fost stabilită pe
baza mediei scorului zilnic al simptomelor și a scorului de medicație în timpul unui sezon de polen de
graminee. Tratamentul a fost inițiat cu cel puțin 16 săptămâni înainte de începerea anticipată a
primului sezon de polen de graminee și a fost continuat pe tot parcursul anului.
Tratamentul zilnic cu Grazax la pacienții adulți, timp de 3 ani, a dus la influențarea afecțiunii, după
cum s-a demonstrat printr-un efect susținut după finalizarea tratamentului (efect demonstrat după 1 și
2 ani de urmărire). Amploarea efectului a variat pe parcursul celor 5 sezoane, cu un vârf în sezonul 2
și o posibilă tendință către o scădere treptată de la sezonul 3 la sezonul 5 (1 sezon de tratament
suplimentar + 2 sezoane de urmărire fără tratament). Variația efectului tratamentului a urmat variației
expunerii la polenul de graminee. Cu toate acestea, în prezent nu se poate stabili dacă scăderea
expunerii la polenul de graminee este singura explicație pentru posibila tendință spre o scădere treptată
a efectului de tratament observată în sezoanele 3-5.
Eficacitatea și siguranța Grazax nu au fost stabilite la pacienții cu simptome alergice semnificative în
sezonul polenului de graminee cauzate de alți alergeni decât polenul de graminee.
Rezultatele după 3 ani de tratament zilnic cu Grazax (anul 1-3) și 2 ani de urmărire (anul 4-5) la adulți
sunt prezentate în tabelele 2 și 3.
Tabel 2. Criterii principale de eficacitate între 1-5 ani la adulți
Tratament Tratament Tratament Urmărire Urmărire
Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4 Anul 5
Numărul de subiecți din
analizăA
Grazax 282 172 160 142 137
Placebo 286 144 127 115 104
Scorul simptomelor de rinoconjuctivităB
Grazax: medie (mediană) 2,85 (2,6) 2,40 (1,94) 2,56 (2,04) 2,68 (2,27) 2,56 (2,18)
Placebo: medie (mediană) 4,14 (3,8) 3,6 (3,45) 3,59 (3,23) 3,63 (3,27) 3,40 (3,15)
Diferența medie
Absolută 1,29 1,36 1,04 0,95 0,84
[IÎ ] [0,90; 1,68] [0,86; 1,86] [0,52;1,56] [0,40; 1,50] [0,28; 1,41]
95%
Relativă la placebo (%) 31% 36% 29% 26% 25%
[IÎ ] [22%; 41%] [23%; 49%] [14%; 43%] [11%; 41%] [9%; 37%]
95%
p-valoare ANOVA <0,0001 <0,0001 0,0001 0,0007 0,0037
Diferența mediană
Absolută 1,2 1,51 1,19 1,00 0,97
Relativă la placebo (%) 32% 44% 37% 31% 31%
Scorul medicației pentru rinoconjuctivită C
Grazax: medie (mediană) 1,65 (1,0) 1,74 (0,46) 1,82 (0,82) 2,32 (1,23) 2,42 (1,62)
Placebo: medie (mediană) 2,68 (2,2) 3,19 (1,71) 3,04 (2,07) 3,25 (2,58) 3,04 (2,06)
Diferența medie
Absolută 1,03 1,45 1,22 0,93 0,62
[IÎ ] [0,63; 1,44] [0,75; 2,16] [0,52;1,92] [0,14; 1,72] [-0,15; 1,38]
95%
Relativă la placebo (%) 39% 46% 40% 29% 20%
[IÎ ] [24%; 54%] [24%; 68%] [17%; 63%] [4%; 53%] [-8%; 40%]
95%
p-valoare ANOVA <0,0001 <0,0001 0,0007 0,0215 0,1136
Diferența mediană
Absolută 1,2 1,25 1,25 1,35 0,44
Relativă la placebo (%) 55% 73% 60% 52% 21%
A Studiul a fost inițial planificat ca un studiu de 1 an. 546 din cei 634 de subiecți inițiali au finalizat
studiul în primul an. Studiul a fost prelungit cu încă 2 ani de tratament și 2 ani de urmărire. La includerea
în extensie, 351 subiecți au ales să se înroleze (74 nu au fost înrolați din cauza închiderii centrelor), iar
aceștia erau un subgrup reprezentativ al celor 634 subiecți inițiali. Numărul de subiecți din analize sunt
toți subiecții care furnizează date în jurnal în timpul anotimpurilor polenului de graminee.
B Scorul simptomelor: Scorul mediu zilnic al simptomelor rinoconjunctivitei pentru fiecare subiect pentru
sezonul polenului de graminee. Simptomele rinoconjunctivitei includ secreție nazală, nas înfundat,
strănut, prurit nazal, senzație de corp străin/ochi roșii/prurit ocular și lăcrimare. Intervalul scorului
simptomelor rinoconjunctivitei a fost 0-18, valoarea superioară indică simptome foarte severe prelungite
în toate categoriile menționate. În proces, 95% din toate înregistrările au fost de 9 sau mai puțin.
C Scorul medicației: Scorul mediu zilnic al medicației pentru rinoconjunctivită pentru fiecare subiect
pentru sezonul polenului de graminee. Medicamentele care puteau fi folosite au fost loratadină (6 puncte
pe comprimat), olopatadină picături oftalmice (1,5 punct pe picătură) (numai 2-5 ani), budesonidă spray
nazal (1 punct per puf) și prednison 5 mg (1,6 punct per comprimat). Intervalul scorului medicației
rinoconjunctivitei a fost de 0 – 36, valoarea superioară indică necesitatea prelungită a dozelor mari din
toate substanțele menționate. În studiu, 95% din toate înregistrările au fost de 11 sau mai puțin.
Tabel 3. Criterii secundare de eficacitate între 1-5 ani la adulți
Grazax Placebo Diferența Diferența p-valoare
Medie Medie absolută relativă* ANOVA
(Mediană (Mediană Medie [IÎ ]
95%
) ) [IÎ ]
95%
Tratament Anul 1
Număr subiecțiA 282 286
Scorul calității viețiiB 1,03 1,40 0,37 26% <0,0001
(0,9) (1,4) [0,23; 0,50] [16%; 36%]
Evaluare globalăC 82% 55% 27% 49% <0,0001
[20%; 34%] [36%; 63%]
Zile buneD 45% 33% 12% 38% <0,0001
(40%) (22%) [8%; 17%] [23%; 53%]
Procentul de pacienți 40% 24% 16% 66% <0,0001
cu mai mult de 50% [8%; 24%] [34%; 98%]
zile buneD
Tratament Anul 2
Număr subiecțiA 172 144
Scorul calității viețiiB 0,85 1,26 0,41 33% <0,0001
(0,63) (1,05) [0,23; 0,59] [18%; 49%]
Zile buneD 49,6% 33,4% 16,2% 48% <0,0001
(47,5%) (26,5%) [9,4% -22,9%] [28%; 69%]
Procentul de pacienți 47,1% 28,5% 18,6% 65% 0,0008
cu mai mult de 50% [7,5; 29,7] [26%; 104%]
zile buneD
Zile fără simptome și 45,8% 31,7% 14,2% 45% <0,0001
medicamenteF (42,6%) (24,1%) [6,0%; 20,5%] [19%; 65%]
Tratament Anul 3
Număr subiecțiA 160 127
Scorul calității viețiiB 0,78 1,01 0,23 23% 0,0058
(0,60) (0,92) [0,07;0,40] [7%; 40%]
Zile buneD 43,0% 30,4% 12,6% 41% 0,0004
(41,0%) (22,0%) [5,6%; 19,7 %] [18%; 65%]
Procentul de pacienți 43% 24% 19% 79% 0.0011#
cu mai mult de 50% (odds ratio¤
zile buneD 2.4 [1,4; 4,0])
Zile fără simptome și 34,1% 24,1% 10,0% 41,7% 0,0035
medicamenteF (26,6%) (14,8%) [3,3%;16,7%] [14%; 69%]
Urmărire, Anul 4
Număr subiecțiA 142 115
Scorul calității viețiiB 0,82 1,07 0.25 23% 0,0041
(0,64) (0,97) [0,08;0,41] [7%; 38%]
Zile buneD 50,0% 38,1% 11,9% 31% 0,0020
(51,9%) (31,6%) [4,4%;19,4%] [12%; 50%]
Procentul de pacienți 53,1% 34,0% 19,1% 56% 0,0031#
cu mai mult de 50% (odds ratio¤
zile buneD 2,2 [1,3; 3,7])
Zile fără simptome și 35,2% 27,6% 7,6% 27% 0,0384
medicamenteF (25,7%) (17,2%) [0,41%; 14,8%] [1%; 54%]
Urmărire, Anul 5
Număr subiecțiA 137 104
Scorul calității viețiiB 0,69 0,85 0,16 19% 0,0587
(0,56) (0,85) [-0,01; 0,33] [-2%; 38%]
Zile buneD 49,7% 40,0% 9.74% 24% 0,0203
(51,1%) (32,9%) [1.5%; 17.9%] [3%; 52%]
Procentul de pacienți 49.5% 35.0% 14,5% 41% 0,0280#
cu mai mult de 50% (odds ratio¤
zile buneD 1,8 [1,1; 3,1])
Zile fără simptome și 33.5% 28.0% 5,5% 20% 0,1737
medicamenteF (25.9%) (18.2%) [-2,4%; 13,4%] [-8%; 57%]
* Diferența relativă = |Diferența absolută|/Placebo; ¤ odds ratio pentru a deține un control excelent; # p-
valoare pentru odds ratio.
A Studiul a fost inițial planificat ca un studiu de 1 an; 546 din cele 634 de subiecți inițiali au finalizat
studiul în primul an. Studiul a fost prelungit cu încă 2 ani de tratament și 2 ani de urmărire. La
includerea în extensie, 351 de subiecți au ales să se înroleze (74 nu au fost înrolați din cauza închiderii
centrelor), iar aceștia erau un subgrup reprezentativ al celor 634 subiecți inițiali. Numărul de subiecți
este dat de subiecții care furnizează date în jurnal în timpul anotimpurilor polenului de graminee.
B Calitatea vieții a fost evaluată prin chestionarul privind Rinoconjuctivita și calitatea vieții, incluzând
28 de aspecte privind limitarea activității, probleme de somn, simptome nazale, simptome oculare,
simptome non-nazale/oculare, probleme practice și funcția emoțională. Un scor mai mare reflectă o
calitate mai slabă a vieții. Intervalul de scor al chestionarului privind Rinoconjunctivita și calitatea vieții
a fost de 0 – 6, valoarea superioară indicând un impact foarte sever prelungit asupra tuturor aspectelor.
În proces, 95% din toate înregistrările au fost de 4 sau mai puțin.
C Evaluare globală: procentul subiecților care au observat o îmbunătățire a simptomelor
rinoconjunctivitei în sezonul de tratament comparativ cu amintirile lor din anotimpurile anterioare.
D Zile bune: procentul de zile în care subiecții nu au folosit niciun medicament de urgență și au avut un
scor simptomatic nu mai mare de 2.
E Pentru anul 3 și cei 2 ani de urmărire, analizați cu ajutorul odds ratio pentru a avea mai mult de 50%
zile bune în timpul sezonului de polen de graminee corespunzător.
F Zile fără simptome și medicamente: procentul de zile în care subiecții nu au folosit niciun medicament
de urgență și nu au avut simptome.
S-a demonstrat un efect semnificativ statistic pentru fiecare dintre simptomele rinoconjunctivitei
analizate (secreție nazală, nas înfundat, strănut, prurit nazal, senzație de corp străin/ochi roșii/prurit
ocular și lăcrimare).
Într-un studiu cu pre-tratament mai scurt, s-au constatat mai puține reduceri ale scorurilor simptomelor
și medicamentelor; tratamentul cu Grazax cu aproximativ 2 luni înainte și în timpul sezonului de polen
de graminee a dus la o reducere a scorului simptomelor de 16% (p = 0,071) și o reducere a scorului
medicamentelor de 28% (p = 0,047) (set de analize complete).
Copii și adolescenți
Eficacitatea pe termen scurt a Grazax asupra rinoconjunctivitei a fost investigată într-un studiu clinic
randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (GT-12), care a inclus 238 de copii și adolescenți (5-16
ani) cu rinoconjunctivită indusă de polen de graminee cu/fără astm bronșic. Pacienții au utilizat
tratamentul înaintea de începerea sezonului de polen de graminee și au continuat terapia pe tot
parcursul sezonului (tabelul 4).
Eficacitatea pe termen lung a Grazax a fost investigată într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb,
controlat cu placebo, multinațional (GT-21), care a inclus 812 copii (5-12 ani) cu antecedente
relevante clinic de rinoconjunctivită alergică la polenul de graminee și fără antecedente medicale de
astm bronșic.
Tratamentul zilnic cu Grazax timp de 3 ani a dus la un efect susținut post-tratament asupra
simptomelor rinoconjunctivitei. Efectul asupra simptomelor rinoconjunctivitei a fost evident atunci
când a fost evaluat pe parcursul întregii perioade de studiu de 5 ani, în perioada de urmărire de 2 ani
după finalizarea tratamentului și la sfârșitul studiului. Datele privind eficacitatea clinică sunt
prezentate în tabelul 4.
Tabel 4. Eficacitatea clinică a Grazax în rinoconjuctivită la copii
Diferența Diferența
Graza Placebo absolută relativă* (%) p-valoare
x [IÎ 95%] [IÎ 95%]
GT-12
Număr subiecți incluși 117 121
în analiză
Criterii principale
Scorul simptomelor 2,18 2,80 0,62 22% 0,0215
rinoconjuctiviteiA [0,10; 1,15] [4%; 38%]
Scorul medicației 0,78 1,19 0,41 34% 0,0156
pentru
rinoconjuctivităB
Criterii secundare cheie
Scorul simptomelor 2,84 3,91 1,07 27% 0,0059
rinoconjuctiviteiA, [0,32; 1,81] [9%; 43%]
vârful sezonului
polenului de graminee
Scorul medicației 0,87 2,40 1,53 64% 0,0013
rinoconjuctiviteiB,
vârful sezonului
polenului de graminee
Zile buneC 52% 42% 9% 22% 0,0225
[ 1%; 17%] [3%; 45%]
GT-21
Numărul de subiecți
incluși în setul complet 398 414
de analiză
Criteriu secundar: Simptome anuale de rinoconjunctivită D în timpul sezonului de polen
de graminee
6,1
Tratament anul 1 19,4 25,5 24% <0,001
[2,7; 9,4]
8,4
Tratament anul 2 20,3 28,8 29% <0,001
[5,0; 11,9]
9,23
Tratament anul 3 21,9 31,1 30% <0,001
[5,7; 12,8]
6,7
Urmărire, anul 4 23,5 30,3 22% <0,001
[3,1; 10,3]
5,8
Urmărire, anul 5 19,6 25,5 23% 0,002
[2,2; 9,4]
Criteriu secundar: Simptome zilnice de rinoconjunctivită E în sezonul polenului de
graminee
4,4
Urmărire, anul 5 15,2 19,5 22% 0,005
[1,35; 7,40]
O
b
i
e
c
ti
v
s
e
c
u
n
d
a
r:
S
c
o
r
u
l
z
il
n
i
c
d
e
Criteriu secundar: Scorul zilnic al medicamentelor pentru rinoconjunctivită F în sezonul
m
polenului de graminee
e
d
i
c
a
m
e
n
t
e
p
e
n
tr
u
ri
n
o
c
o
n
j
u
n
c
ti
v
it
a
F
î
n
s
e
z
o
n
u
l
p
o
l
e
n
u
l
u
i
d
e
i
a
r
b
ă
1,8
Urmărire, anul 5 4,9 6,7 27% <0,001
[0,9; 2,7]
* Diferența relativă = |Diferența absolută|/Placebo.
A Scorul simptomelor: Scorul mediu zilnic al simptomelor de rinoconjunctivită pentru fiecare subiect
în sezonul polenului de graminee. Simptomele de rinoconjunctivită includ secreție nazală, nas
înfundat, strănut, prurit nazal, senzație de corp străin/ochi roșii/prurit ocular și lăcrimare. Analiza
parametrică (date transformate cu rădăcină pătrată), diferența relativă a căilor transformate înapoi,
ajustate.
B Scorul medicației: scor mediu zilnic al medicației pentru rinoconjunctivită pentru fiecare subiect în
sezonul polenului de graminee. Medicamentele utilizate au fost loratadină comprimate, levocabastină
picături oftalmice, budesonidă spray nazal, prednisolon comprimate. Analiză non-parametrică,
diferența relativă a medianelor.
C Zile bune: procentul de zile în care subiecții nu au folosit niciun medicament de urgență și au avut
un scor simptomatic nu mai mare de 2. Analiza parametrică (date netransformate), diferența relativă a
mediilor ajustate.
D Simptome măsurate după scorul VAS anual: scorul vizual la scară analogică care descrie „cum a
fost febra fânului subiectului în ultima săptămână”, pe o scară de 100 mm de la lipsa simptomelor la
simptome severe, evaluată o singură dată. Analiza parametrică, diferența relativă a mediilor ajustate.
E Simptome măsurate prin scorul VAS zilnic: scorul mediu zilnic la scară analogică vizuală a „cum a
fost febra fânului subiectului astăzi?”, Pe o scară de 100 mm de la lipsa simptomelor la simptome
severe, pe parcursul unei perioade de 14 zile. Analiza parametrică (date transformate cu rădăcină
pătrată), diferența relativă a căilor transformate înapoi, ajustate.
F Scorul medicației: scorul mediu zilnic al medicației pentru rinoconjunctivită pe o perioadă de 14
zile. Analiza parametrică (date transformate cu rădăcină pătrată), diferența relativă a căilor
transformate înapoi, ajustate.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Principalele componente ale alergenilor din Grazax sunt polipeptide și proteine, care se așteaptă să fie
descompuse în aminoacizi și polipeptide mici în lumenul tractului gastro-intestinal și în țesuturi. Se
așteaptă ca alergenii din compoziția Grazax să nu fie absorbiți în sistemul vascular într-o măsură
semnificativă. Ca urmare, nu au fost efectuate studii farmacocinetice la animale sau studii clinice care
să investigheze profilul farmacocinetic și metabolizarea Grazax.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenționale privind toxicitatea generală efectuate la șoareci nu au evidențiat niciun risc
special pentru om. În studiile toxicologice efectuate la câini, administrarea zilnică timp de 52 de
săptămâni a fost asociată cu vasculită/perivasculită la masculi, dar nu și la femele. Nu este de așteptat
să existe riscul apariției vasculitei/perivasculitei la om. Într-un studiu combinat asupra fertilității și
dezvoltării embriofetale efectuat la șoareci, performanța împerecherii și fertilitatea nu au fost afectate
și nu au existat efecte adverse fetale. Într-un studiu de dezvoltare pre/postnatal, dezvoltarea șoarecilor
a fost normală.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Gelatină (sursă din pește)
Manitol
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare..
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere tip card din aluminiu cu folie de aluminiu detașabilă. Fiecare blister conține 10
liofilizate sublinguale.
Mărimi de ambalaj: 30 (3×10) liofilizate sublinguale, 90 (9×10) liofilizate sublinguale și 100 (10×10)
liofilizate sublinguale.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ALK-Abelló A/S
Bøge Alle 6-8
2970 Hørsholm
Danemarca
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14141/2021/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/ REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2021
10. DATA REVIZUII TEXTULUI
Mai 2023